Ассоциация аллельного полиморфизма гена серотонинового рецептора 5нтr2а с психометрически выявляемыми особенностями личности в казахской популяции

Показаны результаты исследования ассоциации аллельного полиморфизма гена 5НТ2А с психометрически выявляемыми особенностями личности по методике ММРI. Наиболее высокая значимость различий для шкал 2-1-3-0-4 у условно психически здоровых лиц доказывает участие серотонина в патогенезе эмоциональных расстройств (депрессии), в проявлении патологических черт личности и указывает на возможное участие гена серотонинового рецептора 5НТR2А (генотип А2А2) в патогенезе шизофреноподобных расстройств.

Введение. Исследователи механизма действия серотонина, обращали внимание на его важную роль в функционировании ЦНС, участие в таких процессах, как патогенез депрессий, участие в механизме действия антидепрессантов, возбуждение, агрессия, участие в процессах запоминания[1-5]. Вероятнее всего этот механизм связан с тем, что серотониновые рецепторы, в том числе типа 2А (5HTR2A) в значительных количествах содержатся в гиппокампе и передней коре мозга, т. е. в структурах тесно связанных с эмоциональными и когнитивными процессами При анализе полученных научных данных мы исходили из информации разработчиков MMPI о том, что черты характера, т.е. особенности, развивающиеся в процессе взаимодействия врожденных индивидуально типологических свойств с ближайшим социальным окружением, отражаются в методике разнообразными профилями с достаточно большим разбросом показателей по разным шкалам в пределах «нормативного коридора», верхняя граница которого сближает то, что психологи называют характером нормальной личности, с акцентуированной личностью, в профиле которой некоторые шкалы завышены и выявляют трудно компенсированные черты, затрудняющие адаптацию человека в сложных условиях [6,7].

Исследование распределения частот генотипов гена серотонинового рецептора 5НТR2А у больных шизофренией в казахской популяции позволило выделить неблагоприятный генотип А2А2, который достоверно чаще встречался в группе больных шизофренией. Полученные данные дали основание для проведения ряда исследований, связанных с клинико-психопатологическими особенностями разных клинических форм РДШ и генетическим полиморфизмом изучаемого гена (Таблица 1).

Таблица 1 - Распределение частот генотипов гена серотонинового рецептора 5НТR2A в исследованных группах, %

Выбор методики тестирования личности нами был выбран не случайно, так как ММРI, это квантифицированный (количественный) метод оценки личности, который, благодаря автоматизированному способу обработки результатов обследования, исключает зависимость получаемых данных от субъективности и опыта экспериментатора (при этом имеется в виду обсчет, а не сама интерпретация, корректность которой тем выше, чем лучше обучен и более опытен психолог).Авторы - американские психологи С. Хатэуэй и И. Маккинли базировали свою интерпретацию в жестких рамках крепеллиновской нозологической схемы [7].

При анализе полученных результатов мы принимали во внимание следующие гипотезы:

• -акцентуированные или резко усиленные (до психопатического уровня) черты характера, демонстрируемые повышенными показателями отдельных шкал методики, не являются единственной мерой социальной неадекватности человека. В любом случае, «норма - это не отсутствие выраженных психологических характеристик, а их наличие, но наличие сбалансированное»;
• -генетически обусловленные типы поведения в норме и при патологии являются результатом аддиктивного влияния нескольких или многих генов в разных локусах, характеризующих подверженность заболеванию;
• -подверженность заболеванию можно предположить при проведении анализа ассоциаций психологических особенностей личности, выявленных при помощи психометрической шкалы ММРI с частотами генотипов гена серотонинового рецептора 5НТ2А.

Критерии включения лиц контрольной группы были следующие: 1) наличие среднего специального или высшего образования; 2) отсутствие в роду заболеваний шизофренией и шизоаффективными психозами, эпилепсией, расстройствами поведения неустановленной этиологии; 3) возраст от 18 до 50 лет.

В исследовании приняло участие 64 донора, у 13 из них результаты расшифровки MMPI признаны недостоверными и исключены из анализа (Таблица 2).

