Особенности патогенеза хронической обструктивной болезни легких и ее коморбидных состояний

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) глобальное хроническое заболевание, характеризующееся наличием не полностью обратимой бронхиальной обструкции. Под воздействием табачного дыма и других вредных частиц патологический процесс возникает в крупных дыхательных путях, бронхиолах и легочной паренхиме. Механизмы, вовлеченные в формирование заболевания, разнообразны и включают, кроме воспаления, протеазо-антипротеазный дисбаланс, дисфункцию оксидантноантиоксидантной системы, нарушение восстановления легочной ткани и апоптоза. Патологические изменения усиливаются у лиц, предрасположенных к развитию ХОБЛ. Некоторые из сопутствующих ХОБЛ заболеваний, имеющих с ней общие факторы риска, могут рассматриваться как осложнения, влияющие на исход болезни. В статье обсуждаются современные представления о наиболее значимых звеньях патогенеза ХОБЛ, а также о механизмах взаимодействия ХОБЛ с ишемической болезнью сердца, остеопорозом и раком легкого.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) широко распространенное прогрессирующее заболевание легких, лечение которого требует значительных экономических затрат. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитывается около 250 миллионов больных ХОБЛ, а смертность от этого заболевания превышает 3 миллиона человек в год [1]. ХОБЛ является многокомпонентной патологией, включающей хронический бронхит с воспалением и ремоделированием дыхательных путей, а также эмфизему с деструкцией легочной паренхимы и образованием воздушных пространств в легких [2]. Коморбидные состояния ХОБЛ, такие как ишемическая болезнь сердца, остеопороз и рак легкого, способствуют тяжелому течению заболевания и преждевременному смертельному исходу больных [3]. Патофизиологические механизмы ХОБЛ в настоящее время остаются все еще недостаточно изученными. Накопленные данные о воспалении дыхательных путей, дисбалансе в системе «протеиназы-антипротеиназы», окислительном стрессе не могут объяснить в полной мере всю сложность заболевания и недостаточно эффективное лечение [4]. Возникает необходимость идентификации различных аспектов ХОБЛ и ее коморбидных состояний у конкретных индивидуумов. В обзоре, кроме основных механизмов, рассматривается вовлеченность в патогенез ХОБЛ репарации легочной ткани, системного воспаления, вирусных и бактериальные инфекций, апоптоза, а также обсуждаются общие факторы риска и механизмы взаимодействия ХОБЛ с ишемической болезнью сердца, остеопорозом и раком легкого.

Иммунопатогенез ХОБЛ.

Табакокурение остается основной причиной развития ХОБЛ в мире. В состав табачного дыма, кроме никотина, входят тысячи вредных агентов, затрудняющих изучение его токсического действия на организм [3]. Вдыхание дыма и других вредных частиц приводит к инфильтрации воспалительными клетками слизистой, подслизистой оболочек и железистой ткани легких. Оксиданты, присутствующие в сигаретном дыме, вызывают NF-kBзависимые воспалительные реакции [5]. Было показано, что экспрессия NF-kB-зависимых генов, по крайней мере частично, регулируется путем ген-специфических изменений в ацетилированных и метилированных гистоновых остатках Н3 и Н4. Сигаретный дым и оксиданты могут изменять активность HATs и HDACs и, тем самым, повышать NFkB-зависимую Происходит воспалительного подобными внутриклеточных молекул и поврежденных ассоциированных молекулярных паттернов на поверхности эпителиальных клеток. Продукция фактора некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкинов 1 и 8 (IL-1 и IL-8), миграция макрофагов, нейтрофилов и дендритных клеток в очаг воспаления активируют врожденный иммунный ответ [7]. Несмотря на повышение количества макрофагов в дыхательных путях больных ХОБЛ, наблюдается снижение их способности к фагоцитозу бактериальных и апоптозных клеток, усугубляющее воспалительные и некротические процессы [8]. После фагоцитирования профессиональными антигенпрезентирующими клетками собственных антигенов, высвобождающихся из поврежденных тканей, и чужеродных антигенов происходит их представление наивным Т-клеткам в периферических лимфоидных органах. Затем антиген-специфические CD4-, CD8-клетки и направленные на продукцию антител В-клетки, мигрируют в легкие для нейтрализации антигенов [9]. По мере прогрессирования болезни третичные лимфоидные агрегаты, в том числе олигоклональные селективные Ви Тклетки, участвуют в развитии воспаления в мелких дыхательных путях.

