Местноанестезирующая активность вновь синтезированных производных пиперидина на модели инфильтрационной анестезии

В статье привоДятся Данные исслеДования свойств вновь синтезированных произвоДных пипериДина, облаДающих выраженными местноанестезирующими свойствами на моДели инфильтрационной анестезии.

Актуальность. В течение многих веков человечество стремится избавиться от боли. Биологическая сущность боли заложена в её двойственном характере: с одной стороны – боль сигнализирует об опасности в организме человека, с другой – многочисленные страдании с множеством неприятных ощущений и эмоций, с участием всех органов и систем организма[1-3]. В тоже время боль является реакцией организма на повреждающие (ноцицептивные) воздействия и представляет собой важнейший биологический феномен, обеспечивающий выживание организма в экстремальных условиях. Боль - это ключевой фактор эволюционного развития животного мира (Houdart, 1993). Определение, рекомендуемое Международной Ассоциацией Исследования Боли, трактующее ее как "неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное действительным или потенциальным повреждением ткани, или описываемое в терминах такого повреждения". При этом подчеркивается, что боль всегда субъективна, зависит от предшествующего жизненного опыта и множества индивидуальных особенностей[4-5]. Одним из важнейших направлений в решении проблемы боли и поиск путей и средств обезболивания является создание лекарственных препаратов, обладающих анестезирующим действием. В практической хирургии чаще используются методы инфильтрационной и проводниковой анестезии, как наиболее простые и безопасные. Местное обезболивание – является прорывом в современной медицине. И если брать в расчет целесообразность применения, показания, противопоказания и практическую значимость оно занимает одно из ведущих мест в современной медицине. Местное обезболивание является незаменимым способом применения у ослабленных и истощенных больных, в гериатрической практике, особенно при наличии сопутствующих заболеваний. Также широко используется в гинекологии, педиатрии, неврологии, нейрохирургии и пр.

Основными недостатками большинства местных анестетиков являются кратковременное действие в результате их быстрой метаболизации в организме, а также их раздражающее действие при местном применении и их низкая активность в воспаленных тканях[6-8]. С целью достижения высокой эффективности местноанестезирующего препарата требуется повышение их дозы или использование синергического эффекта в комбинации с сосудосуживающими препаратами, что чаще сопровождается побочными эффектами в виде токсических, аллергических и прочих реакций. Перед современной медициной стоит задача создания местных анестетиков с достаточной глубиной местной анестезии в течение сравнительно длительного времени. Синтез новых препаратов путем снижения их токсического и побочного действия, является актуальной проблемой современной фармакологии. Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Согласно Государственной программе развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан главной целью является обеспечение населения республики собственными отечественными лекарственными препаратами в необходимом объеме, в кратчайшие сроки. Важное место в программе уделяется научным исследованиям, направленным на поиск и создание новых оригинальных эффективных лекарственных средств, особенно, из отечественного сырья. [9-11]. Поэтому создание новых высокоактивных и малотоксичных местноанестезирующих средств является актуальной проблемой.

Материал и методы. Для экспериментального проведения скрининговых исследований производных пиперидина использованы морские свинки, рекомендованные Фармакологическим комитетом Республики Казахстан и руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Р.У.Хабриев. Изучены свойства вновь синтезированных производных пиперидина, в лаборатории органического синтеза ИХН МОН РК группой, под руководством члена корреспондента РАН, профессора Пралиева К.Д. были синтезированы новые производные пиперидина под лабораторными шифрами МАВ -178, МАВ -179, МАВ-181, МАВ- 183, МАВ-185 (МАВ - местноанестезирующее вещество).

Модель инфильтрационной анестезии. Метод Бюльбринг-Уэйда. Исследования проводились на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной Зсм.) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические растворы изучаемого соединения и эталонных препаратов. Местноанестезирующая активность оценивалась 6-8 раз для каждой из выбранных концентраций. Чувствительность в месте введения определялась прикосновением притупленной инъекционной иглой сериями по 6 прикосновений с промежутками 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 минут.

Определялась глубина анестезии, выраженная в “индексах анестезии” (среднее из 6 опытов, максимальный индекс - 36), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта. Активность соединений сравнивалась с эталонными препаратами - с тримекаином, лидокаином и новокаином в соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически.

Результаты исследования и обсуждение.

Инфильтрационная анестезия. Анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что изученные вещества в разной степени эффективны при инфильтрационной анестезии. Все исследованные вещества в зависимости от активности были условно разделены на 2 группы: 1. Активные соединения, 2. Менее активные соединения. В 1 группу входили МАВ -178, МАВ -179, МАВ- 183. Вторую группу составляли МАВ -185 и МАВ -181.

Таблица 1 - Активность и длительность действия 0,25% концентрации соединений при инфильтрационной анестезии.

