Особенности иммунопатогенеза инфекции chlamydia trachomatis у женщин репродуктивного возраста (обзор литературы)

В статье представлен обзор современных литературных источников, обобщающий результаты исследований эпидемиологии инфекции Chlamydia trachomatis, ее связи с заболеваниями органов малого таза у женщин репродуктивного возраста, особенностей иммунного ответа макроорганизма.

Актуальность проблемы обусловлена широким распространением инфекции, высокой частотой осложнений, негативным влиянием на репродуктивное здоровье, как женщин, так и мужчин и несовершенством иммунологических механизмов.

Освящено современное состояние вопроса о строении и геноме возбудителя, классических и мутантных штаммах бактерии, особенностях жизненного цикла Chlamydia trachomatis, способствующих внутриклеточной персистенции возбудителя.

В обзоре детально отражены механизмы врожденного и приобретенного иммунитета, виды иммунного ответа на Chlamydia trachomatis; факторы, способствующие формированию аутоиммунных реакций.

Представлен анализ современных методов диагностики хламидийной инфекции (серологические, ИФА, иммунофлуоресценция и др.). Несмотря на безуспешные предыдущие попытки создания противохламидийной вакцины, в статье дана прогностическая оценка эффективности планируемой вакцинации от Chlamydia trachomatis.

Клиническая проблема: Chlamydia trachomatis и заболевания половых путей у женщин репродуктивного возраста. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), являются одной из основных глобальных проблем здравоохранения. Ежегодно в мире регистрируется приблизительно 340 миллионов случаев, так называемых излечимых инфекций, передаваемых половым путем [1]. Наряду с излечимыми болезнями, включающими бактериальные, микологические и протозойные инфекции, которые поддаются лечению соответствующими химиотерапевтическими препаратами, также сообщается о миллионах дополнительных случаях неизлечимых ИППП, вызванных вирусами [2]. Самая распространенная бактериальная урогенитальная инфекция, передаваемая половым путем - это инфекция Chlamydia trachomatis. Вместе с тем, появляется все больше доказательств клинической значимости инфекций, вызванных генитальными микоплазмами, представленными различными вида мимикоплазм и уреаплазм [3]. Помимо распространённости вызывает опасения способность Chlamydia trachomatis вызывать острые осложнения и нарушение репродуктивной функции, как у женщин, так и мужчин. [4,5,6]. C. trachomatis имеет крупный геном (1042 kbp), который составляет приблизительно четверть генома E. Coli [7], а также содержит плазмиду длиной 7500 bp [8]. Транскрипционная деятельность плазмиды не только способствует регулированию хламидийной хромосомной экспрессии гена [8], но также может оказывать прямое токсическое воздействие генного продукта плазмиды на клетку [9]. Обнаружение нуклеиновой кислоты плазмиды может использоваться в диагностических целях. Мутантные штаммы C. Trachomatis с изменениями в пределах плазмиды могут не обнаруживаться в коммерчески доступных тестах. Эти случаи были описаны в Швеции и привели к озабоченности по поводу надежности методов детекции возбудителя [10].

Chlamydia trachomatis - грамотрицательная, облигатная внутриклеточная бактерия, является самой распространенной инфекцией в мире, передаваемой половым путем, которая напрямую ассоциируется с состоянием репродуктивного здоровья. Ее серовары А-С являются причиной трахомы, D-К вызывают инфекции, передаваемые половым путем, L1-L2 являются возбудителями венерической лимфогранулемы [11]. По данным экспертов ВОЗ, каждый год диагностируется более 90 миллионов новых случаев хламидийной инфекции [12]. В 2012 году было зарегистрировано только в США 1 422 976 новых случаев хламидийной инфекции, что составило 456,7 на 100 тыс. человек [13]. В развитых странах, по данным различных авторов, заболеваемость хламидиозом является самой высокой в возрасте до 25 лет. [14, 15]. Инфекцией Chlamydia trachomatis в Европе поражены от 1 до 3% населения в возрасте 18-44 лет. Реинфекция носит распространенный характер и в большинстве случаев протекает бессимптомно [16]. Общеизвестно, что Chlamydia trachomatis у женщин приводит к воспалительным заболеваниям органов малого таза (ВЗОМТ), патологии беременности (привычному невынашиванию плода и внематочной беременности), а также к трубному бесплодию. Вместе с тем хламидийная инфекция является самой распространенной генитальной инфекцией у мужчин [17, 18].