Нарушение оксиДантно-антиоксиДантного баланса.

представляющего собой оксидантно-антиоксидантных легочной ткани возникает избыточной продукции активных форм кислорода способствуют факторы транскрипции NF-kB и АР-1 за счет индукции синтеза провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-8 и хемокинов), усиливая воспалительный процесс [3].

Таким образом, при ХОБЛ под действием сигаретного дыма и других воздушных поллютантов происходит активация свободнорадикального окисления и нарушение равновесия в системе «оксиданты-антиоксиданты» и, как следствие, стимулирование патологических процессов в легких. Кроме того, сигаретный дым и окислительный стресс способствуют процессу старения, и в связи с этим ХОБЛ интерпретируется как ускоренное старение легких. Протеазо-антипротеазный Дисбаланс.

Дисбаланс протеолитических ферментов и антипротеиназ при ХОБЛ приводит к разрушению структурных элементов альвеол и формированию эмфиземы [11]. Развитие ХОБЛ в основном связывают с недостаточностью а1-антитрипсина, который ингибирует сериновые протеиназы в системном кровотоке [11]. Установлена ассоциация ХОБЛ с Z аллелем гена SERPINA1, относящегося к семейству генов сериновых протеазных ингибиторов а1-антитрипсина, экспрессирующихся преимущественно в макрофагах и гепатоцитах. Комбинации аллелей гена SERPINA1 обусловливают различные уровни a-1-антитрипсина в сыворотке крови [12].

Наряду с дисбалансом протеиназно-ингибиторной системы развитие ХОБЛ связывают с нарушением процессов, регулирующих протеолиз легочной ткани. Известно, что при многих легочных заболеваниях повышается содержание матричных металлопротеиназ (ММП), способных деградировать основную мембрану клеток и экстрацеллюлярный матрикс за счет расщепления структурных белков, таких как коллаген и эластин. Обнаружено, что ММП-9 и ММР-12 экспрессируются в альвеолярных макрофагах больных ХОБЛ. Выявлена тесная ассоциация полиморфных варианты генов MMP-1, MMP-9 и MMP-12 с эмфиземой легких [13]. Хотя протеолиз внеклеточного матрикса является центральным событием формирования эмфиземы, очевидно, что он не может объяснить всю сложность альвеолярной деструкции при ХОБЛ.

Нарушение репаративных процессов в легочной ткани.

К ключевым особенностям ХОБЛ также относят нарушение восстановления легочной ткани [3]. Повреждение эпителия поллютантами и табачным дымом активирует постоянно присутствующие в легких стволовые клетки, однако сигаретный дым лимитирует альвеолярную репарацию, а дисрегуляция репаративных процессов с участием трансформирующего фактора роста-в (TGF-в) способствует фиброзу [14]. Снижение репаративных свойств легочной ткани приводит к исчезновению терминальных бронхиол, с которыми ассоциировано изменение экспрессии трофических и поддерживающих факторов, таких как VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) [3], Wnt (группа белков сигнального пути, контролирующего внутриклеточные процессы, включающие миграцию, пролиферацию, дифференцировку клеток и др.) [15] и адипонектин (гормон, секретирующийся жировыми клетками, участвующий в регуляции концентрации глюкозы и расщепления жирных кислот) [16]. С нарушением способности к поддержанию структуры и восстановлению легочной ткани связывают различие больных ХОБЛ по клиническим характеристикам, тяжести и прогрессированию заболевания, а также риску развития ХОБЛ у курильщиков [3].

Роль апоптоза в формировании ХОБЛ.

