Кожа и иммунная система  (обзор литературы)

Кожа является важной составной частью иммунной системы и в значительной степени может расцениваться как пограничный орган иммунной защиты [1,2].Именно кожа нередко принимает на себя первый контакт с различными возбудителями бактериями и вирусами, грибами и простейшими. Если при этом коже удается в полной мере осуществить свою барьерную функцию, то внутренняя среда организма бывает сохранена. Если в результате каких-то воздействий защитная функция и целостностькожных покровов нарушена, то организм оказывается в критической ситуации, как это, например, отмечается при ожогах значительных участков кожи [3].

Надзор иммунной системы за кожей направлен, с одной стороны, на создание дополнительного барьера, обеспечивающего эффективную элиминацию проникающих сквозь кожу чужеродных агентов (микроорганизмы, белки, аллергены, гаптены и др.), а с другой на поддержание гомеостаза этой ткани посредством регуляции жизнедеятельности практически всех населяющих ее клеток. В коже представлены все типы иммунного ответа — врожденный и приобретенный (адоптивный), клеточный и гуморальный. Благодаря этому возможны и неспецифическая защитная функция (иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, дефенсины, фагоцитоз), и первичное распознавание антигена с последующей его презентацией и пролиферацией антиген-специфических Т-клеток. В результате в дерме осуществляются как цитотоксические реакции, так и антителообразование. [4, 5].

На клеточном уровне контроль иммунной системы за кожей обеспечивается высокой концентрацией в дерме эпителиальных клеток Лангерганса, дермальных дендритных клеток и макрофагов, существованием популяции постоянно обновляющихся специфических эпителиальных Тлимфоцитов, Влимфоцитов, плазматических клеток и естественных киллеров. Кроме того, далеко не последнюю роль в функционировании иммунной системы в коже играют и основные клеточные элементы этой ткани. Эти же клетки являются источником цитокинов, оказывающих существенное влияние на миграцию, размножение, созревание и функционирование макрофагов, дендритных клеток, Ти Влимфоцитов. Таким образом, имеющиеся в литературе данные указывают на тесную взаимосвязь иммунной системы и кожи, позволяющую ряду авторов рассматривать кожу в качестве «иммунокомпетентного органа»._[6, 7, 18, 19, 20].

Неотъемлемой частью кожной иммунной системы являются циркулирующие лимфоциты [21]. Периваскулярные и периаднексальные области дермы содержат 90% Тлимфоцитов. Большинство лимфоцитов кожи находится в активированном состоянии. Тот факт, что соотношение лимфоцитов в коже отличается от их соотношения в периферической крови, свидетельствует о самостоятельности кожного пула лимфоцитов [22, 23]. Лимфоциты кожи представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, в которой присутствуют клетки рециркулирующего пула и специфические кожные лимфоциты. Для последних характерен своеобразный набор клеточных рецепторов, обусловливающих их тропность к коже, а также определенный набор продуцируемых цитокинов, позволяющий им участвовать в различных клеточных реакциях, которые обеспечивают репарацию кожи.[ 5].

Процесс миграции между периферической кровью и кожей регулируется молекулами клеточной адгезии на поверхности лимфоцитов, эндотелиальных клеток и кератиноцитов [24,25, 26]. К этим молекулам относятся кожный лимфоцит-ассоциированный антиген (CLA).B норме лимфоидные клетки кожи являются преимущественно Тлимфоцитами: CD5+ — 19%, CD3+ — 48%, CD25+ — 26%, CD4+ — 33%, CD22+ — 18% [27, 28] Все они имеют специфичный общий маркер — кожный лимфоцитарный антиген (CLA), который считается рецептором, контролирующим сродство Т-клеток к коже. CLA — это адгезивная молекула на мембране, которая обеспечивает связывание Т-лимфоцита с эндотелием посткапиллярных венул кожи и переход его в дерму. CLA-позитивные T-клетки составляют 10—15% циркулирующих клеток крови. [29, 30, 31]