Жизненный цикл Chlamydia trachomatis. Хромосома Chlamydia trachomatis кодирует около 1000 белков. Большинство изолятов плазмиды, кодирующие 8 или 9 белков, влияют на бактериальную транскрипцию гена [19]. Chlamydia trachomatis имеет биморфический жизненный цикл. Метаболически неактивные, инфекционные, элементарные тельца хламидий (ЭТ) имеют внешнюю мембрану, что делает их внеклеточное существование стабильным. Основными структурными компонентами мембраны являются основные белки наружной мембраны (МОМР/OmpA), OmcA и OmcB. Другие белки участвуют в тропизме и адгезии бактерии к эпителиальным клеткам макроорганизма. Исследователи Heinz и др. использовали кремний [20], а Liu и др. исследователи [21], использовали протеолитики для выявления некоторых белков наружной мембраны, которые могли быть использованы в качестве мишеней при создании вакцин.

В так называемых тельцах включения мембран эпителиальных клеток хозяина происходит переход ЭТ в быстро делящиеся ретикулярные тельца (РТ). Через 48-72 часа цикла репликации некоторые РТ переходят в инфекционные ЭТ. Тельце включения расширяется, и ЭТ высвобождаются путем лизиса клеток или путем экструзии телец включения. In vitro под воздействием пенициллина, IFN-γ и недостатка питательных веществ возникает персистирующая инфекция (блокирование перехода РТ в ЭТ и появление мутантных форм РТ) [22, 23]. Skilton и др. исследователи [24] продемонстрировали, что удаление пенициллина из постоянно заражаемых культур способствует превращению мутантных форм РТ в классические РТ. Остается дискутабельным вопрос, возможна ли персистенция инфекции в естественных условиях [22, 24].

Способность Chlamydia trachomatis индуцировать изменения клеток хозяина. Chlamydia trachomatis может использовать кистозно-фиброзный трансмембранный регулятор проводимости (CFTR-белок мембраны), чтобы проникать в клетки [25]. CFTR-регуляция связана с Chlamydia trachomatis, индуцирующей женское бесплодие [26]. Проникновение в клетку ЭТ зависит от белка дисульфид изомеразы (PDI) мембраны хозяина [27]. PDI - компонент альфа рецептора эстрогена (ERalpha-комплекс), который связывается с Chlamydia trachomatis при адгезии к человеческим эндометриальным эпителиальным клеткам. [28]. Возможность взаимодействия с ERalpha-комплексом может использоваться при создании вакцины (в качестве ко-рецептора протеинаактиватора РНК рецептора стероида 1(SRAP-1) и возможностью протеазы (CT441) ингибировать сигналы ERalpha [29].

Внутриклеточно Chlamydia trachomatis способна обходить эндогенные стресс- механизмы, предотвращая слияние лизосом, ингибируя апоптоз и уклоняясь от механизмов врожденного иммунитета. Cocchiaro и Valdivia [30] исследовали внутриклеточные механизмы выживания C. trachomatis, а Betts и др. [31] рассмотрели, как эффекторные белки Chlamydia trachomatis изменяют клетки хозяина. При проникновении ЭТ в клетку белок, транслоцируемый актин- рекрутирующим фосфопротеином (TARP) в цитоплазму, фосфорилируется и перестраивает актин, для того, чтобы позволить ЭТ перемещаться в пределах клетки. ЭТ становятся окруженными мембраной клетки - хозяина, чтобы сформировать тельце включения. Белки Chlamydia trachomatis встраиваются в мембрану тельца включения. Тельце включения соединяется с пузырьками клеток хозяина, содержащими питательные вещества, необходимые для репликации. Фактор, активирующий хламидийную протеазу (CPAF), и протеаза РТ, находящиеся в цитоплазме, нарушают целостность цитоскелетных элементов, в результате тельца включения расширяются и происходит высвобождение ЭТ. При этом осуществляется промежуточное накапливание белков для стабилизации тельца включения [32]. CPAF также блокирует внутриклеточные механизмы врожденного иммунитета [32]. TARP взаимодействует с белком адаптера хозяина SHC1, что блокирует апоптоз [33]. Активация Caspase- 1способствует репликации C. trachomatis [34].