Старение клеток приводит к блокированию их пролиферации при сохранении метаболической активности. Было показано, что у курильщиков и больных с эмфиземой легких имеется нарушение апоптотических событий в эпителиальных и эндотелиальных клетках легких, нейтрофилах, лимфоцитах и миоцитах [17]. Многие факторы, связанные с ХОБЛ, в том числе сигаретный дым, имеют потенциал для активации апоптоза альвеолярных эпителиальных клеток, являющихся основными местами продукции VEGF. Снижение экспрессии VEGF, известного как фактор выживания эндотелиальных клеток, приводит к гибели эндотелиальных клеток легких, что, возможно, связано с формированием эмфиземы, наблюдаемой при ХОБЛ. В индукцию апоптоза структурных альвеолярных клеток вовлечены церамиды, продукция которых активируется или непосредственно связана с сигаретным дымом или опосредована VEGF. Церамиды усиливают окислительный стресс и воспаление с активацией протеаз внеклеточного матрикса и ослаблением фагоцитоза апоптозных клеток альвеолярными макрофагами легких [18]. При активации адаптивного иммунитета у больных ХОБЛ происходит инфильтрация ткани легких иммунными клетками. CD8+-лимфоциты оказывают цитотоксическое действие на эпителиальные клетки за счет выпуска перфоринов и гранзимов, способствующих их апоптозу. Кроме того, поддержанию хронического воспаления и повреждению тканей способствует снижение апоптоза нейтрофилов или нарушение регуляции их поглощения макрофагами. Предполагается, что повышение апоптоза Тклеток приводит к нарушению иммунного ответа на инфекционные агенты и в связи с этим высокой частоте инфекционных событий при ХОБЛ [17].

Роль бактериальных и вирусных инфекций.

Главными причинами обострения ХОБЛ (до 80%) являются бактериальные (около 50%) и вирусные инфекции (30%) [19]. Кроме того, что инфекции опосредуют иммунный ответ, они могут значительно влиять на старение легочной ткани. Обострения ХОБЛ связывают с такими возбудителями, как Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae, однако остается неясной клиническая значимость этих патогенов при стабильной ХОБЛ.

Исследования показали, что у больных ХОБЛ обнаруживается ослабление функционирования врожденного иммунитета, отвественного за начальное распознавание и удаление бактериальных патогенов посредством фагоцитоза. Предполагается, что это происходит вследствие нарушения экспрессии Tollподобных рецепторов и продукции цитокинов, а также за счет стимулирования реакций окислительного стресса [20]. Вирусы, вовлеченные в развитие обострений ХОБЛ, включают респираторно-синцитиальный вирус, риновирус, человеческий метапневмовирус, грипп, парагрипп, аденовирус и коронавирус [21]. В повышенной восприимчивости к вирусам также важную роль играют дефекты функционирования врожденного иммунитета. Известно, что у больных ХОБЛ происходит прерывание сигнального каскада от распознавания вирусной инфекции врожденной иммунной системой до формирования иммунного ответа в дыхательных путях [22].

Бактериальные и вирусные инфекции рассматриваются как факторы, вызывающие обострения ХОБЛ, определяющие тяжесть течения заболевания и характер терапевтического вмешательства.

Системное воспаление в патогенезе ХОБЛ.

В дополнение к легочным компонентам ХОБЛ имеет и внелегочные проявления. Длительный воспалительный процесс в легких способствует высвобождению в кровеносное русло провоспалительных цитокинов и хемокинов, стимулирующих печень, жировую ткань и костный мозг к избыточной продукции лейкоцитов, Среактивного белка, фибриногена, IL-6, IL-8 и TNF-a. Предполагается, что возникающее персистирующее системное воспаление способствует инициации или утяжелению сопутствующих ХОБЛ заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, остеопороз, нормоцитарная анемия, рак легкого, депрессия, сахарный диабет и др.[23].

ХОБЛ и коморбиДные заболевания.

Внелегочные коморбидные заболевания оказывают значимое влияние на состояние и прогноз больных ХОБЛ. Некоторые сопутствующие болезни имеют общие факторы риска или непосредственно связаны с ХОБЛ [24]. Например, курение табака часто оказывается общим фактором риска для многих коморбидных заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, остеопороз, рак легкого. Хроническое системное воспаление тесно связано с большинством из этих внелегочных состояний. Сопутствующие ХОБЛ заболевания часто отягощают ее течение и затрудняют проводимую терапию, однако их патофизиологические механизмы при ХОБЛ остаются малоизученными.

