Некоторые патогенетические аспекты урогенитального трихомониаза (литературный обзор)

В статье рассматриваются вопросы патогенеза урогенитального трихомониаза. Приведены данные об особенностях распространения и течения урогенитального трихомоноза в Казахстане. Рассматриваются вопросы ассоциации Т.vaginalis с бактериями, вирусами, резистентность Т.vaginalis к препаратам 5-нитроимидазола. Представлены новые данные о генотипах Т.vaginalis, что обуславливает различное клиническое течение заболевания, степень устойчивости к метронидазолу.

По данным ВОЗ, в мире ежегодно трихомониазом заболевает 180-200 млн. человек. Урогенитальный трихомониаз (УГТ) имеет наибольшую долю в структуре инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [1,2]. В России доля УГТ составляет более 40% из всех зарегистрированных случаев ИППП [3,4]. В Казахстане удельный вес УГТ среди ИППП составляет около 50%, характеризуется преобладанием бессимптомной и недиагностированной форм, микст-инфекций, что приводит к росту в 2 раза осложнений с развитием вторичного бесплодия [5,6]. Представлены данные о негативном влиянии трихомониаза на сперматогенез, риск развития рака простаты, возможность половой трансмиссии ВИЧ-инфекции [7,8,9]. Высокая частота бессимптомной и недиагностированной форм [10,11] определяет наличие скрытого резервуара инфекции. В Казахстане о значимом резервуаре инфекции в популяции населения свидетельствуют данные статистического анализа: на фоне незначительных колебаний показателей других ИППП наблюдается ежегодное снижение уровня заболеваемости трихомониаза; эти данные говорят и о низком уровне лабораторной диагностики.

Трихомоноз в последние годы протекает без «классических» патогномичных симптомов, с вовлечением в патологический процесс различных отделов урогенитального тракта [12,13,14]. Хроническое и маломанифестное течение затрудняет адекватную диагностику и проведение этиотропной терапии, что является одним из факторов распространенности УГТ [15]. Соотношение женщин и мужчин с УГТ составляет 4:1. УГТ характеризуется многоочаговостью поражений, при этом поражаются не только влагалище, но и шейка матки, уретра, парауретральные ходы. Высока вероятность развития цистита и активизации пиелонефрита. Основным местом внедрения трихомонад являются слизистая влагалища, эктоцервикса, скенновы ходы, выводные протоки бартолиниевых желёз и уретра [16], в 30-56% трихомоноз может быть причиной воспалительных заболеваний органов малого таза.

УГТ наиболее часто протекает как микстинфекция (до 8090%), в 70-80% в ассоциации с другими ИППП [16]. По данным Андрейчева В.В. [17] хронический трихомониаз у мужчин протекает как моно-инфекция лишь у 22,0% больных, а у 78,0% пациентов наблюдается микст- инфекция, при которой "сателлитами" трихомонад выступают другие возбудители урогенитальных инфекций: хламидии, уреаплазмы, микоплазмы и гонококки. Наибольшая частота ассоциаций УГТ с уреа-микоплазменной (47,3 %), гонококковой (29,1%), гарднереллезной (31,4%), хламидийной (18,2 %) инфекциями, с кандидозной в 15,7% случаях [18,14,19]. Регистрируются трихомонадно-бактериальные инфекции, обусловленные бактериями Enterococcus spp., Streptococcus spp, Staphylococcus spp. Ассоциативная потенциально патогенная микрофлора (стафилококки, энтеробактерии) характеризуются выраженными вирулентными и персистентными характеристиками (гемолитическая, антилизоцимная ативности, устойчивость к катионным антимикробным пептидам лейкоцитов и тромбоцитов; серорезистентность, способность к биопленкообразованию) [17,20]. Обильная кокковая флора, сопутствующая трихомонозу, способствует формированию посттрихомонадных воспалительных процессов, диагностируемых у 14,6-48,2% женщин. На фоне трихомоноза происходит сдвиг рН влагалищного содержимого в сторону щелочной реакции, что становится неблагоприятным фактором для жизнедеятельности нормальной микрофлоры и приводит к усиленному росту анаэробных бактерий [14].