Примечания: ■ - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; - - по сравнению с лидокаином; ： - по сравнению с новокаином.

Как видно из результатов таблицы глубина анестезии МАВ - 178, МАВ -179 и МАВ-183 приближается к максимальной, определяемой по этой методике. Индекс анестезии указанных выше веществ статистически достоверно превышает соответствующий показатель тримекаина, лидокаина и новокаина в 1,1, 1,5 и 1,4 раз , соответственно. Препараты, входящие во 2 группу - МАВ -185 и МАВ-181 по глубине анестезии несколько уступали тримекаину, были активнее лидокаина и новокаина. У МАВ-181 индекс анестезии больше, чем у новокаина, однако эта разница статистически недостоверна.

Длительность полной анестезии МАВ-179 и МАВ-178 больше, чем у тримекаина приблизительно в 1,7 раза. МАВ- 183 по длительности полной анестезии активнее тримекаина в 1,7 раза.

Полная нечувствительность кожи морских свинок при введении МАВ-179, МАВ-178 длительнее, чем у лидокаина приблизительно в 2,4 раза. МАВ-183 превосходит лидокаин по этому показателю в 2,25 раза.

МАВ-179, МАВ-178 и МАВ-183 активнее новокаина по параметру полной анестезии в 3,4, 3,4 и 3,2 раза, соответственно.

В 0,25% растворах МАВ-185 и МАВ-181 несколько уступают тримекаину по этому показателю (р₁>0,05). В указанной концентрации они действуют несколько сильнее лидокаина и превышают эффект новокаина в 1,7 и 1,6 раза, соответственно.

Соединения МАВ-179 и МАВ-178 действуют длительнее (общая продолжительность) тримекаина примерно в 1,1 раза, а МАВ-183 по этому параметру несколько превышает эффект последнего.

Соединения 1-й группы статистически достоверно по продолжительности действия активнее лидокаина и новокаина приблизительно в 1,4 и 1,5 раза, соответственно. 0,25% растворы МАВ-181 и МАВ-185 по продолжительности действия примерно в 1,3 раз уступают тримекаину и соответствуют по этому показателю лидокаину и новокаину.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Таким образом можно заключить, что все испытанные соединения проявили эффект при инфильтрационной анестезии. МАВ-178 и МАВ-179 оказались активнее препаратов сравнения, как по силе анестезирующего, так и по продолжительности действия и представляют интерес для дальнейшего исследования.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алиев М.А., Храпов А.В., Кургузкин А.В., Верболович В.П. Адекватность общей анестезии. - Алма-Ата: 1992. – 168 с.
2. Башмаков А.И., Чимбаев Т.Е., Маркова Т.Е. Оценка адекватности центральной анальгезии просидолом // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции – Новгород: 1991. – 169 с.
3. Искаков К.М., Тукешева Б.Ш., Каминский А.Л. и др. Клиническая оценка обезболивающего действия просидола при остром инфаркте миокарда // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции. – Новгород: 1991. – 171 с.
4. Кулик В.Ф., Белогорохов С.П. и др. Клиническое изучение эффективности нового центрального анальгетика просидола // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции – Новгород: 1991. – 141 с.
5. Лукьянова М.С., Попова В.Ф., Моисеева Л.М. и др. О некоторых сторонах побочного действия просидола // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции. – Новгород: 1991. – 104 с.
6. Мальцева Л.Ф., Романова Т.В., Муратова Г.П. и др. Доклиническая оценка просидола // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции. – Новгород: 1991. – 166 с.
7. Осипова Н.М., Новиков Г.А., Петрова В.В. и др. Опиатные и опиоидные анальгетики в лечении острого и хронического болевого синдрома // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции – Новгород: 1991. – 140 с.
8. Осипова Н.М., Новиков Г.А., Ветшева М.С. Первый опыт применения нового отечественного наркотического анальгетика просидола в онкологии // Анестезиология и реаниматология. – 1994. - №4. - С. 53-57.
9. 106Ahmed П, Zabriskie N.A., Crandal A.S. et al. Topical versus retrobulbar anesthesia for combined phacotrabeculectomy prospective randomized study.// J.Cataract Refract. Surg. - 2002. - V.28. - N.4. - P.631-638.
10. ХлиенкоЖ.Н., МоисееваЛ.М.,ПралиевК.Д. идр. Фармакологические свойства просидола - нового наркотического анальгетика // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции. – Новгород: 1991. - С.103.
11. Пралиев К.Д., Ю В.К., Фомичева Е.Е. и др. Производные пиперидина: взаимосвязь структуры с обезболивающей активностью // Синтез, фармакология и клинические аспекты новых обезболивающих средств - Тезисы докладов Всесоюзной конференции. – Новгород: 1991. - 520 с.