Клинический случай и литературный обзор аутосомно-рецессивного типа остеопетроза у детей

Аутосомно-рецессивный тип остеопетроза является редким наследственным заболеванием, которое проявляется в первые месяцы жизни. В в связи с мультисистемным проявлением может встретиться в практике многих специалистов. В статье представлен литературный обзор и клинический случай ребенка с остеопетрозом. Клинический полиморфизм значительно затрудняет диагностику на ранних этапах болезни, что ухудшает терапевтические возможности, поэтому врачам разных специальностей необходимо помнить об этом редком заболеваний.

Введение. Остеопетроз («болезнь мраморной кости» и «Альберс-Шенберга») относится к группе редких наследственных заболеваний скелета, характеризующихся повышенной плотностью кости на рентгенограммах. Остеопетроз вызывается недостаточностью развития или функционирования остеокластов. Причиной являются идентифицированные мутации в 70% всех случаев в 10 генах. Эти состояния могут быть унаследованы как аутосомно-рецессивные, доминантные или Х-сцепленные, при этом наиболее тяжелыми формами являются аутосомно рецессивные. Диагностика в значительной степени основана на клинической и рентгенографической картине, подтвержденной генным тестированием при возможности его проведения. Обычно продолжительность жизни таких больных составляет от 2 до 6 лет [1-2].

Этиопатогенез. Синтез и резорбция костного матрикса обеспечивают нормальное формирование кости. Одним из основных механизмов патогенеза остеопетроза является нарушение равновесия между формированием кости, осуществляемой остеобластами и костной резорбцией, выполняемой остеокластами. Остеобласты — это клетки мезенхимального происхождения, формируют костный матрикс из коллагена I типа. Резорбция кости осуществляется остеокластами, которые происходят из клеток-предшественников макрофагов костного мозга. Клетки-предшественники остеокластов из кровеносного русла переходят в костную ткань, где происходит их агрегация в месте резорбции кости и дальнейшая дифференцировка до зрелых крупных многоядерных клеток — зрелых остеокластов. Процесс дифференцировки происходит под влиянием макрофагального колониестимулирующего фактора M-CSF. В группе аутосомно-рецессивного варианта остеопетроза выделяют osteoclast-poor остеопетроз с низким количеством остеокластов в костном мозге. При данной форме заболевания пролиферации остеокластов не происходит. Описано 2 вида мутаций в этом случае: в гене, кодирующем ростовой фактор остеокластов RANK, и рецептореактиваторе нуклеарного фактора kappa B (RANKL)-лиганд (TNFSF11) [1,3].

Эпидемиология. Остеопетроз распространен повсеместно. Общую заболеваемость трудно оценить из-за редкости остеопетроза. Считается, что аутосомно-рецессивный остеопетроз имеет встречаемость 1 случай на 250000 рождений. Аутосомно-доминантный остеопетроз имеет частоту 5: 100000 рождений [4].

Клиническая картина. Остеопетроз охватывает группу очень неоднородных состояний, варьирующих по степени тяжести от бессимптомного до смертельного в младенческом возрасте. Более тяжелые формы, как правило, имеют аутосомно-рецессивное наследование, в то время как самые легкие формы наблюдаются у взрослых и по аутосомно-доминантному типу. картина остеопетроза характеризуется клиническим полиморфизмом, что значительно затрудняет диагностику на ранних этапах болезни. Для клинической картины остеопетроза характерна классическая триада симптомов: рентгенологическая картина костного скелета (кости, похожие на мрамор, склерозированные); тяжелая анемия, чаще - гипопластическая; выраженная гепатоспленомегалия [1]. Для данного заболевания характерен различный тип наследования как по аутосомнодоминантному, Х-сцепленному рецессивному, так и по аутосомно-рецессивному типу. В последнем случае заболевание протекает наиболее тяжело, что обусловлено наличием гомозиготного состояния по мутантному аллелю. Костные изменения могут привести к таким фенотипическим признакам, как макроцефалия и измененная морфологии черепно-лицевой области и влияют на другие органы и ткани, особенно на костный мозг и нервную систему.

