Другие статьи

Цель нашей работы - изучение аминокислотного и минерального состава травы чертополоха поникшего
2010

Слово «этика» произошло от греческого «ethos», что в переводе означает обычай, нрав. Нравы и обычаи наших предков и составляли их нравственность, общепринятые нормы поведения.
2010

Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшей медико-социальной проблемой. У 30% взрослого населения развитых стран мира определяется повышенный уровень артериального давления (АД) и у 12-15 % - наблюдается стойкая артериальная гипертензия
2010

Целью нашего исследования явилось определение эффективности применения препарата «Гинолакт» для лечения ВД у беременных.
2010

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и безопасности препарата лазолван 30мг у амбулаторных больных с ХОБЛ.
2010

Деформирующий остеоартроз (ДОА) в настоящее время является наиболее распространенным дегенеративно-дистрофическим заболеванием суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара.
2010

Целью работы явилась оценка анальгетической эффективности препарата Кетанов (кеторолак трометамин), у хирургических больных в послеоперационном периоде и возможности уменьшения использования наркотических анальгетиков.
2010

Для более объективного подтверждения мембранно-стабилизирующего влияния карбамезапина и ламиктала нами оценивались перекисная и механическая стойкости эритроцитов у больных эпилепсией
2010

Нами было проведено клинико-нейропсихологическое обследование 250 больных с ХИСФ (работающих в фосфорном производстве Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции)
2010


C использованием разработанных алгоритмов и моделей был произведен анализ ситуации в системе здравоохранения биогеохимической провинции. Рассчитаны интегрированные показатели здоровья
2010

Специфические особенности Каратау-Жамбылской биогеохимической провинции связаны с производством фосфорных минеральных удобрений.
2010

Возможности антиангиогенной терапии портальной гипертензии при циррозе печени

Экспериментальные исследования позволили изучить механизм действия ингибирующих ангиогенез препаратов и их влияние на портальную гипертензию. В настоящее время лишь ингибиторы тирозинкиназ были апробированы у больных циррозом печени в качестве антиангиогенной терапии портальной гипертензии Антиангиогенная терапия, избирательно направленная на необычно растущие вновь образованные сосуды, может быть патогенетически обоснованным методом лечения портальной гипертензии при циррозе печени в ее субклиническую стадию.

Цель обзора: Представить данные литературы о роли ангиогенеза в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени, возможностях ее антиангиогенной терапии с описанием ингибирующих ангиогенез препаратов и механизма их действия.

Основные положения. Для поиска научных публикаций применяли базы данных PubMed, РИНЦ, поисковую систему Google Scholar, а также пристатейные списки литературы. Статьи, соответствующие цели обзора, отбирали за период с 2000 по 2017 г. по следующим терминам: «цирроз печени», «портальная гипертензия», «патогенез», «ангиогенез», «антиангиогенная терапия». Критерии включения ограничивались антиангиогенной терапией портальной гипертензии. Ангиогенез играет важную роль в патогенезе цирроза печени, лежит в основе развития связанной с ним портальной гипертензии и является причиной характерных для нее осложнений.

