Применение витамина К для профилактики геморрагической болезни новорожденных

В статье обсуждаются вопросы по проблеме профилактики геморрагической болезни новорожденных на фоне врожденного дефицита витамина К. Приводятся данные зарубежных исследований, а также собственные результаты по изучению применению препаратов витамина К в профилактических целях.

Проблема нарушений в системе гемостаза у новорожденных является одной из актуальных проблем новорожденных, особенно у недоношенных, в силу коагулопатий, связанных с особенностями системы гемостаза и дефицита витамина К [1, 2]. Геморрагическая болезнь новорожденного (ГБН) связывают с нарушением образования протромбина вследствие недостаточности факторов коагуляции, активность которых зависит от содержания витамина К. Термин "геморрагическая болезнь новорожденных" появился в 1894 г. (Townsend, 1894) и применялся в отношении кровотечений у новорожденных, не связанных с травматическим воздействием или гемофилией. Причиной таких кровотечений, как выяснилось позже, чаще всего является дефицит витамина К, поэтому позднее он был заменен более точным термином "витамин К-дефицитное кровотечение" ("vitamin K deficiency bleeding")] [3].

Высокий риск развития геморрагических осложнений у новорожденных обусловлен, во-первых, особенностями плазменного звена гемостаза у новорожденных (дефицит витамин К-зависимых фактормов коагуляции), дефицитом факторов контакта (XI, XII), а также определенной незрелостью сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, особенно у недоношенных детей [4,5]. Все новорожденные имеют относительный дефицит витамина К1. Перенос витамина К1 через плаценту крайне ограничен. Концентрация витамина К1 в крови плода и запасы его к моменту рождения крайне малы в виду низкого градиента перехода витамина К через плацентарный барьер. Уровень витамина К1 в крови пуповины составляет менее 2 мг/мл, в некоторых случаях не определяется. В печени у новорожденных витамин К2 также практически не обнаруживается или встречается в крайне низких количествах. Эта форма витамина начинает накапливаться постепенно в течение первых месяцев жизни. Следует отметить, что у детей, находящихся на грудном вскармливании, витамин К2, возможно, накапливается медленнее, так как преобладающая у них микрофлора кишечника (Bifidumbacterium, Lactobacillus) не синтезирует витамин К2. Бактерии, которые продуцируют витамин К2, - Bacteroides fragilis, E.coli, более распространены у детей, получающих искусственные молочные смеси [6, 7, 8]. В связи с этим, ГБН чаще развивается у детей, находящихся на грудном вскармливании, так как содержание витамина К1 в грудном молоке гораздо ниже, чем в искусственных молочных смесях (составляя обычно <10 мкг/л) [9], в то время, как содержание витамина К в искусственных молочных смесях в несколько раз выше: в смесях для доношенных детей содержится около 50 мкг/л витамина К, а в смесях для недоношенных - до 60-100 мкг/л. Таким образом, новорожденные могут получать витамин К извне: с грудным молоком, искусственной питательной смесью или в виде лекарственного препарата.

Учитывая серьезные последствия ГБН ее профилактика является приоритетной задачей неонатальной службы. В период беременности для повышения концентрации витамина К в организме беременной и в грудном молоке женщине рекомендуется диета с использованием продуктов, богатых витамином К1, а также прием поливитаминных комплексов [10,11]. Необходимо учитывать возможные взаимодействия лекарственных средств: если в период беременности женщина принимает препараты, нарушающие метаболизм витамина К (антикоагулянты непрямого действия, некоторые антибиотики, хинидин и др), рекомендуется дополнительный прием витамина К: в III триместре в дозе 5 мг/сут или за 2 нед до родов в дозе 20 мг/сут [3, 12]. Однако все эти мероприятия не считаются достаточными для полноценной профилактики всех форм ГБН [13].

Во многих развитых странах проводится профилактическое введение витамина К всем новорожденным. Ранее использовали препараты менадиона, которые обладают выраженными побочными эффектами, т.к. они оказывают окисляющее действие на фетальный гемоглобин, что было доказано в некоторых исследованиях [13]. Токсическое влияние менадиона было выявлено при использовании высоких доз (более 10 мг), что приводило к гемолизу, образованию метгемоглобина за счет нарушения метаболизма глютатиона на фоне недостаточной антиоксидантной защиты у новорожденных, особенно, у недоношенных детей. [7, 11, 14, 15].

В настоящее время для профилактики ГБН во многих странах используются препараты витамина К1, которые показали свою эффективность во многих исследованиях. Рекомендуется однократное парентеральное введение витамина К1 после рождения ребенка.