Для всех CLA-позитивных Т-клеток характерна экспрессия кожного Т-клеточного хемоаттрактанта (CTACK), который «привлекает» в кожу Т-лимфоциты из циркуляции, прежде всего при различных воспалительных процессах. CTACK играет важную роль в иммунном ответе кожи. Наиболее значима его патогенетическая роль как провоспалительного фактора при таких заболеваниях, как атопический и контактный дерматиты [32]. В коже присутствуют тучные клетки, эозинофилы и базофилы [33] Они участвуют в кожных иммунных реакциях при различных воспалительных дерматозах и обнаруживаются в очагах злокачественного перерождения [34]. При поступлении аллергена в сенсибилизированный организм он достигает мест сосредоточения тучных клеток с зафиксированными специфичными к нему IgE-антителами и, связываясь с ними, вызывает их активацию и дегрануляцию. В результате высвобождается большое количество ферментов, медиаторов воспаления для привлечения других эффекторных клеток, в частности базофилов и эозинофиолов. Активированные базофилы продуцируют IL4 и IL13, способствуя притоку клеток-участников воспалении. Кроме продукции цитокинов и других растворимых факторов воспаления, базофилы индуцируют повышение продукции IgG4 и IgE В-клетками [35] .

Кератиноциты являются наиболее многочисленными клетками эпидермиса [36]. Они представляют собой не просто структурный компонент, но являются иммунологически активными. Кератиноциты могут играть роль в инициации клеточно-опосредованного иммунного ответа в коже посредством выброса интерлейкинов и экспрессии молекул адгезии. Кератиноциты стимулируют IL1, который секретируется либо под воздействием других цитокинов, либо вследствие непосредственного повреждающего действия на клетки [37].

Кератиноциты содержат запас IL1 для последующего его выброса под влиянием соответствующего стимула для инициации местного и, вероятно, системного ответа. Клетками-мишенями для IL1 являются другие кератиноциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки((([38].3

Клетки Лангерганса относятся к специализированным клеткам эпидермиса и составляют 2-3% от общего числа его клеток. Они представляют собой одну из форм дендритных клеток, имеющих моноцитарно-макрофагальное происхождение и выполняющих в организме важнейшие иммунные функции, прежде всего — как антигенпрезентирующие клетки. Дендритные клетки являются ключевым звеном, связывающим приобретенный и врожденный иммунитет [39].

При воспалении и других процессах, связанных с антигенной стимуляцией, кленткиЛангерганса приобретают двигательную активность, покидают эпидермис с током тканевой жидкости и, перемещаясь по лимфе, претерпевают определенные морфологические трансформации, в результате чего становятся так называемыми «вуалевыми» клетками. Достигая лимфатических узлов, они активно взаимодействуют с другими иммунокомпетентными клетками и осуществляют презентацию им антигенов. Клетки Лангерганса способны взаимодействовать с различными типами Т-клеток, модулируя таким образом различные типы иммунных реакций (воспаление, аутоиммунитет). Кроме того, эти клетки непосредственно участвуют в уничтожении бактерий в коже. [5]

Лишь недавно была раскрыта активная роль меланоцитов в кожном иммунном ответе. Как и кератиноциты, эти пигмент-продуцирующие клетки могут как сами синтезировать разные биологически активные соединения, так и реагировать на них [40]. Меланоциты продуцируют ряд цитокинов, которые выступают в роли медиаторов дермального и эпидермального воспалительного процесса. Они могут экспрессировать IL1, IL3, IL6, IL8.

