Тромбоз стентов у пациентов с ишемической болезнью сердца: классификация, причины и методы лечения. систематический обзор

В данной статье рассматриваются факторы и причины, влияющие на возникновение тромбоза коронарных стентов у пациентов с острым коронарным синдромом.

Актуальность.

В данном обзоре мы рассмотрим влияние различных факторов и их сочетаний, способствующих развитию тромбоза стентов коронарных артерий. Причины развития тромбоза стентов известны и описаны, но имеются некоторые вопросы, требующие дополнительного освещения.

Если чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) выполняется своевременно, то оно является рекомендуемой стратегией реваскуляризации для большинства пациентов с острым инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST [28]. Стентирование коронарных артерии стало стандартным решением, поскольку оно отличается большой эффективностью и низкой частотой ранней повторной окклюзии и поздним рестенозом. Стентирование значительно уменьшает необходимость повторной реваскуляризации сосудов по сравнению с баллонной ангиопластикой [15, 27]. Стенты без покрытия в сравнении со стентами с лекарственным покрытием, также уменьшают эти осложнения [12, 32]. Однако, хотя редко, стентирование коронарных артерий связано с повышенным риском тромбоза стента. Поздний тромбоз лекарственного стента наблюдается чаще, чем голометалического. Несмотря на то, что разница статистически недостоверна, отмечается тенденция к увеличению поздних тромбозов в стентах с лекарственным покрытием первого поколения [1].

Тромбоз стента - редкое, но грозное по своим последствиям осложнение, которое может клинически проявляться инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией или внезапной коронарной смертью [20]. Совершенствование техники имплантации стентов и введение режима двойной антиагрегационной терапии (ДААТ) значительно снизило частоту этого осложнения с 16%±0,4% до 2,8%±1,2% в 19922002 годах [21]. Тромбоз стента без лекарственного покрытия возникает менее чем в 1% случаев, чаще в течение первого месяца после имплантации [20]. В настоящее время широко обсуждается вопрос о повышенном риске развития тромбоза стентов с антипролиферативным покрытием в отдаленном периоде. По данным ряда исследований [17, 26] частота этого осложнения для Drug-eluting stent (DES) первого поколения составляет 1,2-1,3%, что выше по сравнению с Bare-metal stent (BMS), однако статистической разницы при этом не получено. Клиническая значимость этих событий остается предметом дальнейшего обсуждения [16]. Общая частота тромбоза стента составляет около 1,5%, и частота рецидива высокая (около 16 %) и не зависит от типа стента [4].

Патофизиология и классификация.

Стент, как любое инородное тело, контактирующее с кровью, может вызывать тромбоз в месте имплантации. Поверхность стента обладает способностью «привлекать» тромбоциты, однако через небольшой промежуток времени металлическая поверхность покрывается осаждающимися белками, что несколько уменьшает риск для тромбоза стента [2, 5, 10]. Восстановление (заживление) сосудистой стенки начинается с реэндотелизации. Стент, как и любого неорганического инородного тела, вызывает иммунный ответ в виде реакции воспаления. В дальнейшем стент должен быть покрыт эндотелиальными клетками. Именно задержка реэндотелизации является первопричиной тромбоза стента [21, 24]. Многими работами установлено, что подавляя миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, а также снижая скорость реэндотелизации, стенты с лекарственным покрытием существенно снижают частоту рестенозов и реокклюзий [22, 29]. Однако при этом увеличивается период реэндотелизации, что угрожает опасностью поздних тромбозов. Лекарственный стент остаётся неэндотелизированным до 12 месяцев и более после имплантации [22, 29, 31]. Через 2-4 недели после имплантации BMS и через несколько месяцев послеимплантации DES происходит покрытие белковой пленки неоинтимой, что резко снижает риск тромбоза стента [2, 5, 10].

Результатом деятельности круглого стола Academic Research Consortium (ARC) явились следующие критерии тромбоза стентов [2, 5, 10].

Определенный тромбоз стента: Считается, что произошел определенный тромбоз стента, если имеется ангиографическое или патоанатомическое подтверждение.