В некоторых странах с той же целью применяется энтеральное введение витамина К1, но при этом вводится несколько доз по определенным схемам, а при наличии синдрома холестаза или мальабсорбции ребенку потребуются дополнительные введения витамина К [16, 17, 18, 19, 20, 21].

Известно, что у новорожденных, не получавших профилактику витамином К сразу после рождения, частота кровотечений на первой неделе жизни составляет от 0,25 до 1,7%. Введение программ профилактики в странах Европы и Азии привело к снижению частоты поздних форм ГБН с 4,47,2 до 1,4-6,4 на 100 000 рождений [5, 22, 23].

В настоящее время ведутся дискуссии по целесообразности повторного применения витамина К. Так, профессор Шабалов Н.П. (2009г) рекомендует повторное применение витамина К у новорожденных с малым весом, при длительной антибактериальной терапии, нахождении на парентеральном питании на 7, 14 21 день после рождения [11].

В Республике Казахстан все новорожденные получают витамин К однократно сразу после рождения. Нами была поставлена цель провести ретроспективный анализ историй болезни новорожденных для изучения эффективности применения витамина К у недоношенных.

Материалы и методы. Материалом исследования послужили истории болезни новорожденных, родившихся в период с 2011 по 2014 гг в г.Алматы (Центр перинатологии и детской кардиохирургии и родильный дом №3). Методом случайной выборки были отобраны истории болезни 100 новорожденных, находившихся в палатах интенсивной терапии в связи с недоношенностью, малым весом. В специально разработанные карты вносились данные по весу, росту новорожденных, возрасту матери, данные по течению беременности и родов, наличию осложнений во время родов, показателям гемостаза, применению препаратов витамина К. Статистичекая обработка полученных результатов проводилась с помощью компьютерных программ SPSS.

Результаты исследования.

Были изучены данные анамнеза, течение настоящей беременности и родов у матерей недоношенных детей. При изучении возрастной структуры матерей, выявлено, что в группе новорожденных с ГБН женщины старшего возраста (от 35 и старше) составили 17,4%. Наибольшую долю заняла возрастная категория от 25 до 35 лет - 47,8%, женщины от 16 до 25 лет составили 34,8%.

У половины (55%) преждевременно родивших женщин в анамнезе отмечались самопроизвольные выкидыши, заболевания мочеполовой системы (хронический пиелонефрит), железодефицитные анемии.

Новорожденные были распределены по весу, при этом установлено, что 8% новорожденных имели экстремально низкую массу тела (менее 1000г), 10% - очень низкую массу тела (менее 1500г) и большая часть (62%) - низкую массу тела (менее 2500г). Состояние новорожденных при рождении расценивалось как тяжелое у подавляющего большинства - 81%. Чаще всего состояние новорожденных усугублялось за счет ишемической энцефалопатии (72%), внутриутробной пневмонии (26%), респираторного дистресс-синдрома (21%).

После рождения препарат витамина К (АмриК) получили 48% новорожденных. Из всех новорожденных у 25-ти была диагностирована геморрагическая болезнь новорожденных, при этом отмечается превалирование (более чем в 5 раз) в группе новорожденных, не получавших витамин К - 22 случаев (42,3 %), тогда как в группе, получавших витамин К - лишь 3 случая ГБН (7,14 %), т.е. почти у каждого второго недоношенного, не получавшего препарата витамина К при рождении, развилась ГБН. Повторно на 7-ые, 14-ые и 21-ые сутки получили витамин К лишь 7 недоношенных, из них ни у одного новорожденного не диагностирована ГБН.

ГБН проявлялась в основном в виде внутрижелудочкового кровоизлияния головного мозга - 78,3%, субэпендимальное кровоизлияние - 8,7%, кефало- и нефрогематома - 8,7%.