Одним из факторов, обусловливающих формирование микробных ассоциантов, является способность трихомонад осуществлять незавершенный фагоцитоз различных микроорганизмов и вирусов, создавая резервуар инфекции и защищая ее от воздействия факторов иммунной системы и антибиотиков [11]. Так, фагоцитоз трихомонадами хламидий, микоплазм, грибов и вирусов способствует снижению иммунного ответа организма на инфекционный фактор, что объясняет возможные причины рецидивов. Недавними исследованиями показано повышение риска трансмиссии ВИЧ при трихомониазе [9,21,22]. Учитывая высокие темпы УГТ в популяции ВИЧ-уязвимых групп населения, а также среди ВИЧ-положительных людей, рекомендуют отдать более высокий приоритет УГТ в программе борьбе с ИППП [23,24,25].

Развитие панели микросателлитных маркеров и SNPs , начиная с раскрытия последовательности генома паразита, проложила путь к проведению генетических исследований. Эти данные показали существование двух типов Т. vaginalis (тип 1 и тип 2), различающихся по частоте носительства вируса Т.vaginalis (TVV)- dsRNA virus и по чувствительности к метронидазолу: у пациентов с бессимптомным течением преобладает 1 тип трихомонад; более высокий уровень МИК метронидазола установлен у трихомонад 2 типа. ТVV влияет на экспрессию цистеиновых протеиназ и высоко иммуногенных белков (P250) на поверхности простейшего [26,27,28,29]. Предполагается, что тип 2 является результатом селективного прессинга широко применяемого препарата метронидазола, как способ уклонения от более высоких уровней препарата, и характеризуется относительным ограничением генетической рекомбинации, что позволяет сохранить толерантность к метронидазолу [30,31,32].

Ассоцианты оказывают поливалентное действие на макроорганизм, способствуя развитию тяжелых осложнений со стороны репродуктивных органов [33,34], также они способны захватывать нитрогруппу, что снижает активность метронидазола и эффективность противотрихомонадного лечения. Нельзя исключить связь клинических особенностей течения трихомониаза и развитие осложнений с формированием стойких дисбиотических нарушений микрофлоры в репродуктивном тракте [35,36].

Трихомонады, благодаря наличию протеаз вызывают деструкцию и метаплазию эпителия и тканей, обусловленное продукцией T.vaginalis различных протеиназных активностей, большинство из которых являются лизосомальными. Среди них определен гликопротеид с массой 200 кДа, который получил название “клеточный разъединяющий фактор”, с помощью которого паразит проникает в межклеточное пространство, способствует проникновению туда бактерий, включая ВИЧ, и развитию инфильтративных, эрозивно-язвенных процессов и метаплазию эпителия [37,38]. Многочисленные клеточные протеазы, секретируемые T.vaginalis, разрушают IgG, IgM и IgA, что позволяет паразиту выжить при иммунном ответе макроорганизма. Более конкретно это было показано на примере действия очищенной 60 кДа цистеиновой протеиназы T.vaginalis, которая разрушает IgA, IgG и гемоглобин в дозово- и временнозависимой манере.

Адгезия паразита к эпителиальной клетке, обусловлена адгезивными белками: АР65, АР51, АР33 и АР23.

Экспериментально показано, что предварительное лечение трихомониаза с помощью Na-тозил-L-лизина хлорометил кетона HCl (TLCK), -ингибитора клеточных протеаз, вызывает заметное снижение их способности присоединяться к эпителиальным клеткам. Клеточные протеиназы вовлечены в качестве вероятных литических факторов гемолиза эритроцитов, также способны разрушать иммуноглобулины G и А, присутствующие во влагалище. Показано, что трихомонадная цистеиновая протеиназа разрушает лейкоцитарный ингибитор протеаз, его уровень при трихомониазе составляет 1/3 от нормы, и тем самым способствует инфицированию моноцитов вирусом in vitro. Наличие протеаз способствует трихомонадам избежать литического действия комплемента и клеточно - опосредованных реакций иммунного ответа хозяина. Влагалищная трихомонада подобно другим паразитам секретирует высокоиммуногенные растворимые антигены, способные нейтрализовывать антитела или цитотоксические Т-лимфоциты. T.vaginalis может сорбировать хозяйские белки плазмы, что не позволяет иммунной системе хозяина идентифицировать паразита как чужеродный организм. Поэтому механизмы иммунной системы, такие как презентация антигена и комплемент- зависимый лизис, не функционируют. Все это является важнейшим аспектом патогенеза заболевания, не приводящим к развитию выраженного иммунного ответа [39].