1. Ангиографическое подтверждение тромбоза стента, основанное на оценке состояния кровотока по шкале TIMI, достаточно если в пределах 48 часов выявлен хотя бы один следующих критериев:
2. новое острое появление симптомов ишемии в покое;
3. новые ишемические изменения ЭКГ, предполагающие острую ишемию;
4. типичное повышение и (или) падение сердечных биомаркеров, как признак острого инфаркта миокарда.
5. Патоанатомическое подтверждение недавнего тромбоза стента на аутопсии, или при исследовании ткани, полученной посредством биопсии [2, 5, 10].

Вероятный тромбоз стента:

1. Любая необъясненная смерть в первые 30 дней.
2. Вне зависимости от времени после процедуры любой инфаркт миокарда, связанный с ишемией в зоне имплантированного стента без ангиографического подтверждения тромбоза стента и в отсутствии любой другой явной причины [2, 5, 10].

Возможный тромбоз стента:

Любая необъясненная смерть позже 30 дней после коронарного стентирования и до конца исследования [2, 5, 10].

Таблица 1 - Классификации и характеристики возникновения тромбоза стента по ARC [2, 5, 10]:

клопидогрелю, реакция

17, 30]. К факторам, Среди всех тромбозов стента наиболее часто встречаются подострые (41%) и острые тромбозы стента (32%), на поздние и очень поздние тромбозы стента приходится около 26 % всех случаев. В отличие от поздних тромбозов частота развития острых и подострых тромбозов стента одинакова при использовании стентов BMS и DES [4, 10]. 

Причины и факторы.

В ближайшем послеоперационном периоде, вне зависимости от типа имплантированного стента, существуют факторы, связанные непосредственно с состоянием больного, с процедурой и техникой вмешательства, а также факторы, связанные с поражением коронарных артерий. Эти факторы играют важную роль в возникновении острого и подострого тромбоза стентов. В то же время, в отдаленном периоде развитие этого осложнения больше зависит от степени эндотелизации сосудистой стенки и интенсивности дезагрегационной терапии [25].

К факторам, связанным с состоянием пациентов, относятся сахарный диабет, острый коронарный синдром, пожилой возраст, низкая фракция выброса, серьезные кардиальные осложнения в течение 30 дней после процедуры, перенесенный инфаркт миокарда, генетический резистентность гиперчувствительности [3, 16, связанным с поражением коронарных артерий, относятся поражение типа «С» по классификацию ACC/AHA, рестеноз внутри стента, кальциноз, тотальная окклюзия, бифуркационное или многососудистое поражение, стеноз венозного шунта, большая протяженность стентированного сегмента [16, 17, 30]. А так же важным фактором тромбоза стента является активное курение больного [6].

К факторам, связанным с техническими особенностями процедуры, относятся феномен замедленного или отсутствующего кровотока после стентирования «slow reflow/no reflow», неполное (субоптимальное) раскрытие стента, резидуальная диссекция, методика «crush» бифуркационного стентирования, окклюзия боковой ветви, замедленное заживление сосудистой стенки, необходимость применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa [8, 16]. Воспалительные реакции на полимеры стента также могут играть важную роль [18].

Наиболее значимыми факторами, повышающими риск тромбоза стента, являются: наличие у пациента острого коронарного синдрома, многососудистое поражение, сниженная фракция выброса, исходная окклюзия венечных артерий, длинный (более 25 мм) стентированный сегмент коронарной артерии, а также прекращение приема двойной антитромботической терапии после эндоваскулярного вмешательства. Сочетание мужского пола и возраста более 60 лет, а также окклюзия коронарной артерии при наличии многососудистого поражения венечных артерий являются дополнительными предикторами тромбоза стента [32].

Еще одним факторам риска подострого тромбоза стента: сохранение остаточной диссекции, тромба, протрузия ткани сквозь ячейки стента в просвет сосуда, стентирование больших и осложненных поражений [4]. Адекватное раскрытие стента с плотным прижатием к стенки артерии является важнейшим фактором, определяющим прогноз. Для контроля рекомендуется использование ВСУЗИ и функции ангиографических установок «stentboost» [14]. При подборе стента важно учитывать, что при перерастяжении стента уменьшается его радиальная устойчивость, а также возрастает вероятность диссекции артерии на краях стента, что увеличивает риск тромбозов и рестенозов [11].