Анализ осложнений во время беременности и родов показал, что у новорожденных с развившейся ГБН в 2/3 случаев (60,9%) были осложненные роды, тогда как у детей без ГБН этот показатель составляет 34,6%. Чаще всего встречались преэклампсия (22,6% от всех осложнений), анемии различной степени, синдром ЗВУРП, дородовое излитие околоплодных вод, низкая плацентация, многоводие, отеки. Таким образом, проведенный анализ историй болезни позволяет утверждать о целесообразности применения препаратов витамина К (в том числе повторного введения) у недоношенных новорожденных для профилактики развития ГБН и улучшения исходов у них.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Дати, Ф. Белки. Лабораторные тесты и клиническое применение / Ф.Дати, Э.Метцман / пер. с англ. - М.: Лабора, 2007. - 560 с.
2. Дмитриев, В.В. Диагностика и терапия нарушений гемостаза у детей: метод. рекоменд. / В.В.Дмитриев, Г.А.Шишко, Н.С.Богданович. - Минск: 2000. - 59 с.
3. NHMRC (National Health and Medical Research Council) (2010). Joint statement and recommendations on Vitamin K administration to newborn infants to prevent vitamin K deficiency bleeding in infancy - October 2010 (the Joint Statement). Commonwealth of Australia.www.ag.gov.au/cca.
4. Шабалов, Н.П. Основы перинатологии / Н.П.Шабалов, Ю.В.Цвелев. - М., 2002. - 575 с.
5. Darlow, B.A., Phillips, A.A., Dickson, N.P. New Zealand surveillance of neonatal vitamin K deficiency bleeding (VKDB): 1998-2008 // J. Paediatr. Child. Health. - 2011. - Vol.47(7). - 460-464. [Medline].
6. Неонатология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. акад. РАМН Н.Н. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 896 с.
7. Greer F.R. Controversies in neonatal nutrition: macronutrients and micronutrients. In: Gastroenterology and nutrition: neonatology question and controversies. 2nd ed. by Neu J. Philadelphia: Elsevier saunders, 2012. P. 129-155.
8. Thureen P.J., Hay W.W. Neonatal Nutrition and Metabolism. 2th Ed. Jr. Cambridge University Press. 2006.
9. Sharer M.J., Newman P. Recent trends in the metabolism and cell biology of vitamin K with special reference to vitamin K cycling and MK- 4 biosynthesis // J. Lipid Res. 2014. Vol. 55, N 3. P. 345-362.
10. Shearer M.J. Vitamin K deficiency bleeding (VKDB) in early infancy // Blood. Rev. 2009. Vol. 23. P. 49-59.
11. Burke C.W. Vitamin K Deficiency Bleeding // J. Pediatr Health Care. 2013. Vol. 27, N 3. P. 215-221.
12. Нароган М.В., Карпова А.Л., Строева Л.Е. Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 74-82.
13. Alarcon P., Werner E., Christensen R.D. Neonatal hematology pathogenesis, diagnosis, and Management of Hematologic Problems 2nd Edition // Cambridge University Press. 2013.
14. Report of Committe on Nutrition: vitamin K compounds and the water-soluble analogues // pediatrics. 1961. Vol. 28. P. 501-507.
15. Puckett RM, Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. Art. No.: CD002776. DOI: 10.1002/14651858.CD002776.
16. Gleason C.A., Devaskar S.U. Avery's Diseases of the Newborn. 9th ed. Philadelphia : Elsevier; Saunders, 2011. 1520 p.
17. Ipema H.J. Use of oral vitamin K for prevention of late vitamin K deficiency bleeding in neonates when injectable vitamin K is not available // Ann. Pharmacother. 2012. Vol. 46. P. 879-883.
18. Nimavat D.J. Hemorrhagic Disease of Newborn. Updated: Sep 26, 2014. URL. http://emedicine.medscape.com/article/974489-overview.
19. Notes from the field: late vitamin K deficiency bleeding in infants whose parents declined vitamin K prophylaxis. - Tennessee // MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2013. Vol. 15, N 62 (45). P. 901-902.
20. Puckett R.M., Offringa M. Prophylactic vitamin K for vitamin K deficiency bleeding in neonates // Cochrane Database Syst. Rev. 2000. Is.
21. Art. No.: CD002776.
22. Schulte R., Jordan L.C., Morad A., Naftel R.P. et al. Rise in late onset vitamin K deficiency bleeding in young infants because of omission or refusal of prophylaxis at birth / / Pediatr. Neurol. 2014. Vol. 50. P. 564-568.
23. Takahashi D., Shirahata A., Itoh S., Takahashi Y. et al. Vitamin K prophylaxis and late vitamin K deficiency bleeding in infants: Fifth nationwide survey in Japan // Pediatr. Int. 2011. Vol. 53. P. 897-901.
24. 22. Ozdemir, M.A Late-type vitamin K deficiency bleeding: experience from 120 patients / M.A.Ozdemir [et al.] // Childs Nerv. Syst. - 2012. - Vol.28(2). - P.247-251. [Medline].
25. Takahashi, D. Vitamin K prophylaxis and late vitamin K deficiency bleeding in infants: fifth nationwide survey in Japan / D.Takahashi [et al.] // Pediatr. Int. - 2011. - Vol.53(6). - P.897-901. [Medline].