Аутосомно-рецессивный («злокачественный») остеопетроз (АРО) представляет собой опасное для жизни состояние, которое классически проявляется в первые несколько месяцев жизни. Увеличение плотности кости, которое может парадоксальным образом ослабить кость приводит к предрасположенности к переломам и остеомиелиту. Продольный рост костей нарушен, что приводит к низкому росту различной степени. Макроцефалия и изменение лицевого скелета развивающаяся в течение первого года, дает типичную внешность лица: оно широкое, с широко расставленными глазами, корень носа вдавлен, ноздри развернуты, губы толстые. Изменения черепа также могут вызвать стеноз хоан и гидроцефалию [5]. Расширяющаяся кость может сузить нервное отверстие, тем самым приводя к слепоте, глухоте и параличу лица. Потеря слуха наблюдается у 78% людей с АРО [6]. Также часто встречаются дефекты прорезывания зубов и серьезный кариес. Дети с АРО подвержены риску развития гипокальциемии с сопутствующими тетаническими приступами и вторичным гиперпаратиреозом. Наиболее серьезным осложнением АРО является подавление костного мозга. Аномальное расширение кости препятствует медуллярному кроветворению, что ведет к опасной для жизни панцитопении и вторичному увеличению мест внемедулярного кроветворения, таких как печень и селезенка.

Большинство пациентов при отсутствии лечения умирают в первую декаду жизни в результате подавления функции костного мозга. Продолжительность жизни при формах, манифестирующих во взрослом возрасте, — обычная.

Эффективного лечения остеопетроза в настоящее время не существует. Показано симптоматическое лечение, направленное на коррекцию выявляемых расстройств и осложнений [2, 3]. Переломы и артриты требуют наблюдения опытными ортопедами, так как ведение осложняется повышенной хрупкостью костей и частым развитием вторичных осложнений, таких как не сращение или лишь частичная консолидация переломов, остеомиелит [7]. Гипокальциемические судороги лечатся с помощью препаратов кальция и витамина D, а патология костного мозга — путем трансфузий крови и тромбоцитарных масс. Наблюдение офтальмолога с проведением электроретинографии важно в отношении своевременного обнаружения атрофии зрительного нерва, так как это может предупредить развитие слепоты. Проблемы с зубами, такие как позднее прорезывание, анкилоз, абсцессы, кисты и фистулы, достаточно часты.

Одним из возможных и эффективных методов терапии аутосомно-рецессивного остеопетроза является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) как от родственного, так и неродственного донора. Использование данного метода при HLA-идентичных донорах позволяет достигнуть в 73% 5-летнюю выживаемость. Осложнения включают отторжение, замедленную реконституцию клеток, веноокклюзионную болезнь, легочную гипертензию и гиперкальциемический криз. Кроме того, трансплантация стволовых клеток далеко не всегда влияет на течение осложнений: ретроспективный анализ применения данного метода при остеопетрозе показал, что только у 7 % выживших имело место улучшение зрения, у 69 % не было ухудшения в дальнейшем, у 25 % впоследствии имело место ухудшение. ТГСК не оказывает воздействия на рост. Исходы лучше при более ранних пересадках, особенно до возраста 3 месяцев [8].

В настоящее время использование ТГСК предлагается до развития тяжелых неврологических нарушений и инвалидизаций пациентов [9].

Клинический случай.

Ребенок Т.А. в возрасте 2 года 6 месяцев впервые поступает в гематологическое отделения с жалобами на желтушность кожных покровов и слизистых, вялость, слабость снижение аппетита.

Из анамнеза: Ребенок от 4-й доношенной беременности, протекавшей на фоне бронхита, гриппа, раннего токсикоза, отеков, тазового предлежания плода, протеинурии. 2-я беременность медицинский аборт, роды-3, самостоятельные. Данная беременность крупным плодом. Вес при рождении 4500 г., рост 54 см. Асфиксия в родах, однократное обвитие пуповины вокруг шеи. Шкала Апгар 78 баллов. Из роддома выписана на 5 сутки с диагнозом: Церебральная ишемия с гипервозбудимостью. Привит в роддоме БЦЖ, ВГВ.