Бактерия также имеет возможности для нарушения несколько сигнальных путей [35]. Белки Chlamydia trachomatis ChlaDub1 и CT441 препятствуют передаче сигнала в клетках хозяина [31, 36].

Виды иммунного ответа на Chlamydia trachomatis. Каждый белок Chlamydia trachomatis может иметь несколько антигенных эпитопов, которые могут быть распознаны системой приобретенного иммунитета. Отдельные молекулы Chlamydia trachomatis (белки, липиды, липополисахариды (ЛПС) и CpG-олигонуклеотиды) в виде патоген связанных молекулярных образцов (PAMP), могут распознаваться рецепторами врожденного иммунитета (PRRs).

ЭТ Chlamydia trachomatis в процессе своей эволюции приобрели способность уклоняться от механизмов врожденного иммунитета. Врожденные иммунные механизмы включают мембраносвязанные рецепторы, принимающие PRRs, такие как Toll-like receptors (TLR) [37] и NOD-1 рецепторы [38], которые зависят от сигналов kappa-B ядерного фактора (NF-kB). Хотя ЛПС Chlamydia trachomatis и белки PRRs активируют распознавание образцов in vitro, в естественных условиях зачастую происходит нарушение передачи сигнала NF-κB, что блокирует врожденный иммунный ответ [39]. Отмечается нарушение NF-kB в инфицированных Chlamydia trachomatis клетках трофобласта человека [40].

В маточных трубах женщин с внематочной беременностью, инфицированных Chlamydia trachomatis было обнаружено увеличение выработки окиси азота, синтетазы/iNOS и провоспалительных цитокинов, участвующих в формировании рубцов [41].

Таким образом, воспалительная реакция способствует элиминации возбудителя, но хроническое воспаление может привести к повреждению тканей, что частично объясняет отсутствие Chlamydia trachomatis в пораженных маточных трубах. Механизм поражения фаллопиевых труб является вторичной аутоиммунной реакцией на инфекцию в результате перекрестного реагирования между белками теплового шока 60 (HSP60) хламидий и антигенами трубного эпителия. В связи с этим течение хламидиоза, характеризуется скудной, стертой клинической картиной [42].

Иммунологические маркеры инфекции. Инфицирование и нагрузка на организм за счет реинфекции уменьшаются с возрастом, предполагая развитие, по крайней мере, частичного защитного иммунитета [43].

Главный аллергенный источник - белки телец включения, общее количество которых составляет 50, при этом 22 белка находятся в мембранах телец включения [44]. Антитела к белкам Inc найдены в сыворотках крови зараженных женщин [44, 45]. CD4⁺ [46] и CO8⁺[47] клетки реагируют на Inc эпитопы, но не все белки Chlamydia trachomatis индуцируют синтез антител. Коммерчески доступные тесты обнаружения антител к антигенам C. trachomatis представлены тестами с использованием метода иммунофлуоресценции (определение антител к ЭТ) и ИФА тестами (определение антител к главному внешнему мембранному белку). Антитела к ЭТ коррелируют с патологией маточных труб у субфертильных женщин [48]. ИФА тесты демонстрируют, что они могут быть неплохими серологическими маркерами инфекции [49, 50].

Зараженные женщины имели IgG антитела к главному внешнему мембранному белку, IncB и IncC. Высокие титры антител к IncB и IncC коррелируют с цервицитом и ВЗОМТ, причем более высокие они при цервиците [45]. У бесплодных женщин имел место преимущественно Th2 ответ, в то время как фертильные женщины показали образец Th1 ответа [51]. Белки теплового шока Chlamydia trachomatis (HSP) идентичны белкам человека HSP, и антитела к HSP60 связаны с аутоиммунными реакциями [52]. Chlamydia trachomatis индуцирует также выработку антител к сперматозоидам, что вкупе с антителами IgG к HSP60 является причиной нарушения фертильности. Антитела класса IgG к HSP60 не коррелируют с частотой ВЗОМТ у женщин [53, 54], но у женщин с трубным бесплодием отмечена более высокая распространенность антител к HSP60 [55]. Исследователи Rank и Whitum-Hudson представили результаты экспериментального исследования механизмов приобретенного иммунитета при хламидийной инфекции [53, 56].