Актуальной проблемой современной гепатологии является разработка лекарственных средств, направленных на эффективную коррекцию характерных для цирроза печени (ЦП) гемодинамических нарушений, способствующих развитию портальной гипертензии (ПГ) и связанных с ней осложнений. В соответствии с текущими клиническими рекомендациями препаратами выбора являются неселективные в-адреноблокаторы [1]. Однако их влияние на портальное давление вариабельно: в ряде исследований они не приводили к клинически значимому его снижению, а в отдаленном периоде ослабление лечебного действия отмечалось в 50-70 % случаев. Также окончательно не решен вопрос о целесообразности применения неселективных в-адреноблокаторов у пациентов декомпенсированным ЦП [2]. В идеале фармакотерапия ПГ должна сглаживать выраженность морфофункциональных нарушений в печени, способствуя редукции сосудистого сопротивления портальному кровотоку, и успешно корригировать гипердинамический циркуляторный статус. При этом следует стремиться к снижению градиента печеночного венозного давления (ГПВД), наиболее точного эквивалента портального давления, до значений менее 12 мм рт. ст., или на 20 % ниже исходных. Кроме того, не допуская артериальной гипотензии, необходимо уменьшить приток спланхнической крови в воротную вену, сохранив неизменным портальный кровоток, участвующий в перфузии печени [3]. Ангиогенез играет важную роль в патогенезе многих хронических заболеваний печени, включая фиброз, ЦП и гепатоцеллюлярную карциному [4]. Он также может сопровождать ПГ, причем лежать как в основе ее развития, так и быть причиной связанных с ней осложнений. Действительно, новообразованные сосуды, несущие кровь в обход синусоидов при ЦП в ответ на грубую морфофункциональную перестройку печени, не в состоянии обеспечить кислородом и питательными веществами ее ткани, что ухудшает течение заболевания и содействует повышению печеночного сосудистого сопротивления портальному кровотоку [5]. Дальнейшее прогрессирование ПГ также является следствием сложных процессов ангиогенеза, сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции, которые способствуют спланхническому полнокровию, формированию естественных портосистемных шунтов и установлению гипердинамического циркуляторного статуса [6]. Исходя из этого, можно предположить, что антиангиогенная терапия, избирательно направленная на необычно растущие вновь образованные сосуды, является патогенетически обоснованным методом лечения ПГ и связанных с ней осложнений [7]. Попытки разработать ингибиторы ангиогенеза начались в 70-х годах прошлого века в лаборатории Гарвардского университета под руководством J. Folkman, и спустя десятилетие после получения первых из них они стали активно внедряться в клиническую практику [8].

Ингибиторы внутрипеченочного ангиогенеза. Один из двух основных механизмов формирования новых кровеносных сосудов в цирротически измененной печени связан с повышенной экспрессией проангиогенных факторов роста, цитокинов и матриксных металлопротеиназ на фоне хронического воспаления [9]. Провоспалительные медиаторы, вырабатываемые клетками Купфера, тучными клетками, а также лейкоцитами, могут проявлять ангиогенный ответ за счет индукции и увеличенной транскрипционной активности гипоксия-индуцибельного фактора-1а (HIF-1a) [10]. HIF-1a активирует звездчатые клетки печени (ЗКП), что приводит к выработке различных ангиогенных и фиброгенных факторов, содействуя как развитию ангиогенеза, так и прогрессированию фиброза печени [11]. С другой стороны, диффузный фиброз, формирование узлов регенерации, а также капилляризация синусоидов вызывают увеличение печеночного сосудистого сопротивления и ухудшают доставку кислорода клеткам печени [12]. Накопление HIFs, в частности HIF-1a, повышает экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), ангиопоэтина первого типа (Ang1) и их родственных рецепторов на активированных ЗКП. Это приводит к рекрутингу и стимуляции синусоидальных эндотелиальных клеток (СЭК), что стабилизирует новообразованные сосуды и обеспечивает их прочность. В свою очередь, СЭК вырабатывают тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста-в1 (TGF-вЦ, способствуя вербовке и миграции ЗКП — процессу, который включает в себя опосредованную реактивными формами кислорода активацию внеклеточных сигнал регулируемых киназ ERK и с^ип^Н2-терминальной протеинкиназы (JNK) с последующим НІҒ-1а-зависимым синтезом VEGF [13]. Внедрение антиангиогенной терапии в гепатологическую практику началось с лечения гепатоцеллюлярной карциномы — хорошо васкуляризированной опухоли, нуждающейся для своего развития в интенсивной ангиогенной активности [14]. Наиболее изученным препаратом, применяемым с этой целью, является сорафениб — мультитаргетный ингибитор рецепторных и нерецепторных тирозинкиназ, ответственных за передачу клетке различных сигналов, включая стимулы к пролиферации. Его противоопухолевый и антиангиогенный эффект реализуется главным образом подавлением Raf/MEK/ ERK-киназного сигнального каскада и блокадой передачи сигналов с рецепторов VEGF (VEGFR), PDGF (PDGFR) и c-kit [15]. Экспериментальные исследования показали антиангиогенное влияние сорафениба на ранней стадии фиброза печени [16].