Ребенок неоднократно был госпитализирован на стационарное лечение с различными диагнозами: В возрасте 3 месяцев получала лечение в Детской городской клинической инфекционной больнице (ДГКИБ) с диагнозом Цитомегаловиусная инфекция (ЦМВИ), генерализованная форма (с поражением селезенки, ЦНС, тромбоцитопения, цитомегаловирусный гепатит, гипохромной анемии 1 ст), в ОАК Нв 95г/л, эритроциты 3,0 х10/9л , тромбоциты 115х10/9л, СОЭ 17 мм.час. Биохимический анализ крови: АСТ 1,4 ед/л, АЛТ 0,68 ед/л, билирубин 28,8 ммоль/л, тимоловая проба -13,3. Миелограмма от 04.09.2015. Гранулоцитарный росток сужен, в нем преобладают зрелые клетки. Увеличено содержание лимфоцитов. Эритропоэз сохранен, с небольшой задержкой созревания. МКЦ в мазках не обнаруживаются. Консультирован гематологом. Данных за миелопролиферативный синдром нет, получала неоцитотек №6.

Вторая госпитализация в ГККП ГКБ №5 в Лор отделение в возрасте 4 месяцев с диагнозом: Острый двухсторонний средний отит. Врожденная ЦМВИ, гипоксическое поражение ЦНС. Гепатоспленомегалия. Гипохромная анемия 2 степени.

В возрасте 5 месяцев ребенок повторно госпитализируется с высокой температурой и очаговой симптоматикой в ДГКИБ с диагнозом гнойный менингит неуточненной этиологии. В 2 года ребенок вновь госпитализирован в ГККП №5 с диагнозом двухсторонний гнойный отит.

В возрасте 2 года 3 месяца получала стационарное лечение в РКДБ «Аксай» с диагнозом последствия врожденной ЦМВИ. Поствоспалительная окклюзионная гидроцефалия, стадия субкомпенсации. Нижний парапарез. ЗПМР. Нисходящая атрофия (частичная) зрительных нервов. Рекомендовано ликворо-шунтирующая операция. В АО «Национальный центр нейрохирургии» произведена операция вентрикулооперинонеостомия слева. Послеоперационный период без осложнений.

При поступлении состояние тяжелой степени за счет анемического синдрома в виде бледности и желтушности кожных покровов и слизистых, неврологической симптоматики. Самочувствие немного страдает, ребенок вялый, периодически беспокойный. Менингеальных знаков нет. Голова гидроцефальной формы, увеличена в объеме. Фенотипически выявлены множественные стигмы дисэмбриогенеза: лицо имеет характерный вид — широкие скулы, широко расставленные глаза, корень носа вдавлен, губы толстые. Со стороны ЧМНзрительные реакции снижены, взгляд не фиксирует, не следит. Сидит, ходит с поддержкой. В контакт вступает, слушает, просьбы выполняет. Речь фразовая. Кожные покровы и видимые слизистые бледные с иктеричным оттенком, чистые от высыпаний. Тургор и эластичность кожи сохранены. Периферические лимфоузлы не увеличены. Суставы не изменены. В зеве гиперемии нет. Одышки нет. Язык влажный, чистый. В легких перкуторно легочной звук, дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипов нет. Тоны приглушены, ритм учащен, систолический шум на верхушке без широкой иррадиации за пределы сердца. Живот обычной формы, мягкий, безболезненный при пальпации. Печень + 2 см от края реберной дуги, селезенка + 3 см от реберной дуги. Стул со слов мамы оформлен, регулярный, без патологических примесей, обычной окраски, мочеиспускание свободное, моча темная.

За время госпитализации были выполнены следующие лабораторно-инструментальные обследования:

ОАК Нв-71г/л; эр-2,73х10¹²/л; ретикулоциты -102 %о, МСН26; MCV93,4fl, RDW 21,8%; тромбоциты 119х10⁹/л; лейк6,95х10⁹/л; с/я -62%, п/я-1%, эоз 1%, моноц -5%, лимф31%; СОЭ 40 мм/час; пойкилоцитоз+++, анизохромия ++, гипохромия++.