Примечание: *- различия статистически достоверны по отношению к сравниваемой группе (р<0,05)

Таблица 2 - Распределение частот генотипов гена серотонинового рецептора 5НТR2А в контрольной группе (%)

Примечание: м-мужской пол; ж-женский пол; * - различия статистически достоверны по отношению к сравниваемой
группе (p<0,05)

Описание метода исследования. ММРI включает 3 коррекционные шкалы (L,F,K) для проверки достоверности ответов и 10 диагностических шкал: ипохондрия (1), шкала "пессимистичности" или шкала "депрессии" (2), шкала "эмоциональной лабильности" или шкала "истерии" (3), шкала "импульсивности" или психопатическая девиация (4), мужественность-женственность (5),ригидность или паранойя (6), тревожность или психастения (7), шкала индивидуалистичности,или шкала шизофрении (8), мания (9), социальная интроверсия (0).Верхней границей нормальных колебаний принято считать 70 баллов. Для классификации аномалий личности мы применяли кластерный анализ матрицы расстояний между испытуемыми в пространстве признаков ММРI. Это позволило при интерпретации результатов нивелировать отдельные индивидуальные особенности испытуемых и разделить последних на дискретные группы, каждая из которых характеризовалась определенным типом аномалии личности. Интерпретация полученных данных была произведена на основании рекомендаций разработчиков.

Значимость различий для количественных признаков определяли с помощью t-критерия Стьюдента, для качественных - с помощью критерия /2.С целью определения, имеет ли место различие в распределении частот генотипов в выделенных группах (условно психически здоровые и больные шизофренией), было проведено попарное их сравнение, которое показало, что генотип А2А2 гена 5НТ2А достоверно чаще встречается в группе больных шизофренией (n=112) - χ²=5,45 (p<0,05) и ассоциируется с повышением относительного риска развития (OR) шизофрении для носителей неблагоприятного генотипа А2А2 в 2,6 раза в этой группе.

Обсуждение полученных результатов. При использовании стандартной процедуры обработки данных, для носителей генотипа А1А1 гена 5НТ2А был получен усредненный личностный профиль (рисунок 1), для которого разработчики MMPIдают следующую расшифровку: характерологически люди данного типа отличаются развитым чувством ответственности, совестливостью, обязательностью, скромностью, повышенной тревожностью в отношении мелких житейских проблем, тревогой за судьбу близких. Им свойственна эмпатийность, т.е. чувство сострадания и сопереживания, повышенная нюансированность чувств, выраженная зависимость от субъекта привязанности. Мышление несколько инертное, некоторая неустойчивость аутохтонно колеблющегося внимания компенсируется склонностью к перепроверке сделанного, повышенным чувством долга. Недостаточная четкость стиля восприятия корригируется склонностью к повторным (уточняющим) пробам. Отмечается выраженная интуитивность, склонность к сомнениям, рефлексивность, критичность самонаблюдения с тенденцией к заниженной самооценке. Самооценка не совпадает с завышенным идеальным «Я».

Монотония достаточно легко переносится. Поощрение и меры, направленные на повышение самооценки индивида - лучший способ интенсификации их деятельности со стороны руководства и воспитателей, а также при разработке психотерапевтического подхода в случае дезадаптации.

В соответствии с протоколом методики ММРI, высокие показатели по шкалам 5-7-8 указывают на большую подверженность импульсивным действиям, отражают

эмоциональную напряженность, (в соответствии с рисунком 2).

Группа носителей генотипа А1А2 гена 5НТ2А. Усредненный личностный профиль исследованных лиц с генотипом А1А2 показал (в соответствии с рисунком 3), что наиболее характерной для них является проблема эмоциональной незрелости. Иногда же подобный профиль выявляет гиперкомпенсаторную реакцию псевдоманиакального типа с тенденцией отрицания проблем в ситуации объективно сложной, угрожающей тяжелыми последствиями. Согласно интерпретации авторов, в ситуации стресса, данные лица проявляют избыточную, но не всегда целенаправленную активность, при этом могут подражать авторитетной для них лидирующей личности. При этом достаточно быстро происходит пресыщение однообразием, проявляется тенденция к изменению места или вида деятельности, к чему обычно толчком является ощущение неуспеха и стремление к поискам лучшего варианта или просто - новизны. При дезадаптации усиливаются гиперстенические характеристики, поведение приобретает антисоциальные черты.