Около трети лимфоцитов кожи являются Т-хелперами (CD4+). В последние годы показано, что данная субпопуляция клеток представлена двумя разновидностями —Th1 и Th2, которые различаются прежде всего по спектру продуцируемых цитокинов. В норме между этими клетками существует определенный баланс; при заболеваниях кожи соотношение Th1/Th2 меняется. [8, 41]. Баланс между Th1и ТҺ2-цитокинами исключительно важен для клинической манифестации кожных заболеваний, будь то воспалительный, инфекционный или неопластический процесс [42, 43] . Эти две популяции Тлимфоцитов способны направлять дальнейшее течение иммунного ответа по одному из двух возможных путей: клеточному (Тх1-зависимый) или гуморальному (Тх2-зависимый).

Тх1 продуцируют два важнейших цитокина, регулирующих развитие клеточного иммунногоответа ИЛ-2 и интерферон-ү (ИФН-ү). Второй цитокин, секретируемый Тх1, ИФН-ү можно считать не только регуляторным, но и эффекторным. Помимо поддержания популяции Тх1 и подавления активности Тх2, он обладает широким спектром эффектов, большинство из которых прямо направлено на элиминацию Аг.

Цитокины, секретируемые Тх2 (ИЛ-4, -5 -6), регулируют все этапы развития и функционированияВлимфоцитов и, таким образом, обеспечивают контроль за гуморальным иммунным ответом. Каждый из упомянутых интерлейкинов помимо стимуляции пролиферации и/или дифференцировки В -клеток обладает определенной специфичностью действия. Под влиянием ИЛ-4 стимулируется в основном синтез Ig класса E, а также угнетается дифференцировка Тх0 в направлении Тх1 и ускоряется созревание тучных клеток. ИЛ-5 преимущественно стимулирует синтез Ig класса А и индуцирует пролиферацию и дифференцировку эозинофилов. Для ИЛ-6 характерно участие в воспалительной реакции. [44, 45]

Цитокиновый статус непостоянен, а изменяется под влиянием множества факторов, включая размер и природу антигена, генетическую способность иммунной системы хозяина отвечать на этот антиген, а также в зависимости от факторов внешней среды, таких как сопутствующие инфекции, другие заболеваний. Цитокиновый статус является динамичным и иммунные нарушения эволюционизируют наряду с клиническими проявлениями. Полагают, что в будущем станет возможным терапевтическое использование IL2 или IFNy в целях изменения баланса Th1/Th2 в благоприятном для каждого пациента направлении. Почти все кожные заболевания удается оценить по характеру (соотношению) Th1/Th2 [ 46]. Цитокины гормоноподобные молекулы, действие которых на клетку-мишень опосредуется высокоспецифичными высокоаффинными мембранными рецепторами. В отличие от классических гормонов большинство цитокинов является молекулами локального действия. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм. Антигенная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» IL-1 и -6, TNF-a, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного ЦК: IL2, а также IL-3-5, INF-ү и др. В свою очередь, цитокины «второго поколения» влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет не только регулировать иммунный ответ, но и амплифицировать его, вовлекая в реакцию все возрастающее число клеток. Выявление цитокинов обычно отражает наличие воспаления.[47, 48]

Изучение уровней цитокинов позволяет получить информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток, о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и прогнозе, о соотношении процессов активации Тх1 и 2, что очень важно при дифференциальной диагностике ряда инфекционных и иммунопатологических процессов, о стадии развития ряда аллергических и аутоиммунных заболеваний. [49]

Провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, IL-12, TNFa, IFNa, IFNe, IFNy) продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя воспалительный ответ. Высокий уровень этих цитокинов является отражением активности и тяжести патологического процесса. Противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, TGFe и др.), регулирующие специфические иммунные реакции ограничивают развитие воспаления. В зависимости от того, с какими клетками взаимодействует антиген на ранней стадии иммунного ответа с макрофагами, продуцирующими IL-12, или с Т-клетками, секретирующими IL-4, определяется характер ответа: Tx1 или Тх2. Нарушение баланса ЦК-продуцирующей активности Тх1 и Tx2 играет значительную роль в развитии аутоиммунных состояний, хронизации и прогрессировании воспалительных заболеваний. Например, если при инфекциях, вызванных внутриклеточными микроорганизмами и вирусами, произойдет переключение клеточного иммунитета нагуморальный, то будет наблюдаться осложнение течения[50].