Ишемическая болезнь серДца.

ХОБЛ и ИБС объединяет главный общий фактор риска табакокурение, кроме того, в их развитии важная роль отводится иммунному воспалению и нарушению свертывания крови. Известно, что наличие симптомов простого хронического бронхита увеличивает риск смерти от коронарной недостаточности на 50% [25].

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе сосудистых изменений, наблюдаемых при ХОБЛ, повидимому, в основном обусловлены эндотелиальной дисфункцией и коагулопатией. В поддержание целостности эндотелия могут быть вовлечены циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники (CEPCs), количество которых снижается в системном и увеличивается в легочном кровообращении у больных ХОБЛ [26]. Системное воспаление, присутствующее при ХОБЛ, повидимому, вызывает «прокоагулянтное» состояние. У больных ХОБЛ выявляются аномально высокие уровни фактора свертывания III и фактора VIIa [25]. При ИБС активация иммунных клеток в атероматозной бляшке индуцирует продукцию цитокинов, таких как интерферон-С, IL-1, TNF-a, IL-6 и воспалительных белков острой фазы [27]. Такие же медиаторы участвуют в воспалительных реакциях, наблюдаемых в бронхиальном дереве при ХОБЛ. В дополнение к этим общим патофизиологическим детерминантам, наличие ХОБЛ может способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний через гипоксию, системное воспаление и окислительный стресс [28]. Сосуществование ХОБЛ и ИБС, как правило, ухудшает прогноз обоих заболеваний.

Остеопороз.

Поскольку ХОБЛ является заболеванием второй половины жизни, возникновение остеопороза как сопутствующей патологии не удивительно. Повышение риска развития остеопороза при ХОБЛ связывают с возрастом, гиподинамией, низким индексом массы тела (ИМТ), курением, гипогонадизмом, неполноценным питанием и использованием кортикостероидов [24]. Согласно данным ВОЗ, распространенность остеопороза среди больных ХОБЛ составляет от 24 до 69% [24].

Основными детерминантами пиковой костной массы и потери костной ткани считаются генетические факторы, каждый из которых может вносить лишь небольшой вклад в предрасположенность к возникновению остеопороза. Геномные ассоциативные исследования выявили несколько генетических вариантов белков, регулирующих костную массу, к ним относится белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности (LRP5), склеростин (SOST), остеопротегерин (OPG), рецептор эстрогена 1 и рецепторный активатор пути NF-кВ (RANK) [29].

Процесс ремоделирования костей имеет ключевое значение для поддержания нормального состояния костной ткани. Это клеточный процесс, включающий скоординированные действия остеокластов (костно-резорбирующих клеток) и остеобластов (костеобразующих клеток), контролирующих количество костной ткани. OPG/RANK и его лиганд (RANKL) являются наиболее важными медиаторами активности остеокластов, тогда как LRP5 является одним из наиболее важных медиаторов активности остеобластов [30]. Повышение продукции RANKL клетками остеобластной линии приводит к увеличению резорбции костной ткани. Связывание RANKL с рецептором RANK вызывает активацию сложных внутриклеточных путей, включая путь NF-кВ, активирующий остеокласт-специфичные гены. OPG действует как рецептор-приманка, предотвращая связывание RANKL с RANK, и является ингибитором остеокластогенеза. Белки, называемые Wnt, активируют путь LRP5, который стимулирует формирование кости и ингибирует ее резорбцию [31].

Курение и системное воспаление при ХОБЛ влияют на связывание RANK/RANKL, а дефицит витамина D стимулирует секрецию паратгормона и способствует созреванию остеокластов. Недавние исследования показали, что воспалительные цитокины также могут поражать Wnt и содействовать резорбции кости.

Рак легкого.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь между ХОБЛ и раком легкого. Распространенность ХОБЛ среди пациентов с этим заболеванием колеблется от 40% до 70% [32]. Заболеваемость раком легкого как минимум в четыре раза выше в когорте больных ХОБЛ, по сравнению с общей популяцией. В Европе и США рак легкого регистрируется как причина смерти больных ХОБЛ в 7-10% случаев [24].