Ответ макроорганизма на инфекцию Chlamydia trachomatis. С введением широко распространенной антибиотикотерапии сывороточные антитела к Chlamydia trachomatis стали определяться реже, но распространенность инфекции при этом непрерывно возрастает [57, 58]. Лечение инфекции антибиотиками может изменить интенсивность реакций иммунитета, и до сих пор остается спорным вопрос, обусловлены ли клинические непосредственно инфекцией или аутоиммунными реакциями. Существует доказательство того, что у женщин, получавших наряду с антибиотиками интерферон - гамма (IFN-γ), преобладал преимущественно Th1 ответ, и они меньше подвергались повторному заражению и нарушению репродуктивной функции, чем те, у кого доминировал Th2 ответ [51, 59]. В то время как IFN-γ индуцирует стойкое снижение патогенности Chlamydia trachomatis in vitro [22, 23], до сих пор остается неясным, полностью ли обеспечивает Th1 ответ элиминацию инфекции в естественных условиях. Th1 ответ зависит от антител IgG2 к антигенам Chlamydia trachomatis, уровень которых выше у женщин с цервицитами и ВЗОМТ [45], что также подтверждает ассоциацию Th1 ответа с воспалительной реакцией.

Возможности и перспективы вакцинации. Моделирование ситуации показывает, что полноценно эффективная вакцинация позволила бы устранить эпидемию хламидиоза в течение 20 лет. Частично эффективная вакцина также может снизить заболеваемость, как у мужчин, так и у женщин, но экономически более эффективной была бы вакцинация только женщин [60]. Для разработки вакцины необходимо понять, как Chlamydia trachomatis внедряется и выживает в клетках хозяина, и как бактериальные белки индуцируют иммунный ответ.

Трудности создания вакцины обусловлены тем, что Chlamydia trachomatis имеет механизмы, делающие иммунный ответ макроорганизма неэффективным и/или направленным на выработку антител, которые не предотвращают передачу инфекции и повторное заражение. Таким образом, инфекция Chlamydia trachomatis являясь самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, представляет серьезную опасность для репродуктивного здоровья, как женщин, так и мужчин. Проблема усугубляется особенностями цикла репликации возбудителя, позволяющими ему уклоняться от врожденных и приобретенных механизмов противоинфекционного иммунитета, несовершенством современных методов лабораторной диагностики и отсутствием эффективной вакцинации.

CПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Department of Reproductive Health and Research World Health Organization. Global Strategy for the Prevention and Control of Sexually Transmitted Infections: 2006-2015. Geneva, Switzerland: WHO Press; 2007 г.
2. Gewirtzman A., Bobrick L., Conner K., Tyring S. K. Epidemiology of sexually transmitted infections // Sexually Transmitted Infections and Sexually Transmitted Diseases . - 2011. - New York, NY, USA: Springer.
3. Yeganeh O., Jeddi-Tehrani M., Yaghmaie F., et al. A survey on the prevalence of Chlamydia trachomatis and Mycoplasma genitalium infections in symptomatic and asymptomatic men referring to urology clinic of Labbafinejad Hospital, Tehran, Iran // Iranian Red Crescent Medical Journal. - 2013. - №15 (4). - P. 340-344.
4. Cunningham K. A., Beagley K. W. Male genital tract chlamydial infection: implications for pathology and infertility // Biology of Reproduction. - 2008. - №79 (2). - P. 180-189.
5. Simms I., Eastick K., Mallinson H., et al. Associations between Mycoplasma genitalium, Chlamydia trachomatis, and pelvic inflammatory disease // Sexually Transmitted Infections. - 2003. - №79 (2). - P. 154-156.
6. Miron N., Socolov D., Mareş M., et al. Bacteriological agents which play a role in the development of infertility // Acta Microbiologica et Immunologica Hungarica. - 2013. - №60 (1). - P. 41-53.
7. Stephens R. S., Kalman S., Lammel C., et al. Genome sequence of an obligate intracellular pathogen of humans: Chlamydia trachomatis // Science. - 1998. - №282 (5389). - Р. 754-759.
8. Carlson J. H., Whitmire W. M., Crane D. D., et al. The Chlamydia trachomatis plasmid is a transcriptional regulator of chromosomal genes and a virulence factor // Infection and Immunity. - 2008. - №76 (6). - Р. 2273-2283.
9. Comanducci M., Cevenini R., Moroni A., et al. Expression of a plasmid gene of Chlamydia trachomatis encoding a novel 28 kDa antigen // Journal of General Microbiology. - 1993. - №139 (5). - Р. 1083-1092.
10. Ripa T., Nilsson P. A. A Chlamydia trachomatis strain with a 377-bp deletion in the cryptic plasmid causing false-negative nucleic acid amplification tests // Sexually Transmitted Diseases. - 2007. - №34 (5). - Р. 255-256.
11. Thomson NR, Holden MT, Carder C, et al. Chlamydia trachomatis: genome sequence analysis of lymphogranuloma venereum isolates // Genome Res. - 2008. - №18. - Р. 161-71.
12. Kucinskiene V., Sutaite I., Valiukeviciene S., Milasauskiene Z., Domeika M. Prevalence and risk factors of genital Chlamydia trachomatis infection // Medicina. -2006. - №42 (11). - Р. 885-894.
13. Division of STD Prevention Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2012 // URL: http://www.cdc.gov/std/stats12/surv2012.pdf.
14. Eggleston E., Rogers S. M., Turner C. F., et al. Chlamydia trachomatis infection among 15-to 35-year-olds in Baltimore, MD // Sexually Transmitted Diseases. - 2011. - №38 (8). - Р. 743-749.
15. Goulet V., De Barbeyrac B., Raherison S., Prudhomme M., Semaille C., Warszawski J. Prevalence of Chlamydia trachomatis: results from the first national population-based survey in France // Sexually Transmitted Infections. - 2010. - №86 (4). - Р. 263-270.
16. Carey AJ, Beagley KW. Chlamydia trachomatis, a hidden epidemic: effects on female reproduction and options for reatment // Am.J.Reprod.Immunol. - 2010. - №63. - Р. 576-86.
17. Cunningham KA, Beagley KW. Male genital tract chlamydial infection: implications for pathology and infertility / / Biol.Reprod. - 2008. - №79. - Р. 180-9.
18. Ouzounova-Raykova V, Ouzounova I, Mitov I. Chlamydia trachomatis infection as a problem among male partners of infertile couples // Andrologia. - 2009. - №41. - Р. 14-19.
19. Carlson JH, Whitmire WM, Crane DD, et al. The Chlamydia trachomatis plasmid is a transcriptional regulator of chromosomal genes and a virulence factor // InfectImmun. - 2008. -№76. - Р. 2273-83.
20. Heinz E, Tischler P, Rattei T, Myers G, Wagner M, Horn M. Comprehensive in silico prediction and analysis of chlamydial outer membrane proteins reflects evolution and life style of the Chlamydiae / / BMC. Genomics. - 2009. - №10. - Р. 634.