В коже представлен полный набор механизмов иммунной защиты. Этот тип иммунного ответа является антигенспецифическим и связан с функцией иммунологической памяти. Этот комплекс получил название «кожноассоциированная лимфоидная ткань» (skin-assosiatedlymphoidtissue) (SALT^ аналогии с конъюнктивально-, бронхои гастроинтестинальноассоциированной лимфоидной тканью [12].

Наиболее значимо ее роль проявляется при нарушении целостности барьера и проникновении в дерму микроорганизмов. При этом SALT реагирует как единая функциональная система. В антигенпрезентирующих клетках происходят процессинг и презентация антигена, в ходе которых клетки Лангерганса превращаются в дендритные клетки и перемещаются по дерме в лимфатические узлы. В результате они приобретают способность взаимодействовать с Т-хелперами, которые затем активируют В-клетки и частично дифференцируются в эффекторные лимфоциты и клетки памяти. Т-клетки памяти, несущие CLA, способны из кровотока мигрировать в эпидермис; именно они и преобладают в коже. В результате увеличения числа Т-клеток, контактирующих с наиболее «актуальными» антигенами, вносится поправка в антигенраспознающий репертуар Тлимфоцитов. Этим определяется активность иммунного ответа . [5].

На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT — реактивности Тклеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций — приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожнаялимфома [7, 16, 17]. Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи. [13, 41]. Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие. [5]. По направленности изменений в коже все происходящие в иммунной системе нарушения можно разделить на три группы: гиперэргические состояния (иммуноагрессия), гипоэргические состояния (иммунодефициты) и дисбаланс (сочетание первого и второго типа).

Иммунологическая агрессия

К гиперергическим состояниям (иммунологическая агрессия) относятся аллергические и аутоиммунные заболевания, а также псориаз и ряд иммуноактивных опухолей.

Аллергические заболевания, протекающие по механизму гиперчувствительности немедленного типа,

характеризуются иммунным ответом, развивающимся по Тх2-пути, гиперпродукциейИЛ-4 и преимущественной дифференцировкой В клеток в сторону IgE-продуцирующих клонов.

Наиболее яркими примерами такого рода патологий могут быть атопический дерматит и другие аллергодерматозы. К заболеваниям с аллергическим компонентом, также относится контактный дерматит, протекающий по механизму гиперчувствительности замедленного типа.

В основе патогенеза различных видов пузырчатки и аутоиммунных субэпидермальных заболеваний (пемфигоид, эпидермолитическая пузырчатая водянка, линейная ^А болезнь и т.д.) лежит развитие иммунного ответа против десмосомальных белков, в норме обеспечивающих плотные контакты между кератиноцитами или против компонентов базальной мембраны. В случае ревматоидных заболеваний с преимущественной локализацией иммуновоспалительного процесса в коже (острая и хроническая кожная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит и т.д.) также выявляется аутоиммунная агрессия, которая развивается или по гуморальному или по клеточному типу.

Патогенез псориаза и кожныхлимфом в меньшей степени связан с иммунным ответом накакой-либо Аг и скорее может рассматриваться как нарушение регуляции функционирования иммунной системы в коже. В первом случае ключевым событием в патогенезе является гиперпродукциялимфоцитарных цитокинов (ИФН-гамма, ИЛ-2, ФНО-альфа), которые активируют пролиферацию

кератиноцитов и нарушают нормальное течение их дифференцировки. Наоборот, в случае Ти В-клеточных кожных лимфом, причиной гиперпролиферации лимфоцитов в коже являются цитокины, активированными др.).

секретируемые

ИЛ-7, ИЛ-15 и

кератиноцитами (ИЛ-1,

Иммунодефициты.