Механизмы, которые предрасполагают больных ХОБЛ к раку легкого, еще не полностью ясны [33]. Предложена роль общих генетических факторов подверженности к обоим заболеваниям [34]. Идентифицировано множество общих генов восприимчивости, включающих гены, участвующие в детоксикации ксенобиотиков, ремоделировании внеклеточного матрикса (матричные металлопротеиназы), репарации ДНК, клеточной пролиферации и опухолевой супрессии [34]. Выявлена роль эпигенетических изменений, характерных для обоих заболеваний. Например, такие модификации, как метилирование ДНК, деацетилирование гистоновых белков и фосфорилирование белков вовлечены в патогенез и ХОБЛ, и рака легкого [33, 35].

Известно, что бронхиальное воспаление способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМТ), при котором клетки с эпителиальным фенотипом приобретают мезенхимальный фенотип, играющий важную роль в канцерогенезе [35]. ХОБЛ и раку легкого способствуют общие факторы, включающие активацию трансформирующего фактора роста-в и путь тирозинкиназный рецептор/RaS. Аналогичным образом, как было ранее отмечено, транскрипционный фактор NF-kB является ключевым белком в патогенезе ХОБЛ, регулирующим высвобождение провоспалительных медиаторов. Гены, активируемые NF-kB, также участвуют в образовании опухолей и метастазировании [24].