Ингибиторы внепеченочного ангиогенеза. Нарушения органной и системной гемодинамики, а также развитие портосистемного коллатерального кровообращения при ПГ начинаются со спланхнической вазодилатации и неоваскуляризации из-за гипоксии слизистой оболочки тонкой кишки при участии провоспалительных цитокинов, хемокинов и ангиогенных факторов, таких как VEGF, PDGF, плацентарного фактора роста (PIGF) и др. [17]. Традиционно считалось, что естественные портосистемные шунты образуются путем открытия и расширения предсуществующих сосудов на участках эмбриональной связи между портальным и системным циркуляторным руслом на фоне повышенного портального давления. Эта догма была оспорена M. Fernandez и соавт., впервые сообщившими об их формировании вследствие активного ангиогенеза. В экспериментальных исследованиях на животных с моделью внепеченочной ПГ, вызванной частичным лигированием воротной вены, было показано, что блокада VEGFR2 анти-VEGFR2 моноклональными антителами на протяжении 5-7 дней и торможение VEGF/ VEGFR2 сигнализации использованием ингибитора аутофосфорилирования VEGFR2 в течение 5 дней после операции приводили к 50%-му снижению образования портосистемных коллатеральных сосудов [18,19]. Также этому способствовала блокада NAD(P)H в связи с уменьшением спланхнической экспрессии VEGF, VEGFR2 и CD31 [20]. Следует отметить, что VEGF имеет наибольшее значение лишь в начальных стадиях неоангиогенеза, активируя пролиферацию эндотелиальных клеток и последующее формирование эндотелиальных трубочек. Созревание сосудов модулируется в основном PDGF, который регулирует внедрение эндотелиальных трубочек в популяцию интрамуральных клеток и перицитов, стабилизируя таким образом новообразованную сосудистую сеть [21].