Тромбоз стента продолжает оставаться серьезной проблемой после установки стента, особенно этот риск многократно возрастает у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, за счет множественного диффузного поражения коронарных артерий и нарушений микроциркуляции. Это затрудняет выбор тактики лечебных мероприятий у данной группы больных [23]. Так, по данным исследования ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study) показан высокий риск тромбоза стента у пациентов с СД [19], т.к. патогенетические механизмы в виде эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляции, гиперагрегация тромбоцитов, нарушение фибринолиза, а также малый диаметр артерий у больных сахарным диабетом предрасполагают к его возникновению [9].

Однако, в некоторых исследованиях описаны сахарный диабет не является фактором риска тромбоза стентов после экстренного ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда. Неполная реваскуляризация миокарда во время экстренного ЧКВ является основным неблагоприятным предиктором развития ранних тромбозов стентов у пациентов с острым инфарктом миокарда и компенсированным сахарным диабетом [7]. Наличие острого коронарного синдрома, поздний прием клопидогреля, сниженная фракция выброса из левого желудочка были признаны одними из основных факторов развития тромбоза стентов. Тромбоз стента у больных с сахарным диабетом встречается не чаще, чем у других больных [32].

В ранних работах, в которых после стентирования рекомендовался прием ацетилсалициловой кислоты, дипиридамола и варфарина, частота тромбоза стента достигала 20%, при этом часто развивались кровотечения. В дальнейшем было показано, что в большинстве случаев острый тромбоз стента возникает при недораскрытии стента, что побудило к рутинному применению высокого давления во время стентирования. Кроме того, была доказана эффективность 4 недельного курса двойной антиагрегантной терапии (ацетилсалициловая кислота+тиклопидин) после стентирования. Все эти меры позволили снизить частоту острого и подострого тромбоза стента до менее 1%. Среднее время возникновения подострого тромбоза стента снизилось с 6 до 1-2 дней. При этом исключение варфарина из обязательной схемы профилактики тромбоза стента снизило частоту и геморрагических осложнений. В последующем тиклопидин практически повсеместно был заменен на клопидогрел, так как при одинаковой эффективности он характеризуется меньшей частотой нежелательных явлений [4].

Так же, основным важным факторами высокого риска острого тромбоза стента являются стентирование при остром коронарном синдроме у пациентов с коагулопатией, отсутствие приема двойной антиагрегантной терапии (ацетилсалициловой кислотой, тикагрелора или клопидогреля) накануне процедуры, а также неадекватная коагуляция во время и после ЧКВ.

К факторам, развития тромбоза стента в отдаленном периоде является прекращение дезагрегантной терапии. Так, по данным мультицентрового исследования, куда вошли 2229 пациентов с тромбозом стента от 1 до 9 месяцев после ЧКВ, в 29% случаев причиной позднего тромбоза явилось преждевременное прекращение приема антиагрегантов [19].

Методы лечения.

Процедура выбора - первичная ангиопластика, задачей которой является механическая реканализация тромбированного стента. Восстановление антеградного кровотока удается добиться в среднем в 90% случаев, однако оптимальный результат отмечается лишь в 64% случаев. Во время процедуры рекомендуется использование ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, особенно у больных с высоким риском: гиперкоагуляция, тромбоцитоз, имплантация длинных стентов, бифуркационное поражение, малый диаметр сосуда, наличие остаточной диссекции, феномен «no reflow» и генетическая резистентность к клопидогрелю. В большинстве случаев достаточно ограничится баллонной ангиопластикой, по возможности с применением устройств для аспирации тромба. Повторная установка стента должна проводиться только в случае выраженной остаточной диссекции. По данным регистра OPTIMIST (The OPTIMIST study), имплантация стента требуется в среднем в 45% случаях. При невозможности выполнения ЧКВ применяют ФЛТ (альтеплаза, тенектеплаза, ретеплаза) [3, 4, 5]. При остром и подостром периоде тромбоз стента рекомендуется первоначально использовать баллонную ангиопластику (постдилатация), так как имплантация «стент в стент» также несет риск тромбоза в данном участке, из-за мальпозиции стента (наличие просвета между стенкой сосуда и хотя бы 1 ячейкой стента, при котором между ячейкой стента и стенкой сосуда наблюдается кровоток). 

Заключение.