Таким образом, ХОБЛ представляет собой гетерогенное заболевание, в развитии которого важная роль отводится воспалению дыхательных путей и легочной паренхимы, возникающего в ответ на токсическое действие табачного дыма и других поллютантов. Курение вызывает нарушение равновесия в системе оксиданты-антиоксиданты с повышенным образованием активных форм кислорода и снижением антиоксидантной защиты. Остается невыясненным вопрос, является ли потеря баланса между оксидантами и антиоксидантами результатом хронического воспаления, или все же это первичное событие. Ведущие клинические симптомы ХОБЛ, вероятно, являются результатом проявления генов, связанных с заболеванием и процессами, лежащими в основе формирования промежуточных фенотипов. Углубленное изучение патофизиологии ХОБЛ, ориентированное на концепцию системного воспаления, способствовало прояснению наблюдаемой высокой частоты основных коморбидных заболеваний, однако многие вопросы ХОБЛ в нашем понимании остаются неясными, к ним относят образование клинических фенотипов, репарацию легочной ткани и апоптоз. Достижения в изучении механизмов развития ХОБЛ и ее коморбидных состояний обеспечивают ориентиры, направляющие будущие исследования, и определяют цели разработки эффективных методов лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/chronic-obstructive-pulmonary-disease-(copd)
2. Nakamura H. Genetics of COPD // Allergol Int. 2011. №60(3). Р. 253-258.
3. Tuder R. M. and Petrache I. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // J Clin Invest. 2012. №122(8). Р. 2749-2755.
4. Cerveri I., Brusasco V. Revisited role for mucus hypersecretion in the pathogenesis of COPD // European Respiratory Review. 2010. №19. Р. 109-112.
5. Rahman I, Adcock IM. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur Respir J. 2006. №28(1). Р. 219242.
6. Barnes P.J. Role of HDAC2 in the pathophysiology of COPD // Annu Rev Physiol. 2009. №71. Р. 451-464.
7. Cosio M.G., Saetta M., Agusti A. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2009. №360. Р. 2445-2454.
8. Holloway R. A., Donnelly L. E. Immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Curr Opin Pulm Med. 2013. №19. Р. 95-102.
9. Sharma G., Hanania N.A., Shim Y.M. The aging immune system and its relationship to the development of chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2009. №6(7). Р. 573-580.
10. McGuinness A. J. A. and Sapey E. Oxidative Stress in COPD: Sources, Markers, and Potential Mechanisms // J Clin Med. 2017. №6(2). Р. 21-28.
11. Sandford A.J., Silverman E.K. Chronic obstructive pulmonary 1disease. Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction // Thorax. 2002. Vol. 57. P. 736-741.
12. Henao M. P., Craig T. J. Understanding alpha-1 antitrypsin deficiency: A review with an allergist's outlook // Allergy Asthma Proc. 2017. №38(2). Р. 98-107.
13. Yuan C., Chang D., Lu G., Deng X. Genetic polymorphism and chronic obstructive pulmonary disease // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017. №12. Р. 1385-1393.
14. Bagdonas E., Raudoniute J., Bruzauskaite I., et al. Novel aspects of pathogenesis and regeneration mechanisms in COPD // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015. №10. Р. 995-1013.
15. Lam A.P., Gottardi C.J., Tuder R. Regenerative pathways and emphysema: a new paradigm? // Am J Respir Crit Care Med. 2011.№183(6). Р. 688-690.
16. Nakanishi K., Takeda Y., Tetsumoto S., et al. Involvement of endothelial apoptosis underlying chronic obstructive pulmonary disease-like phenotype in adiponectin-null mice: implications for therapy // Am J Respir Crit Care Med. 2011. №183(9). Р. 1164-1175.
17. Makris D., Vrekoussis T., Izoldi M., et al. Increased apoptosis of neutrophils in induced sputum of COPD patients // Respir Med. 2009. №103(8). Р. 1130-1135.
18. Petrache I, Medler T.R., Richter A.T., et al. Superoxide dismutase protects against apoptosis and alveolar enlargement induced by ceramide // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008. №295(1). Р. 44-53.
19. Leung J.M., Tiew P.Y., Aogain M.M., et al. The role of acute and chronic respiratory colonization and infections in the pathogenesis of COPD // Respirology. 2017. №22. Р. 634-650.
20. Taylor A.E., Finney-Hayward T.K., Quint J.K., et al. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD // Eur. Respir. J. 2010. №35. Р. 1039-1047.
21. Djamin R.S., Uzun S., Snelders E., et al. Occurrence of virus-induced COPD exacerbations during four seasons // Infect. Dis. 2015. №47. Р. 96-100.
22. Hsu A.C., Starkey M.R., Hanish I., et al. Targeting PI3Kp110alpha suppresses influenza virus infection in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2015. №191. Р. 1012-1023.
23. Agusti A.G., Noguera A. Sauleda J., et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J. 2003. №21. Р. 347360.
24. Chatila W.M., Thomashow B.M., Minai O.A., et al. Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Proc Am Thorac Soc. 2008. Vol 5. P. 549-555.
25. Sin D.D., Man S.F. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for cardiovascular morbidity and mortality // Proc Am Thorac Soc. 2005. №2. Р. 8-11.
26. Palange P., Testa U., Huertas A., et al. Circulating haemopoietic and endothelial progenitor cells are decreased in COPD // Eur Respir J. 2006. №27. Р. 529-541.
27. Hansson G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease // N Engl J Med. 2005. №352. Р. 1685-1695.
28. MacNee W., Maclay J., McAllister D. Cardiovascular injury and repair in chronic obstructive pulmonary disease // Proc Am Thorac Soc. 2008. №5. Р. 824-833.
29. Sandhu S.K., Hampson G. The pathogenesis, diagnosis, investigation and management of osteoporosis // J Clin Pathol. 2011. №64. Р. 1042-1050.
30. Glass D.A., Bialek P., Ahn J.D., et al. Canonical Wnt signaling in differentiated osteoblasts controls osteoclast differentiation // Dev Cell. 2005. №8. Р. 751-764.
31. Robling A.G.,Niziolek P.J., Baldridge L.A., et al. Mechanical stimulation of bone in vivo reduces osteocyte expression of SOST/sclerostin // J Biol Chem. 2008. №283. Р. 5866-5875.
32. Cavaille's A., Brinchault-Rabin G., Dixmier A., Goupil F., et al. Comorbidities of COPD // Eur Respir Rev. 2013. №22. Р. 454-475.
33. Young R.P., Hopkins R.J. How the genetics of lung cancer may overlap with COPD // Respirology. 2011. №16. Р. 1047-1055.
34. Young R.P., Hopkins R.J., Hay B.A., et al. Lung cancer gene associated with COPD: triple whammy or possible confounding effect? // Eur Respir J. 2008. №32. Р. 1158-1164.
35. Punturieri A., Szabo E., Croxton T.L., et al. Lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease: needs and opportunities for integrated research // J Natl Cancer Inst. 2009. №101. Р. 554-559.