С целью выявить, есть ли разница в распределении частот этого генотипа в группе контроля и группе больных шизофренией, было проведено попарное сравнение частот генотипа А1А2 гена 5НТ2А. В паре «группа контроля - группа шизофрении», достоверно больше частота этого генотипа была определена в группе условно психически здоровых лиц, соответственно, χ² = 9,08 (p<0,05) - 72,54±6,24, n=37 и 40,54±8,07, n=15. В группе сравнения «контроль - приступообразно-прогредиентная шизофрения», для носителей генотипа А1А2 различия не достоверны.

установке психотерапии, то работа должна вестись в направлении повышения уровня самоконтроля и самосознания, а также по пути канализации спонтанной активности в социально полезное русло. У данных лиц отмечаются психопатологические варианты дезадаптации, что придает оттенок ажитации или отражает снижение критичности.

У лиц с алкоголизмом при данном профиле снижается перспектива успешного лечения из-за не критичности и облегченного отношения к проблемам, склонности к отрицанию наличия самого алкоголизмa, в соответствии с протоколом методики MMPI (в соответствии с рисунком 4).

Подъем на шкалах 5 («мужественность-женственность») - 9 («мания») - 8 («шизофрения») у лиц с генотипом А1А2 в условиях дезадаптации дает возможность развития гиперкомпенсаторных реакций псевдоманиакального типа, усиление гиперстенических характеристик с антисоциальными чертами поведения. Коррекция поведения возможна через авторитетного лидера или мнение референтной группы с учетом таких личностных черт, как повышенное тщеславие и неустойчивость интересов.

При работе с данными особенностями личности следует исходить из следующих принципов - поскольку занижение самооценки является приемом, противоречащим основной

Группа носителей генотипа А2А2. Усредненный личностный профиль (рисунок 6) для лиц с генотипом А2А2 соответствует следующей психогенетической характеристике - преобладает абстрактно-аналитический стиль восприятия, проявляющийся в способности воссоздавать целостный образ на основании минимальной информации с обращением особого внимания на субъективно-значимые аспекты, больше связанные с миром собственных фантазий, чем с реальностью. При хорошем интеллекте личности данного типа отличаются творческой ориентированностью, оригинальностью высказываний и суждений, своеобразием интересов и увлечений.

Данный профиль характерен для акцентуации по экспансивно- шизоидному типу, отличающемуся подчеркнутым нонконформизмом и противопоставлением окружению своих субъективных установок, взглядов и суждений, жесткостью и эгоцентризмом установок, в соответствии с протоколом ММРI (в соответствии с рисунком 5,6).

В проведенном нами исследовании были получены данные, согласно которым частота носительства генотипа А2А2 достоверно чаще встречается при параноидной и шубообразной шизофрении, соответственно - χ² = 4,67 (p<0,05) - 51,35±8,21, n=19 и 21,56±5,75, n=11; χ² = 4,11 (p<0,05) - 47,05±12,11, n=8 и 21,56±5,75, n=11. Риск развития шизофрении для носителей генотипа А2А2, соответственно увеличивается в 2,39 и 2,18 раза относительно контрольной группы.

Данный усредненный личностный профиль характеризуется следующим: наблюдаются определенная избирательность в контактах, известный субъективизм в оценке людей и явлений окружающей жизни, независимость взглядов, склонность к абстракции, т.е. к обобщениям и информации, отвлеченной от конкретики и повседневности. Выявляется выраженная потребность в актуализации своей индивидуальности. Личностям этого круга труднее адаптироваться к обыденным формам жизни, прозаическим аспектам быта. Индивидуальность у них настолько выражена, что прогнозировать их высказывания и поступки, сравнивая с привычными стереотипами, фактически бесполезно. У них недостаточно сформирована реалистическая платформа, базирующаяся на житейском опыте; они больше ориентируются на свой субъективизм и интуицию. В силу того, что они скорее рациональны, чем эмоциональны, так больше опираются на свои суждения, чем на чувства, и, в то же время, оторваны от реальности окружающего мира, их следует отнести к рациональным ирреалистичным личностям.

То, что для большинства является критической ситуацией, лицами с высокой 8-ой шкалой часто расценивается иначе в силу своеобразия их иерархии ценностей. Ситуация, субъективно воспринимаемая ими как стресс, вызывает состояние растерянности.

Защитный механизм, проявляющийся при трансформации тревоги - интеллектуальная переработка и уход в мир мечты и фантазий. Для них характерен профессиональный тропизм к видам деятельности свободного, творческого стиля, они стремятся к избеганию любых формальных рамок, режимных видов труда.