Иммунодефициты характеризуются иммунокомпетентных нарушение формирования АГ-специфических клонов) или их функционировании (низкая продукция регуляторных цитокинов, незавершенность эффекторных функций). По механизму первичные вторичные состояния (гипоергические дефектами в клеток (угнетение состояния) развитии иммунопоэза, сопровождаются полиорганной

возникновения иммунодефициты разделяют на (генетически-детерминированные) и (приобретенные). Иммунодефицитные имеют, как правило, системный характер и симптоматикой. нагрузкой

Неспособность справится с антигенной нагрузкой и незавершенность иммунного ответа будут проявляться клинически одинаково во многих тканях.

Несмотря на то, что кожные заболевания, одним из элементов патогенеза которых являетсяиммунодефицит, представлены__меньшим по сравнению с иммуноагрессией количеством нозологических форм, по частоте встречаемости они занимают первое место. Клиническим проявлением иммунологической недостаточности наиболее часто является инфекционный синдром вирусной, бактериальной или грибковой природы. Инфекции, протекающие на фоне иммунодефицита, характеризуются затяжным течением (хронизация), упорным рецидивированием, резистентностью к стандартной химиотерапии и полипатогенностью

(комбинированнаявируснобактериальная, бактериальногрибковая и т.д.). Вторыми по частоте заболеваниями, возникающими при иммунодефиците, считаются опухоли.

Комбинированная иммунопатология.