Таким образом, можно сделать следующие выводы: Общая частота тромбоза стента составляет около 1,5%, и частота рецидива высокая (около 16 %) и не зависит от типа стента. При ЧКВ по поводу тромбоза стента второй стент имплантируют только при выраженной остаточной диссекции. Если причиной тромбоза может быть нестабильная бляшка, вызывающая протрузию ткани и выхода ее сквозь ячейки стента в просвет сосуда. В данном случае может потребоваться повторная имплантация «стента в стент», но чаще всего в подобных случаях проводится баллонная ангиопластика (постдилатация), так как имплантация «стент в стент» также несет риск тромбоза в данном участке, из-за мальпозиции стента (наличие просвета между стенкой сосуда и хотя бы 1 ячейкой стента, при котором между ячейкой стента и стенкой сосуда наблюдается кровоток).

Кроме того, во время процедуры рекомендуется применение ингибиторов гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, если у пациента генетическая резистентность к клопидогрелю и (или) реакция гиперчувствительности. К сожалению, ингибиторы гликопротеиновые рецепторы IIb/IIIa тромбоцитов (в эту группу входят препараты абциксимаб (ReoPro), тирофибан (Aggrastat), эптифибатид (Integrilin) на данный момент в РК не зарегистрирован.

Основные меры профилактики тромбоза стента - отбор пациентов на ЧКВ (пациенты с известным низким выбросом менее 30%, высоким уровнем кардимаркеров нуждаются в медикоментазной коррекции), обеспечение полного раскрытия стента, раннее применение антиагрегантов у больных с ОКС - до ЧКВ, адекватное сопровождение антикоагулянтами интраоперационно и в послеоперационном периоде, соблюдение сроков приема двойной антиагрегантной терапии (поддерживающая доза аспирина 75-100 мг/сут, клопидогреля 75 мг в день или тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки) в течение не менее 12 месяцев.