Длительное применение (начиная с 1959 года) метронидазола в качестве противопротозойного препарата при лечении урогенитального трихомониаза привело к формированию устойчивых форм Trichomonas vaginalis [40,41]. При этом необходимо отметить, что уровень устойчивости большинства штаммов сравнительно низкий и лишь отдельные изоляты высокорезистентны. Из 126 клинических штаммов Т. vaginalis, выделенных в 2004-2005 гг. резистентность к метронидазолу была у 9,5 % изолятов, причем ее уровень был низким у 7,9 % штаммов, средним или высоким - у 1,6 % [42].

До сих пор неясны механизмы развития резистентности простейшего к метронидазолу. Ряд авторов [43,44] лекарственную устойчивость T. vaginalis связывают, в первую очередь со снижением активности пируват- ферродоксин-оксиредуктазы микробной клетки, другие с нарушением транспортных систем клетки, включая феномен выброса, либо с тем, что в состав микробиоценоза половых органов могут входить микроорганизмы, способные захватывать нитрогруппы и тем самым снижать активность метронидазола и его аналогов [45].

Экспериментальные исследования Горчакова Д.А с соавт. [46,47,48] позволяют предположить о существенной роли цитоплазматической мембраны (ЦПМ) простейшего в формировании популяции резистентных штаммов Trichomonas vaginalis. Комплексное воздействие 5-НИ и электромагнитного излучения при длительном проточном культивировании позволило создать условия для формирования устойчивых к 5-НИ форм Trichomonas vaginalis. У резистентных штаммов наблюдали увеличение барьерных функций цитоплазматических мембран, что говорило о роли ЦПМ в формировании резистентности к 5- НИ. Выявленная резистенность носила временный характер, что говорит о принадлежности к наследуемой модификационной изменчивости, характерной для простейших.

Устойчивость трихомонад к метронидазолу тесно связана с универсальным для всего класса 5-НИ механизмом действия препарата, основанном на способности простейших внутриклеточно восстанавливать нитрогруппу препаратов с образованием метаболитов, которые повреждают ДНК, оказывая тем самым бактерицидный эффект. Активация 5- НИ происходит в гидрогеносомах Trichomonas vaginalis с участием пируват-ферредоксин оксидоредуктазы, гидрогеназы и других ферментов [49,50]. Так как метронидазол поступает в Т. vaginalis путем пассивной диффузии, снижение метаболизма препарата может привести к более низкой диффузии градиента и уменьшению поступления препарата в клетку [51].

Точные механизмы реализации устойчивости к метронидазолу до конца не выяснены, однако, согласно имеющимся данным, при аэробной резистентности у трихомонад ингибируется транскрипция гена, кодирующего синтез ферредоксина, а при анаэробной наблюдается полное отсутствие или снижение активности пируват- ферредоксин оксидоредуктазы и гидрогеназы [52]. Аэробная резистентность является основным клинически значимым механизмом устойчивости Т. vaginalis к метронидазолу [41, 53,54]. Показана возможность развития аэробной резистентности in vivo у пациентов, получавших терапию стандартными дозами метронидазола в течение коротких периодов времени. Анаэробная устойчивость выявляется преимущественно у лабораторных штаммов, хотя существуют отдельные сообщения о выделении высокорезистентных изолятов в клинической практике [55,56]. Однако ранее выдвинутая гипотеза о метронидазол- индуцированной гибели клеток путем ингибирования гидрогеназы и производства водорода [57] полностью не раскрывает механизм резистентности, так как нарушение гидрогеназной активности наблюдается и при анаэробной резистентности. Очевидно ряд других факторов несут вклад в устойчивость трихомонад к метронидазолу и все эти факторы должны быть рассмотрены в борьбе с лекарственной устойчивостью.