21. Liu X, Afrane M, Clemmer DE, Zhong G, Nelson DE. Identification of Chlamydia trachomatis outer membrane complex proteins by differential proteomics // J.Bacteriol. - 2010. - №192. - Р. 2852-60.
22. Wyrick PB. Chlamydia trachomatis persistence in vitro: an overview // J.Infect.Dis. - 2010. -№201 (Suppl 2). - Р. 88-95.
23. Huston WM, Theodoropoulos C, Mathews SA, Timms P. Chlamydia trachomatis responds to heat shock, penicillin induced persistence, and IFN-gamma persistence by altering levels of the extracytoplasmic stress response protease HtrA / / BMC.Microbiol. - 2008. - №8. - Р. 190.
24. Skilton RJ, Cutcliffen LT, Barlow D, et al. Penicillin induced persistence in Chlamydia trachomatis: high quality time lapse video analysis of the developmental cycle // PLoS One. - 2009. - №4:e. - Р. 7723.
25. Ajonuma LC, Fok KL, Ho LS, et al. CFTR is required for cellular entry and internalization of Chlamydia trachomatis // Cell Biol.Int. - 2010. - №34. - Р. 593-600.
26. He Q, Tsang LL, Ajonuma LC, Chan HC. Abnormally up-regulated cystic fibrosis transmembrane conductance regulator expression and uterine fluid accumulation contribute to Chlamydia trachomatis-induced female infertility // Fertil.Steril. - 2010. - №93. - Р. 2608-14. №1-2016 · KaзH МУ • kaznm∪.kz
27. Abromaitis S, Stephens RS. Attachment and entry of Chlamydia have distinct requirements for host protein disulfide isomerase // PLoS Pathog. - 2009. - №5:e. - Р. 1000357.
28. Davis CH, Raulston JE, Wyrick PB. Protein disulfide isomerase, a component of the estrogen receptor complex, is associated with Chlamydia trachomatis serovar E attached to human endometrial epithelial cells / / Infect.Immun. - 2002. - №70. - Р. 3413-8.
29. Borth N, Massier J, Franke C, Sachse K, Saluz HP, Hanel F. Chlamydial protease CT441 interacts with SRAP1 co -activator of estrogen receptor alpha and partially alleviates its co-activation activity // J.Steroid Biochem.Mol.Biol. - 2010. №119. - Р. 89-95.
30. Cocchiaro JL, Valdivia RH. New insights into Chlamydia intracellular survival mechanisms / / Cell Microbiol. - 2009. - №11. - Р. 1571-8.
31. Betts HJ, Wolf K, Fields KA. Effector protein modulation of host cells: examples in the Chlamydia spp. аrsenal // Curr.Opin.Microbiol. -
32. - №12. - Р. 81-7.
33. Murthy AK, Guentzel MN, Zhong G, Arulanandam BP. Chlamydial protease-like activity factor - insights into immunity and vaccine development // J.Reprod.Immunol. - 2009. - №83. - Р. 179-84.
34. Mehlitz A, Banhart S, Maurer AP, et al. Tarp regulates early Chlamydia-induced host cell survival through interactions with the human adaptor protein SHC1 // J.Cell Biol. - 2010. - №190. - №143-57.
35. Abdul-Sater AA, Koo E, Hacker G, Ojcius DM. Inflammasome-dependent caspase-1 activation in cervical epithelial cells stimulates growth of the intracellular pathogen Chlamydia trachomatis // J.Biol.Chem. - 2009. - №284. - Р. 26789-96.
36. Zhong G. Killing me softly: chlamydial use of proteolysis for evading host defenses // Trends Microbiol. - 2009. - №17. - Р. 467-74.
37. Vignola MJ, Kashatus DF, Taylor GA, Counter CM, Valdivia RH. cPLA2 regulates the expression of type I interferons and intracellular immunity to Chlamydia trachomatis // J.Biol.Chem. - 2010. - №285. - Р. 21625-35.
38. McGettrick AF, O'Neill LA. Localisation and trafficking of Toll-like receptors: an important mode of regulation // Curr.Opin.Immunol. -
39. - №22. - Р. 20-7.
40. Shaw MH, Reimer T, Kim YG, Nunez G. NOD-like receptors (NLRs): bona fide intracellular microbial sensors // Curr.Opin.Immunol. - 2008. - №20. - Р. 377-82.
41. Joyee AG, Yang X. Role of toll-like receptors in immune responses to chlamydial infections / / Curr.Pharm.Des. - 2008. - №14. - Р. 593600.
42. de la Torre E, Mulla MJ, Yu AG, Lee SJ, Kavathas PB, Abrahams VM. Chlamydia trachomatis infection modulates trophoblast cytokine/chemokine production // J.Immunol. - 2009. - №182. -- Р. 3735-45.
43. Refaat B, Al-Azemi M, Geary I, Eley A, Ledger W. Role of activins and inducible nitric oxide in the pathogenesis of ectopic pregnancy in patients with or without Chlamydia trachomatis infection // Clin.Vaccine Immunol. - 2009. - №16. - Р. 1493-503.