В отличие от личностей другого типа, их индивидуальность лишь усугубляется при противодействии окружения, что проявляется усилением признаков дезадаптации.

Исследователи MMPI [6-7] сообщали, что на психологическом уровне данному типу профиля соответствуют такие особенности, как хроническое чувство душевного дискомфорта, сниженная продуктивность, склонность к мистицизму, скованность в межличностных контактах. На клиническом уровне профилю такого типа может соответствовать диагноз параноидного, шизоидного или шизоподобного личностного расстройства (по классификации DSM-IV). Ни один из исследованных нами доноров не обращался за помощью к психологам или психотерапевтам, несмотря на потребность в помощи этих специалистов, вплоть до оглашения им результатов исследования.

Полученная ассоциация аллельного полиморфизма гена 5HTR2А с оценками, соответствующими шкалешизофрении у психически здоровых людей позволяет предположить, что этот полиморфизм связан с выраженностью шизоидных черт, по крайней мере, тех, которые оценивает данная шкала, а именно, с социальной отчужденностью, внутренним напряжением и своеобразием мыслей и поступков (в соответствии с таблицей 3).

Таблица 3 - Средние значения оценок по шкалам MMPI и частоты генотипов гена серотонинового рецептора 5НТR2А, % (группа условно психи чески здоровых лиц)

Выводы:

• усредненный личностный профиль носителей генотипа А1А1 соответствовал крайним вариантам нормы, не переходящим за грань акцентуации личности;
• усредненный личностный профиль лиц с генотипом А1А2 выявляет возможность развития гиперкомпенсаторной реакциипсевдоманиакального типа с тенденцией отрицания проблем в ситуации объективно сложной, угрожающей тяжелыми последствиями;
• профиль шизоидной акцентуации у носителей генотипа А2А2, который характеризуется пиками на шкалах 2-7, позволяет высказать предположение, что он может более широко использоваться в качестве психометрического критерия при диагностике лиц с высоким риском развития шизофрении и может характеризовать преморбидную личность больных шизофренией;
• Наиболее высокая значимость различий для шкалы «2»
• депрессия, шкалы «1» - ипохондрия, шкалы «3» - истерия, шкалы «0» - социальная интроверсия и шкалы «4» - психопатическая девиация, шкалы «7» - психопатическая девиация у условно психически здоровых лиц показывает, что полиморфизм гена 5НТ2А (А2А2) связан с выраженностью шизоидных черт, по крайней мере, тех, которые оценивает данная шкала, а именно, с социальной отчужденностью, внутренним напряжением и своеобразием мыслей и поступков, достигающих уровня патологических черт личности.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Du L., Bakish D., Ravindran A.V. et al. An association of 5HTR2A receptor, serotonin transporter, and tryptophan gydroxylase gene polymorphisms in major depression // Am J.Med. Genet. - 1998. - Vol. 81, № 6. - Р.522-528.
2. Harrison P.J., Вurnet P.W. The 5HT2a (serotonin 2A) receptor gene in the aetiology, pathophysiology and pharmacotherapy of schizophrenia //J. Psychopharmacol. Oxf. - 1997. - V. 11, N 1. - P. 18-20.
3. Mann J.J., Malone K.M., Nielsen D. et al. Association of a polymorphism of the 5HTR2A receptor gene promoter region witch alcohol dependence // Am J. Psychiatry. - 1997. - Vol.154. - Р. 1451-1453.
4. Митюшина Н.Г., Абрамова Л.И., Каледа В.Г., Голимбет В.Е. Полиморфизм локуса А-1438-G гена рецептора серотонина типа 2А (5НТR2А) у больных шизофренией. // Журнал неврологии и психиатрии.- 2003. - № 3. - С. 43-46.
5. Spurlock G., Heils A., Holmans P. et al A family based association study of T/102C polymorphism in 5HTR2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter // Mol. Psychiat. - 1998. - Vol. 2. - Р. 42-49.
6. Собчик Л.Н. Стандартизированный многофакторный метод исследования личности // СМИЛ. - СПб.: Речь, 2000. - С. 3-25.
7. Hathaway S., McKinley J. Basic readings on MMPI in psychology and medicine. - Minneapolis: 1956. - 298 р.