Опыт антиангиогенной терапии портальной гипертензии в клинической практике. Действие большинства препаратов изучалось только в экспериментах на животных, и лишь ингибиторы тирозинкиназ были апробированы у больных ЦП в качестве антиангиогенной терапии ПГ. R. Coriat и соавт. [22] первыми оценили влияние сорафениба на портальную и системную гемодинамику у семи больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой. Пятеро из них относились к Child-Turcotte-Pugh (CTP) классу А, двое — CTP классу В. Препарат назначался в течение 1 месяца в дозе 400 мг два раза в день. У одного пациента изза появления побочных эффектов она была уменьшена сначала до 400 мг один раз в день, а затем до 400 мг каждые 2 дня. Во время лечения авторы отметили снижение кровотока в воротной вене не менее чем на 36 % при отсутствии его изменений в непарной вене и брюшной аорте. В пилотном исследовании М. Pinter и соавт. [23] изучили эффекты сорафениба на ГПВД и системную гемодинамику, а также экспрессию мРНК генов, участвующих в фиброгенезе, ангиогенезе и воспалении печени у 13 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой (CTP класса A — 10, B — 3). Препарат назначался в течение двух недель в дозе 400 мг два раза в день. Из 11 пациентов, имеющих ПГ (8 — клинически значимую ПГ), у 4 наблюдалась редукция ГПВД более чем на 20 % от исходных значений и, кроме того, снижение уровня мРНК VEGF, PDGF, PIGF, RhoA киназы и TNF-a. Вместе с тем результаты рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого исследования влияния трехмесячного приема сорафениба в дозе 400 мг дважды в день на ГПВД, включающего 9 больных, страдающих ЦП и гепатоцеллюлярной карциномой, не были столь оптимистичными [24]. Главным недостатком ингибиторов тирозинкиназ служит гепатотоксичность. Изучение возможностей их селективной доставки в клетки-мишени, в частности, ЗКП, кажется многообещающим направлением в решении данной проблемы. Заключение. Достижения в понимании патогенеза ПГ при ЦП стимулировали разработку новых способов ее фармакотерапии. В настоящее время препаратами выбора являются неселективные в- адреноблокаторы. Тем не менее они не рекомендуются в субклиническую стадию заболевания, когда наиболее оправданы этиотропные и патогенетические методы лечения, например, влияющие на фибро- и ангиогенез печени, а также ангиогенные процессы, лежащие в основе формирования естественных портосистемных шунтов. Учитывая важную роль эндотоксемии в патогенезе ЦП, связанной с ним ПГ и характерных для нее осложнений, интерес могут представлять препараты, нормализующие кишечную микрофлору и препятствующие ее транслокации. Комплексный подход в коррекции патофизиологических нарушений, способствующих развитию ПГ, может быть залогом успеха в профилактике связанных с ней осложнений.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени // Рос журн гастроэнтерол, гепатол, колопроктол. 2016. №26(4). С. 71-102
  2. Гарбузенко Д.В. Аспекты патогенетической фармакотерапии портальной гипертензии при циррозе печени // Тер арх. -2016. №88(2). С. 101-108.
  3. Berzigotti A.Bosch J. Pharmacologic Management of Portal Hypertension // Clin Liver Dis. 2014. №18(2). Р. 303-317.
  4. Coulon S.Heindryckx F., Geerts A., Van Steenkiste C., Colle I., Van Vlierberghe H. Angiogenesis in chronic liver disease and its complications // Liver Int. 2011. №31(2). Р. 146-162.
  5. Гарбузенко Д.В. Морфофункциональная перестройка печеночного сосудистого русла в патогенезе портальной гипертензии при циррозе печени // Тер арх. 2014. №86(2). С. 90-95.
  6. Гарбузенко Д.В. Механизмы адаптации сосудистого русла к гемодинамическим нарушениям при портальной гипертензии // Вестн РАМН. 2013. №1. С. 52-57.
  7. Rosmorduc O. Antiangiogenic therapies in portal hypertension: a breakthrough in hepatology // Gastroenterol Clin Biol. 2010. №34(8-9). Р. 446-449.
  8. Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? // Nat Rev Drug Discov. 2007. №6(4). Р. 273-286.
  9. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. М.: ГэотарМедиа, 2011. 168 с.
  10. Chaparro M.Sanz-Cameno P., Trapero-Marugan M., Garcia-Buey L., Moreno-Otero R. Mechanisms of angiogenesis in chronic inflammatory liver disease // Ann Hepatol. 2007. №6(4). Р. 208-213.
  11. Lemoinne S.Cadoret A., El Mourabit H., Thabut D., Housset C. Origins and functions of liver myofibroblasts // Biochim Biophys Acta. 2013. №1832(7). Р. 948-954.
  12. Yokomori H.Oda M., Yoshimura K., Hibi T. Enhanced expressions of apelin on proliferative hepatic arterial capillaries in human cirrhotic liver // Hepatol Res. 2012. №42(5). Р. 508-514.
  13. Novo E.Povero D., Busletta C., Paternostro C., di Bonzo L.V., Cannito S., et al. The biphasic nature of hypoxiainduced directional migration of activated human hepatic stellate cells // J Pathol. 2012. №226(4). Р. 588-597.
  14. Dufour J.F. Anti-angiogenic therapy for HCC // Minerva Gastroenterol Dietol. 2012. №58(1). Р. 81-86.
  15. Llovet J.M., Ricci S.Mazzaferro V., Hilgard P., Gane E., Blanc J.F., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma // N Engl J Med. 2008. №359(4). Р. 378-390.
  16. Liu L.You Z., Yu H., Zhou L., Zhao H., Yan X., et al. Mechanotransduction-modulated fibrotic microniches reveal the contribution of angiogenesis in liver fibrosis // Nat Mater. 2017. №16(12). Р. 1252-1261.
  17. Bosch J.Groszmann R.J., Shah V.H. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: How changes in paradigm are leading to successful new treatments // J Hepatol. 2015. №62, Suppl. 1. Р. 121-130.
  18. Fernandez M.Vizzutti F., Garcia-Pagan J.C., Rodes J., Bosch J. Anti-VEGF receptor-2 monoclonal antibody prevents portal-systemic collateral vessel formation in portal hypertensive mice // Gastroenterology. 2004. №126(3). Р. 886-894.
  19. Fernandez M.Mejias M., Angermayr B., Garcia-Pagan J.C., Rodes J., Bosch J. Inhibition of VEGF receptor-2 decreases the development of hyperdynamic splanchnic circulation and portal-systemic collateral vessels in portal hypertensive rats // J Hepatol. 2005. №43(1). Р. 98-103.
  20. Angermayr B.Fernandez M., Mejias M., Gracia-Sancho J., Garcia-Pagan J.C., Bosch J. NAD(P)H oxidase modulates angiogenesis and the development of portosystemic collaterals and splanchnic hyperaemia in portal hypertensive rats // Gut. 2007. №56(4). Р. 560-564.
  21. Fernandez M.Semela D., Bruix J., Colle I., Pinzani M., Bosch J. Angiogenesis in liver disease // J Hepatol. 2009. №50(3). Р. 604-620.
  22. Coriat R.Gouya H., Mir O., Ropert S., Vignaux O., Chaussade S., et al. Reversible decrease of portal venous flow in cirrhotic patients: a positive side effect of sorafenib // PLoS One. 2011. №6(2). Р. 169-178.
  23. Pinter M.Sieghart W., Reiberger T., Rohr-Udilova N., Ferlitsch A., Peck-Radosavljevic M. The effects of sorafenib on the portal hypertensive syndrome in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma — a pilot study // Aliment Pharmacol Ther. 2012. №35(1). Р. 83-91.
  24. Garcia-Tsao G.Fallon M., Reddy K., Loo N., Bari K., Augustin S., et al. Placebo-controlled, randomized, pilot study of the effect of sorafenib on portal pressure in patients with cirrhosis, portal hypertension and ablated hepatocellular carcinoma (HCC) // Hepatology. 2015. №62, Suppl 1. Р. 580-588.