С формированием медикаментозной резистентности трихомонад к метронидазолу тесно сопряжена проблема рецидивирования заболевания [58,55,37,44]. Согласно рекомендациям ВОЗ, случаи трихомониаза, при которых стандартные схемы неэффективны, могут быть излечены высокими (часто удвоенными) дозами метронидазола с увеличением длительности терапии [59]. Эффективность подобного подхода объясняется невысоким в большинстве ситуаций уровнем устойчивости Т. vaginalis к метронидазолу и не превышает 80 % [60]. Все

нитроимидазолы имеют сходные механизмы антимикробной активности, и, следовательно, имеющаяся устойчивость влагалищных трихомонад к метронидазолу часто подразумевает устойчивость возбудителя к другим нитроимидазольным препаратам.

В заключение можно отметить, что урогенитальный трихомониаз является острой медико-социальной проблемой и представляют серьезную, угрозу репродуктивному здоровью населения. Трихомонадная инфекция значимо повышает предрасположенность к заражению другими ИППП, в т. ч. ВИЧ-инфекцией. Необходим постоянный контроль над распространением резистентных линий трихомонад к метронидазолу, что является основой для корректировки схем лечения и выработки четких рекомендаций для лабораторных работников и врачей-клиницистов. Для практического здравоохранения необходимы схемы эмпирической терапии, основанной на учёте степени чувствительности и резистентности циркулирующих штаммов трихомонад к определенным препаратам 5-НИ, что позволит улучшить результативность лечения, снизить число неудач лечения, уменьшить риск развития осложнений со стороны репродуктивной системы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Кисина В.И., Вавилов В.А., Гущин А.П. Урогенитальный трихомониаз: современный взгляд на проблему // Врач. - 2010. - №1. - С.18-20.
2. Боуден, Ф.Дж. Эпидемиология трихомоноза: параметры и анализ модели лечебных вмешательств. / Ф.Дж. Боуден, Дж. П. Гарнет // ИППП. - 2001. - №6. - С. 5-10.
3. Иванова M.A. Заболеваемость инфекциями, передаваемыми половым путем, в Российской Федерации: 2002-2004 годы // Клиническая дерматология и венерология. - 2005. - №4. - С. 9-12.
4. Кубанова A.A., Лесная И.Н., Кубанов A.A. и др. Анализ эпидемиологической ситуации и динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, и дерматозами на территории Российской Федерации // Вест, дерматол. и венерол. - 2010. - №5. - С. 4-21.
5. Акышбаева К.С., Рамазанова Б.А., Джусупгалиева М.Х., Калоиди И.А., Тонконогова Н.В., Стамкулова А.А. Связь воспалительных заболеваний урогенитального тракта инфекционного генеза с бесплодием женщин и мужчин // Здоровье и болезнь. - 2009. - №8 (84). - С. 75-78.
6. Акышбаева К.С., Рамазанова Б.А., Джусупгалиева М.Х., Усманова М.В., Стамкулова А.А., Тонконогова Н.В. Связь урогенитальных инфекций с нарушением репродуктивной функции // XV Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации . - Дубай, ОАЭ: Всемирный форум педиатров., 23-29 апреля 2010.
7. Акышбаева К.С., Ходоренко А.В., Валиев А.К., Калоиди И.А. и др. Экспериментальное моделирование урогенитальных инфекций. Методические рекомендации. - Алматы, 2000. - 15с.
8. Siegel R, Naishadham D, Jemal A . Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 62: 10-29; Mitteregger D, Aberle SW, Makristathis A, Walochnik J, Brozek W, et al. High detection rate of Trichomonas vaginalis in benign hyperplastic prostatic tissue. Med Microbiol Immunol 2012, 201: 113-116