Точная продолжительность лечения должна определяться на индивидуальной основе пациента, учитывая конкурирующие риски - тромбоза стента и кровотечения. Участковые врачи и кардиологи несут основную ответственность за преждевременное прекращение двойной антиагрегантной терапии стентированных пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азоев Э.Т. Тактика двухэтапного коронарного вмешательства при лечении пациентов с хроническими окклюзиями коронарных артерий. – М.: 2015. - 130 с.
2. Грацианский Н.А. «Проблемы риска, связанного с применением выделяющих лекарства стентов: Обсуждение в Управлении по пищевым продуктам и лекарствам (FDA) США». – 2006. - 46 с..
3. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А. «Генетические основы резистентности к клопидогрелю: современное состояние проблемы» // Российский кардиологический журнал. - 2015. - №10. - С. 92-98.
4. Портнов А.А., и др., Тромбоз стента // Киевский Национальный Медицинский Университет им. А.А. Богомольца. – 2011. - №2. – С. 45-51.
5. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности. - 2012. – 54 с.
6. Тютина А.А., Кошелева Н.А. «Клиническое наблюдение тромбоза стента у больного с острым коронарным синдромом». Бюллетень медицинских интернет-конференции. - 2013. – 765 с.
7. Azarov A.A., Barbarash O.L. Ganyukov V.L. et al. «Predictors of early stent thrombosis after emergency percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction in combination with type 2 diabetes» // Диагностическая и интервенционная радиология. – 2012. - №4. – Р. 43-50.
8. Biondi-Zoccai G. G., Agostoni P., Sangiorgi G. M. et al. «Incidence, predictors, and outcomes of coronary dissections left untreate d after drug- eluting stent implantation» // Eur. Heart J. – 2006. - №27. – Р. 540-546.
9. Carr M. E. «Diabetes mellitus: a hypercoagulable state» // J. Diabetes Complications. – 2001. - №15. - Р. 44–54.
10. Christoph B., Manfred Z. «The use of antiplatelet agents following percutaneous coronary intervention: focus on late stent thrombosis». // European Heart Journal Supplements. – 2007. - №9. - Р. 10–19.
11. Cook S., Wenaweser P., Togni M. et al. «Incomplete stent apposition and very late stent thrombosis after drug-eluting stent implantation» // Circulation. – 2007. - №115(18). - Р. 2426-2434.
12. Ellis S.G., Stone G.W., Cox D.A., et al. «TAXUS IV Investigators Long-term safety and efficacy with paclitaxel-eluting stents: 5-year final results of the TAXUS IV clinical trial (TAXUS IV-SR: Treatment of De Novo Coronary Disease Using a Single Paclitaxel-Eluting Stent)» //JACC Cardiovasc. Interv. - 2009. - №2(12). - Р. 1248-1259.
13. Finn A.V., Joner M., Nakazawa G., et al. «Pathological correlates of late drug-eluting stent thrombosis: strut coverage as a marker of endothelialization» // Circulation. - 2007. - №115(18). - P. 2435-2441.
14. Finn A.V., Nakazawa G., Ladich E. et al. «Does underlying plaque morphology play a role in vessel healing after drug-eluting stent implantation?» // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2008. - №1(4). - Р. 485-431.
15. Fischman D.L., Leon M.B., Baim D.S., et al. «Stent Restenosis Study Investigators A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease» // N. Engl. J. Med. - 1994. - №331(8). - Р. 496-501.
16. Ganiukov V.I., Shilov A.A., Bokhan N.S., et al. «The Causes of Thromboses in the Coronary Artery Stent» // International J. of interventional cardioangiology. - 2011. - №12. - Р. 26-30.
17. Ge L., Airoldi F., Lakovou I. et al. «Clinical and angiographic outcome after implantation of drug-eluting stents in bifurcation lesions with the crush stent technique: importance of final kissing balloon post- dilation» // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2007. - №46. - Р. 613-620.
18. Hodgson J.M., Stone G.W., Michael L.A., et al. «Late stent thrombosis: Considerations and practical advice for the use of drug-eluting stents: A report from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions drug-eluting stent task force» // Catheter. Cardiovasc. Interv. -2007. - №69. - Р. 327-333.
19. Iakovou I. T. Schmidt., E. Bonizzoni et al. «Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents» // JAMA. - 2005. - №293. - Р. 2126-2130.
20. Jaffe R., Strauss B.H., «Late and very late thrombosis of drug eluting stents: evolving concepts and perspectives» // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2007. - №50. - Р. 119-127.
21. Joner M., Finn A.V., Farb A., et al. «Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk» // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - №48(1). - Р. 193-202.
22. Kastrati A., Mehilli J., Dirschinger J. et al. «Intracoronary Stenting and Angiographic Results Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR-STEREO) Trial.» // Vestn. Rentgenol. Radiol. - 2012. - №2. - Р. 52-60.
23. Keith A.A., Philippe Gabriel Steg., Kim A. Eagle, et al. «For the GRACE investigators decline in rates of death and heart failure in acute coronary syndromes» // JAMA. - 2007. - №297. - Р. 1892-1900.
24. Kotani J., Awata M., Nanto S. et al. «Incomplete neointimal coverage of sirolimus-eluting stents: angioscopic findings» // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - №47(10). - Р. 2108-2111.
25. Luscher T.F., Steffel J., Eberli FR et al. «Drug-eluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications» // Circulation. - 2007. - №115. - Р. 1051 — 1058.
26. Mauri l., Hsieh W., Massoro J. M. et al. «Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug — eluting stents» // N. Engl. J. Med. - 2007. - №356. - Р. 1020-1029.
27. Nordmann A.J., Hengstler P., Harr T., et al. «Clinical outcomes of primary stenting versus balloon angioplasty in patients with myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials» // Am. J. Med. - 2004. - №116(4). - Р. 253-262.
28. O'Gara P.T., Kushner F.G., Ascheim D.D., et al. «ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the ACCF/AHA Task Force on Practice Guidelines // Circulation. - 2013. - №127(4). - Р. 362-425.
29. Simon C., Palmaz J.C., Sprague E.A. «Influence of topography on endothelialization of stents: clues for new designs» // J. Long Term Eff. Med. Implants. - 2000. - №10(2). - Р. 143-151.
30. Virmani R., Guagliumi G., Farb A. et al. «Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious?» // Circulation. - 2004. - №109. - Р. 701-705.
31. Virmani R., Farb A., Kolodgie F.D. «Histopathologic alterations after endovascular radiation and antiproliferative stents: similarities and differences» // Herz. - 2002. - №27(1). - Р. 1-6.
32. Weisz G., Leon M.B., Holmes D.R., et al. «Five-year follow-up after sirolimus-eluting stent implantation results of the SIRIUS (Sirolimus- Eluting Stent in De-Novo Native Coronary Lesions) Trial» //J. Am. Coll. Cardiol. - 2009. - №53(17). - Р. 1488-1497.