Разделы знаний

Архитектура

Научные статьи по Архитектуре

Биология

Научные статьи по биологии 

Военное дело

Научные статьи по военному делу

Востоковедение

Научные статьи по востоковедению

География

Научные статьи по географии

Журналистика

Научные статьи по журналистике

Инженерное дело

Научные статьи по инженерному делу

Информатика

Научные статьи по информатике

История

Научные статьи по истории, историографии, источниковедению, международным отношениям и пр.

Культурология

Научные статьи по культурологии

Литература

Литература. Литературоведение. Анализ произведений русской, казахской и зарубежной литературы. В данном разделе вы можете найти анализ рассказов Мухтара Ауэзова, описание творческой деятельности Уильяма Шекспира, анализ взглядов исследователей детского фольклора.  

Математика

Научные статьи о математике

Медицина

Научные статьи о медицине Казахстана

Международные отношения

Научные статьи посвященные международным отношениям

Педагогика

Научные статьи по педагогике, воспитанию, образованию

Политика

Научные статьи посвященные политике

Политология

Научные статьи по дисциплине Политология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Психология

В разделе "Психология" вы найдете публикации, статьи и доклады по научной и практической психологии, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. В своих работах авторы делают обзоры теорий различных психологических направлений и школ, описывают результаты исследований, приводят примеры методик и техник диагностики, а также дают свои рекомендации в различных вопросах психологии человека. Этот раздел подойдет для тех, кто интересуется последними исследованиями в области научной психологии. Здесь вы найдете материалы по психологии личности, психологии разивития, социальной и возрастной психологии и другим отраслям психологии.  

Религиоведение

Научные статьи по дисциплине Религиоведение опубликованные в Казахстанских научных журналах

Сельское хозяйство

Научные статьи по дисциплине Сельское хозяйство опубликованные в Казахстанских научных журналах

Социология

Научные статьи по дисциплине Социология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Технические науки

Научные статьи по техническим наукам опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физика

Научные статьи по дисциплине Физика опубликованные в Казахстанских научных журналах

Физическая культура

Научные статьи по дисциплине Физическая культура опубликованные в Казахстанских научных журналах

Филология

Научные статьи по дисциплине Филология опубликованные в Казахстанских научных журналах

Философия

Научные статьи по дисциплине Философия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Химия

Научные статьи по дисциплине Химия опубликованные в Казахстанских научных журналах

Экология

Данный раздел посвящен экологии человека. Здесь вы найдете статьи и доклады об экологических проблемах в Казахстане, охране природы и защите окружающей среды, опубликованные в научных журналах и сборниках статей Казахстана. Авторы рассматривают такие вопросы экологии, как последствия испытаний на Чернобыльском и Семипалатинском полигонах, "зеленая экономика", экологическая безопасность продуктов питания, питьевая вода и природные ресурсы Казахстана. Раздел будет полезен тем, кто интересуется современным состоянием экологии Казахстана, а также последними разработками ученых в данном направлении науки.  

Экономика

Научные статьи по экономике, менеджменту, маркетингу, бухгалтерскому учету, аудиту, оценке недвижимости и пр.

Этнология

Научные статьи по Этнологии опубликованные в Казахстане

Юриспруденция

Раздел посвящен государству и праву, юридической науке, современным проблемам международного права, обзору действующих законов Республики Казахстан Здесь опубликованы статьи из научных журналов и сборников по следующим темам: международное право, государственное право, уголовное право, гражданское право, а также основные тенденции развития национальной правовой системы.