9. Kissinger, Patricia; Adamski, Alys Trichomoniasis and HIV interactions: a review // Sexually Transmitted Infections. Sep. 2013. Vol. 89 Issue №6. - Р.426.
10. Mitteregger D, Aberle SW, Makristathis A, Walochnik J, Brozek W, et al. (2012) High detection rate of Trichomonas vaginalis in benign hyperplastic prostatic tissue. Med Microbiol Immunol 201: 113-116. doi: 10.1007/s00430-011-0205-2]
11. Баткаев ЭЛ., Рюмин Д.В. Эффективность использования вакцины "СолкоТриховак" в лечении урогенитального трихомониаза у женщин и мужчин (клинико-лабораторное исследование) // РМЖ. - 2002. - №2. - С. 68-73.
12. Гомберг, М.А. О терапии трихомониаза и бактериального вагиноза / М.А. Гомберг, К.И.Плахова.//Вестник дерматологии и венерологии. - 2006. - №1. - С. 60-63.
13. Кисина, В.И. Урогенитальный трихомоноз: проблемы и пути их решения / В.И. Кисина // ИППП.- 2001. -№6. - С. 14-16.
14. Серов, В.Н. Рациональная терапия влагалищной инфекции / В.Н. Серов // Гинекология (журнал для практических врачей). - 2005. - Т. 7. - №2. - С. 115-118.
15. Фриго Н.В., Лесная И.Н., Кубанов A.A. и др. Основные направления развития диагностических технологий в дерматовенерологии // Вест, дерматол. и венерол. - 2010. - №5. - С. 35-44.
16. Дмитриев Г.А., Сюч H.A. Мочеполовой трихомониаз (клинико-лабораторное обследование и ведение пациентов). - М.: Медицинская книга, 2005. - 128 с.
17. Андрейчев В.В. Дисбиотические нарушения микрофлоры в репродуктивном тракте у мужчин с хроническим трихомониазом: дис.канд. мед.наук. - Челябинск , 2011. - 144 с.
18. Трихомонадный вульвовагинит: клиника, диагностика и лечение // Consilium Medicum. - 2004. - № 7. - С. 482-88.
19. Андрейчев В.В. Микроэкология репродуктивного тракта у мужчин при трихомониазе и хламидиозе. / В.В. Андрейчев, В.А. Гриценко, Ю.Б. Иванов, Я.В. Гриценко // Матер. XI Всеросс. съезда дерматовенерологов и косметологов (Екатеринбург, 9-12 ноября 2010).- Екатеринбург, 2010. - С. 73-74.
20. Андрейчев В.В. Сопутствующая неспецифическая бактериальная инфекция урогенитального тракта у мужчин с хроническим трихомониазом и халамидиозом. / В.В. Андрейчев, В.А. Гриценко, М.А. Захарова // Матер. XI Всеросс. съезда дерматовенерологов и косметологов. - С-Петербург. - 2011. - С. 56-57.
21. Magnus M, Clark R, Myers L, et al. Trichomonas vaginalis among HIV-Infected women: are immune status or protease inhibitor use associated with subsequent T. vaginalis positivity? // Sex Transm Dis. - 2003. - №30. - Р. 839-43.
22. Kalichman SC, Pellowski J, Turner C. Prevalence of sexually transmitted co-infections in people living with HIV/AIDS: systematic review with implications for using HIV treatments for prevention // Sex Transm Infect. 2011. №87. Р. 183-90.
23. Mavedzenge SN, Pol BV, Cheng H, et al. Epidemiological synergy of Trichomonas vaginalis and HIV in Zimbabwean and South African women // Sex Transm Dis. - 2010. - №37. - Р. 460-6
24. Quinlivan EB, Patel SN, Grodensky CA, et al. Modeling the impact of Trichomonas vaginalis infection on HIV transmission in HIV-infected individuals in medical care // Sex Transm Dis. - 2012. - №39. - Р. 671-7.
25. Anderson BL, Firnhaber C, Liu T, et al. Effect of trichomoniasis therapy on genital HIV viral burden among African women // Sex Transm Dis. - 2012. - №39. - С. 638-42.
26. Goodman RP, Ghabrial SA, Fichorova RN, Nibert ML Trichomonas-virus: a new genus of protozoan viruses in the family Totiviridae // Arch Virol. - 2011. - Р. 171–179.