Дисбаланс или комбинированная иммунопатология является наиболее частым нарушениемв иммунной системе, выявляемым на практике. В основе возникновения дисбаланса, как правило, лежит описанный выше антагонизм Тх1 и Тх2 клеток. Исходя из этого антагонизма, на фоне длительного течения иммунного ответа по одному из двух Тх-путей (хроническое поступление чужеродного Аг в организм, ответ на аутоантигены) должна происходить гиперпродукция цитокинов, подавляющих развитие ответа по другому Тх-пути. Клинически подобная ситуация будет проявляться как сочетание иммуноагрессии с иммунодефицитом. Например, при пузырчатках в условиях интенсивно протекающего аутоиммунного гуморального ответа в коже (иммунологическая агрессия по Тх2-пути) очень высока вероятность подключения вирусной, грибковой, протозойной (Тх1-дефициты) или бактериальной (Тх2-дефицит на другой антиген) инфекций. [11, 12, 14, 15, 16, 17, 51, 52, 53, 54, 55, 56].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. №1. С. 8-13.
2. Ярилин А.А. Кожа как часть иммунной системы // Materiamedica. 1994. №2. Р. 7-36.
3. Чернуха А.М. Кожа и ее значение в жизнедеятельности организма. М.: Медицина, 1982. 129 с.
4. Бельтюкова А.С. Содержание и синтез цитокинов при псориазе: Автореф. Дисс. ... канд.мед.наук СПб., 2009. 132 с.
5. Базарный В.В. Иммунная система кожи // Мезотерапия. 2014. №2. С. 52-56
6. Долгушин И. И., Бухарин О. В. Нейтрофилы и гомеостаз. Екатеринбург: УрО РАН, 2001. 341 с.
7. Кашутин С. Л., Добродеева Л. К. Содержание иммунокомпетентных клеток в коже у практически здоровых людей // Мед.иммунология. 2000. №2. С. 128-129.
8. Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И.Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология,инфектология. 2008. №1. С. 41-55.
9. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г. Иммуностимуляторы. М.: ФармарусПринт, 1997. С. 63-86.
10. Юшков В.В., Юшкова Т.А., Казьянин А.В. Иммунокорректоры. Екатеринбург: 2002. 252 с.
11. Белова О. В., Арион В. Я., Сергиенко В. И.Роль цитокинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология,инфектология. 2008. №1. С. 41-55.
12. Боровик Т. Э., Макарова С. Г., Дарчия С. Н., Гамалеева А. В., Грибакин С. Г.Кожа как орган иммунной системы // Педиатрия. 2010. Т.89., №2. С. 132-136.
13. Кохан М. М., Куклин И. А., Базарный В. В. Атопический дерматит и злокачественные лимфомы кожи // Аллергология и иммунология. 2000. №1. С. 72-81.
14. Ярилин А. А. Кожа и иммунная система // Косметика и медицина. 2001. №2(5). С. 13-18.
15. Справочник по иммунотерапии для практического врача. СПб.: Диалог, 2002. 478 с.
16. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтера, 2003. 476 с.
17. Королькова Т.Н., Смирнов В.С. Состояние иммунной системы у больных с кожными венерическими заболеваниями. СПб.: Фолиант, 2000. 158 с.
18. Burg G., Dummer R.G. Strategies for immunointerventions in dermatology. Berlin-New York: Springer-Verlag, 1997. 418 р.
19. Streilein J. W. Skin_associated lymphoid tissue // ImmunolSer. 1989. №46. Р. 73-96.
20. Lipscomb M. F., Masten B. J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease // Physiol Rev. 2002. №82. Р. 97-130.
21. Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis // Science. 1996. №272. Р. 60-66.
22. Warnock RA, Askari S, Butcher EC et al. Molecular mechanisms of lymphocyte homing to peripheral lymph nodes // Exp. Med. 1998. №187. Р. 205-216.
23. Picker LJ, Martin RJ, TrumbleA et al. Differential expression of lymphocyte homing receptors by human memoryeffector T-cells in pulmonary versus cutaneous immune effector sites // Eur. J. Immunol. 1994. №24. Р. 269-277.
24. Picker LJ, Michie SA, Rott LS et al. A Unique phenotype of skin associated lymphocytes in humans: Preferintial expression of the HECA425 epitope by benign and malignant T cells at cutaneous sites // Am. J. Pathol. 1990. №136. Р. 1053-1068.
25. Fuhlbrigge RC, Kieffer JD, Armerding D et al. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSCL-1 expressed on skinhoming Tcells // Nature. 1997. №389. Р. 978-981.
26. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm // Cell. 1994. №76. Р. 301-314.
27. Aguilar A. Skin associated lympphoidtisues (SALT). Its normal and pathological function // An R AcadNac Med. 2006. №123. Р. 367377.
28. Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin // Eur J Dermatol. 1998. №8. Р. 539—547.
29. Clark R. A., Chong B., Mirchandani N. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin // J Immunology. 2006. №176. Р. 4431—4439.