Б/х анализ крови: АСТ 129ед/л; АЛТ 28,2ед/л; общий билирубин 13,6мкмоль/л; прямой билирубин -

5,8мкмоль/л; мочевина 2,5 ммоль/л, креатинин 50,2 umol/l, железо 17,2 мкмоль/л, ферритин 239.

Осмотическая резистентность эритроцитов минимальная 0,45%, максимальная 0,34%.

Кривая ПрайсаДжонсамикроциты 28%, нормоциты 59%, мегациты 13%-

Реакция Кумбса отрицательно

ИФА на гепатиты HAV AB Ig Mотрицательно, HbsAgотрицательно, antiHCVотрицательно.

ПЦР мочи и слюны на ЦМВ обнаружена ДНК вируса.

ПЦР крови на ЦМВ не обнаружено.

ИФА на инфекции ЦМВ IgM положительно 0,692(0,512), ЦМВ IgG положительно 3,500 (0,318), ВПГ IgG - отрицательно, Ig Мотрицательно.

УЗИ органов брюшной полости: усиление сосудистого рисунка печени, гепатоспленомегалия

Осмотр невролога: Состояние после вентрикулоперитонеостомии слева. Вторичная гидроцефалия, стадия субкампенсации. Атрофия зрительного нерва. ДЗН ОИ. Состояние после перенесенной нейроинфекции, правосторонний гемипарез легкой степени. Осмотр инфекциониста: Цитомегаловирусная инфекция, не активная фаза.

Учитывая клинический статус, данные лабораторных исследований, выставлен диагноз: Гемолитическая анемия, криз. ЦМВ инфекция, не активная фаза.

Вторичная внутренняя поствоспалительная гидроцефалия, стадия субкампенсации. Атрофия зрительного нерва.

Ребенок получил терапию урсодезоксихолиевой кислотой, мембраностабилизирующую, дезинтоксикационную терапию, гормонотерапию преднизолоном коротким курсом, противовирусную терапию. На фоне лечения в контрольном общем анализе крови через 12 дней сохранялась анемия с уменьшением ретикулоцитоза, умеренная тромбоцитопения, ускорение СОЭ: Нв-73г/л; эр2,77х10¹²/л; ретикулоциты 72%о, МСН-26,4; MCV95,7fl, RDW 22,2%; тромбоц 108х10⁹/л; лейк-7,3х10⁹/л; с/я -38%, п/я-1%, эоз 1%, моноц -6%, лимф-52%; баз-0% СОЭ 20 мм\час; Ребенок в стабильном состоянии выписан домой. Через месяц ребенок поступает на стационарное лечение в Центр детской неотложной медицинской помощи с диагнозом: Перелом второго шейного позвонка. На рентгенографии шейного отдела позвоночника: на спондилограмме на фоне однородной повышенной плотности костной ткани отмечается перелом дужки С2 позвонка. Нельзя исключить болезнь Альберс-Шенберга.

В возрасте 3 лет и 1 месяца ребенок вновь поступает в ДГКИБ с диагнозом Бронхопневмония неуточненная. Сопутствующий: Врожденная ЦМВ инфекция.

Железодефицитная анемия 3 степени. В ОАК Нв 58г/л, эритроциты 2,2 х10/9л, тромбоциты 69х10/9л, лейк4,3х10⁹/л СОЭ 40 мм.час. Рентгенография ОГК: рентген признаки бронхопневмонии слева. Остеосклероз, вероятно в результате тотального угнетения гемопоэза, как при апластических анемиях, не исключено наследственные заболевания по аутосомно-рецесивному типу остеопетроз. На КТ головного мозга: состояние после операции (вентрикулоперитонеальное шунтирование.) признаки коррегированной гидроцефалии. Тотальный гиперостоз костей черепа.

Консультация генетика: Нельзя исключить аутосомнорецессивный Остеопетроз.