44. Jonathan Ross. Pelvic inflammatory disease // Medicine. - 2010. - №38 (5). - P. 255-259.
45. Batteiger BE, Xu F, Johnson RE, Rekart ML. Protective immunity to Chlamydia trachomatis genital infection: evidence from human studies // J.Infect.Dis. - 2010. - №201 (Suppl 2). - Р. 178-189.
46. Li Z, Chen C, Chen D, Wu Y, Zhong Y, Zhong G. Characterization of fifty putative inclusion membrane proteins encoded in the Chlamydia trachomatis genome // InfectImmun. - 2008. - №76. - Р. 2746-57.
47. Gupta R, Salhan S, Mittal A. Seroprevalence of antibodies against Chlamydia trachomatis inclusion membrane proteins B and C in infected symptomatic women // J.Infect.Dev.Ctries. - 2009. - №3. - Р. 191-8.
48. Gupta R, Srivastava P, Vardhan H, Salhan S, Mittal A. Host immune responses to chlamydial inclusion membrane proteins B and C in Chlamydia trachomatis infected women with or without fertility disorders // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - №7. - Р. 38.
49. Fling SP, Sutherland RA, Steele LN, et al. CD8+ T cells recognize an inclusion membrane-associated protein from the vacuolar pathogen Chlamydia trachomatis // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2001. - №98. - Р. 1160-5.
50. El Hakim EA, Gordon UD, Akande VA. The relationship between serum Chlamydia antibody levels and severity of disease in infertile women with tubal damage. // Arch.Gynecol.Obstet. - 2010. - №281. - Р. 727-33.
51. Frikha-Gargouri O, Gdoura R, Znazen A, Gargouri J, Hammami A. Diagnostic value of enzyme-linked immunosorbent assays using hypothetical proteins CT226 and CT795 as antigens in Chlamydia trachomatis serodiagnosis // Diagn.Microbiol.Infect.Dis. - 2009. - №65. - Р. 224-31.
52. Wills GS, Horner PJ, Reynolds R, et al. Pgp3 antibody enzyme-linked immunosorbent assay, a sensitive and specific assay for seroepidemiological analysis of Chlamydia trachomatis infection // Clin.Vaccine Immunol. - 2009. - №16. - Р. 835-843.
53. Gupta R, Vardhan H, Srivastava P, Salhan S, Mittal A. Modulation of cytokines and transcription factors (T-Bet and GATA3) in CD4 enriched cervical cells of Chlamydia trachomatis infected fertile and infertile women upon stimulation with chlamydial inclusion membrane proteins B and C // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. - №7. - Р. 84.
54. Campanella C, Gammazza A Marino, Mularoni L, Cappello F, Zummo G, Di F.V. A comparative analysis of the products of GROEL-1 gene from Chlamydia trachomatis serovar D and the HSP60 var1 transcript from Homo sapiens suggests a possible autoimmune response // IntJ.Immunogenet. - 2009. - №36. - Р. 73-8.
55. Huston WM, Armitage CW, Lawrence A, et al. HtrA, RseP, and Tsp proteins do not elicit a pathology-related serum IgG response during sexually transmitted infection with Chlamydia trachomatis // J.Reprod.Immunol. - 2010. - №85. - Р. 168-71.
56. Rodgers AK, Wang J, Zhang Y, et al. Association of tubal factor infertility with elevated antibodies to Chlamydia trachomatis caseinolytic protease P. // Am.J.Obstet.Gynecol. - 2010.
57. Rank RG, Whittum-Hudson JA. Protective immunity to chlamydial genital infection: evidence from animal studies / / J.Infect.Dis. - 2010. - №201 (Suppl 2). - Р. 168-177.
58. Naaby-Hansen S, Herr JC. Heat shock proteins on the human sperm surface // J.Reprod.Immunol. - 2010. - №84. - Р. 32-40.
59. Lyytikainen E, Kaasila M, Hiltunen-Back E, et al. A discrepancy of Chlamydia trachomatis incidence and prevalence trends in Finland 1983-2003 // BMC.Infect.Dis. - 2008. - №8. - Р. 169.
60. Lyytikainen E, Kaasila M, Koskela P, et al. Chlamydia trachomatis seroprevalence atlas of Finland 1983-2003 // Sex Transm.Infect. - 2008. - №84. Р. 19-22.
61. Agrawal T, Gupta R, Dutta R, et al. Protective or pathogenic immune response to genital chlamydial infection in women - a possible role of cytokine secretion profile of cervical mucosal cells // Clin.Immunol. - 2009. - №130. - Р. 347-54.
62. Gray RT, Beagley KW, Timms P, Wilson DP. Modeling the impact of potential vaccines on epidemics of sexually transmitted Chlamydia trachomatis infection // J.Infect.Dis. - 2009. - №199. - Р. 1680-8.