30. Fuhlbrigge R. C., Kieffer J. D., Armerding D., Kupper T. S. Cutaneous lymphocyte antigen is a specialized form of PSGL_1 expressed on skinhoming T cells // Nature. 1997. №389. Р. 978-981.
31. Hudak S., Hagen M., Ying L., Daniel C.,Oldham E., McEvoy L. M., Bowman E. P. Immune surveillance and effector functions of CCR10+ skin homing T cells // J Immunol. 2002. №169. Р. 1189-1196.
32. Kagami S., Sugaya M., Minatani Y., OhmatsuH.Elevated serum CTACK/CCL27 levels in CTCL // J Invest Dermatol. 2006. №126. Р. 1189—1191.
33. Biedermann T, Knelling M, Mailhammer R et al. Mast cells control neutrophil recruitment during T-cell mediated delayed type hypersensitivity reactions trough tumor necrosis factor and macrophage inflammatory protein 2 // Exp. Med. 2000. №192. Р. 14411452.
34. Yanagihara Y, Kajiwara Y, Basaki Y et al. Cultered basophils but not cultered mast cells induce human IgE synthesis in B cells after immunologic stimulation // Clin. Exp. Immunol. 1998. №111. Р. 136-143.
35. Devouassoux G, Foster B, Scott LM et al. Frequency and characterization of antigen-specific IL4 and IL13-producing basophils and T-cells in peripheral blood of healthy and asthmatic subjects // Allergy Clin. Immunol. 1999. №104. Р. 811-819.
36. Steinhoff M, Brzoska T, Luger TA. Keratinocytes in epidermal immune response // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001. №1. Р. 469-476.
37. Lipscomb M. F., Masten B. J. Dendritic cells: immune regulators in health and disease // Physiol Rev. 2002. - 82. Р. 97—130.
38. 48. Agar N, Young AR. Melanogenesis: a photoprotective response to DNA damage // Mutation Res. 2005. №571. Р. 121-132.
39. Steinhoff M, Brzoska T, Luger TA. Keratinocytes in epidermal immune response // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. -2001. №1. Р. 469-476.
40. Albanesi C., Scarponi C., Sebastiani S., Cavani A. A cytokine-to-chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Th1 cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases // J Leukocyte Biol. 2001. №70. Р. 617—623.
41. Murphy KM, Ouyang W, Farrar JD. Signaling and transcription in T-helper development // Ann. Rev. Immunol. 2000. №18. Р. 451494.
42. Austrup F, Vestweber D, Borges E et al. Pand E-selectin mediate recruitment of T-helper-1 but not T-helper-2 cells into inflamed tissues // Nature. 1997. №385. Р. 81-83.
43. Von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration // NEJM. 2000. №343. Р. 1020-1034.
44. Hudak S., Hagen M., Ying L., Daniel C.,Oldham E., McEvoy L. M., Bowman E. P. Immune surveillance and effector functions of CCR10+ skin homing T cells // J Immunol. 2002. №169. Р. 1189—1196.
45. Lewis J. M., Girardi M., Roberts S. J., Barbee S. D., Hayday A. C. Selection of the cutaneous intraepithelial gammadelta+ T cell repertoire by a thymic stromal determinant // Nat Immunol. 2006. №8. Р. 843—850.
46. Sornasse T, Larenas PV, Davis KA. Differentiation and stability of T-helper 1 and 2 cells derived from naive human neonatal CD4+ T-cells, analised at the single-cell level // Exp. Med. 1996. №184. Р. 473-483.
47. Lewis J. M., Girardi M., Roberts S. J., Barbee S. D., Hayday A. C. Selection of the cutaneous intraepithelial gammadelta+ T cell repertoire by a thymic stromal determinant // Nat Immunol. 2006. №8. Р. 843—850.
48. Albanesi C., Scarponi C., Sebastiani S., Cavani A. A cytokine-to-chemokine axis between T-lymphocytes and keratinocytes can favor Th1 cell accumulation in chronic inflammatory skin diseases // J Leukocyte Biol. 2001. №70. Р. 617—623.
49. Bos J. Skin immune system: Cutaneous immunology and clinical immunodermatology. 2nded // CRC Press. 2004. №2. Р. 52-56.
50. Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines // PhysiolRev. 2003. №83. Р. 835-870.
51. Aguilar A. Skin associated lympphoidtisues (SALT). Its normal and pathological function // An R AcadNac Med. 2006. №123. Р. 367—377.
52. Kanitakis J. Immunohistochemistry of normal human skin // Eur J Dermatol. 1998. №8. Р. 539-547.
53. Robert C., Kupper T. S. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance // N Engl J Med. 1999. №341. Р. 1817-1828.
54. Schaerli P., Britschgi M., Keller M. Characterization of human T cells that regulate neutrophilic skin inflammation // J Immunol. 2004. №173. Р. 2151—2158.
55. Burg G., Dummer R.G. Strategies for immunointerventions in dermatology. Berlin-New York: Springer-Verlag, 1997. 418 р.
56. Singer A. J., Clark R. Cutaneous wound healing // N Engl J Med. 1999. №341. Р. 738—746.