Для подтверждения диагноза в НЦП и ДХ была проведена миелограмма: пунктат костного мозга со значительной примесью периферической крови, в гранулоцитарном ростке преобладают зрелые нейтрофилы. Увеличено содержание лимфоцитов и моноцитов. Эритропоэз представлен различными зрелыми клетками. МКЦ в мазках не представлены. Трепанобиопсия: биоптат недостаточного размера для полноценного исследования. В пределах доступного для исследования материала морфологическая картина может соответствовать остеопетрозу. Гематологом было рекомендовано провести HLA типирования для поиска гистосовместимых доноров. Доноров среди родственников найдено не было. Пациентам с нейродегенеративной формой и тяжелыми неврологическими нарушениями аллоТГСК не показана в связи с прогрессированием неврологических осложнений в посттрансплантационном периоде. Учитывая окклюзионную гидроцефалию, ТГСК в данное время этому пациенту также невозможна.

На данный момент ребенок гемотрансфузионно зависим, кратность введений эритроцитарной взвеси сократилось до одного раза каждые две недели. В связи с явной вторичной перегрузкой железом девочка постоянно получает хелаторную терапию деферазироксом.

Заключение: Таким образом, остеопетроз относится к орфанным заболеваниям с полисистемной клинической картиной, что усложняет своевременную диагностику. Социально-экономический вопрос также осложняется ранней инвалидизацией больных этим диагнозом. В настоящее время ТГСК может быть рассмотрена как один из эффективных методов терапии этого редкого заболевания. Своевременная алло-ТГСК у пациентов с остеопетрозом является успешным методом лечения, который уменьшает гемопоэтические и в какой-то мере костные изменения. Эффективность ТГСК зависит от времени ее проведения. Ранняя диагностика позволяет улучшить качество жизни и результаты лечения пациентов при проведении ТГСК, так как трансплантация показана при проведении до развития серьезных психоневрологических нарушений и инвалидизаций.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Stark Z., Savarirayan R.. Osteopetrosis // Orphanet J Rare Dis. 2009. №4. Р. 5-11.
2. Pangrazio A., Pusch M., СаМапа E. Моіесиіаг and сііпісаі heterageneity in CLCN7-dependent osteopetrosis: героп of 20 поѵеі mutates // Hum Must. 2010. №31(1). Р. 1071-1080.
3. Близнец И.А., Тверская С.М., Зинченко Р.А. и др. Молекулярногенетическая причина остеопетроза в Чувашии // Медицинская генетика. 2005. Т.4, №7. Р. 315-321.
4. Ogbureke K. U., Zhao Q., Li Y. P. et аі. Нитап osteopetrosis and the osteoclast V-H+-ATPase enzyme system // ҒгопЬ Bfosci. 2005. Ѵоі. 10, №1. P. 2940-2954.
5. А1-Ташш YZ, Tyagi AK, Chumas PD, Crimmins DW. Patients with autosomal-recessive osteopetrosis presenting with hydrocephalus and hindbrain posterior fossa crawding // J Neurasurg Pediatrics. 2008. №1. Р. 103-106.
6. Dozier TS, Duncan IM, Klein AJ, Lambert PR, Key LL., Jr Otofogic manifestations of ma1ignant osteopetrosis // Otol NeurGtol. 2005. №26. Р. 762-766.
7. S^tt W.W., Weprin B.E., Swift D.M. A unifying ^огу for the mu1tifactoria1 о^іп of cerebeltar tonsilUr herniation and hydrocepha1us in osteopetrosis // J Neurasurg Pediatr. 2014. №14(6). Р. 665-673.
8. Буря А. Е, Киргизов К. И., Кондрашова З. А., Пристанскова Е. А, Михайлова С. В., Скоробогатова Е. В. Генерализованный остеопетроз: показания, эффективность и особенности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (собственный опыт) // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018. №2. С. 44-54.
9. Frattini A., Bfoir H. C., Sacco M. G. et а! Rescue of ATPa3 deficient murine ma1ignant osteopetrosis by hematopoietic stem cell transp1antation in utera // Prix ^tl. Acad. Sci. USA. 2005. №102. P. 14629-14634.