27. Orozco E, Lopez C, Gomez C, et al. Multidrug resistance in the protozoan parasite Entamoebahistolytica // ParasitolInt. - 2002. - №51. - Р.353–9;
28. Johnson PJ, Schuck BL, Delgadillo MG. Analysis of a single-domain P-glycoprotein- like gene in the early-diverging protistTrichomonasvaginalis. //Mol Biochem Parasitol. - 1994. - № 66. - Р.127–37.
29. Dudeja PK, Anderson KM, Harris JS, Buckingham L, Coon JS. Reversal of multidrug resistance phenotype by surfactants: relationship to membrane lipid fluidity // Arch BiochemBiophys. - 1995. - №319. - Р. 309–15
30. Cui J, Das S, Smith TF, Samuelson J Trichomonas transmembrane cyclases result from massive gene duplication and concomitant development of pseudogenes // PLoS Negl Trop Dis. - 2010. - №4. - Р. 782.
31. Carlton JM, Hirt RP, Silva JC, Delcher AL, Schatz M, et al. Draft genome sequence of the sexually transmitted pathogen Trichomonas vaginalis // Science. - 2007. - №315. - Р. 207–212.
32. Malik S-B, Pightling AW, Stefaniak LM, Schurko AM, Logsdon JM, Jr. An Expanded Inventory of Conserved Meiotic Genes Provides Evidence for Sex in Trichomonas vaginalis. //PLoS ONE. - 2008. - №3. - Р. 2879.
33. Гриценко В.А. Хронические Урогенитальные инфекции у мужчин – загадки этиологии и клиники / В.А. Гриценко, В.В. Андрейчев, Ю.Б. Иванов, О.С. Журлов // Матер. III междисциплинарной научно-практич. конфер. "Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье" (Санкт-Петербург, 5.06.2010). - СПб.: 2010. - С. 28-30.
34. Гриценко В.А. Клинико-микробиологические особенности хронического течения урогенитального трихомониаза и хламидиоза у мужчин. / В.А. Гриценко, В.В. Андрейчев, Ю.Б. Иванов, Я.В. Гриценко // Матер. III междисциплинарной научно-практич. конфер. "Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная диагностика и терапия." (Москва, 2425 мая 2010). М. – 2010.- С. 28-29.
35. Клименко Б.В., Авазов Э.Р:, Барановская В.Б. Трихомониаз мужчин, женщин и детей // СПб.: Сюжет, 2001. - С. 192.
36. Чураков A.A. Хронический простатит, ассоциированный с трихомониазом и хламидиозом: оптимизация обследования и лечения больных и их половых партнеров.: автореф. дис. … д-р мед. - Саратов, 2007. - 53 с.
37. Schmid G.P., E.M. Narcisi, D. Mosure et al. Prevalence on metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis in a gynecology clinic // J Reprod Med. - 2001. - №46. - P. 545-549.
38. Боуден, Ф.Дж. Почему игнорируется Trichomonas vaginalis? / Ф.Дж. Боуден, Дж. П. Гарнет // ИППП.- 2001.-№6. - С. 18-21.
39. Fichorova RN Impact of T. vaginalis infection on innate immune responses and reproductive outcome // J Reprod Immunol. - 2009. - №83. - Р. 185–189.
40. Морева Ж.Г. О проблеме морфологической устойчивости Trichomonas vaginalis к действию антисептических препаратов // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 5 - С. 110-110.
41. Upcroft P, Upcroft JA. Drug targets and mechanisms of resistance in the anaerobic protozoa // Clin Microbiol Rev. 2001. №14 (1). Р. 15064.
42. Barrientes FJ, Lawing LF, Schwebke JR. Prevalence of Trichomonas vaginalis isolates showing resistance to metronidazole and tinidazole // 45th ICAAC. 2005. Washington. L-2234.
43. Белькова Ю.А., Козлов С.Н. Общие подходы к терапии инфекции, вызванной резистентными к метронидазолу штаммами Trichomonas vaginalis //Фарматека. - 2007. - № 10. - С. 20-24.
44. Meri T, Jokiranta TS, Suhonen L, Meri S.Resistance of Trichomonas vaginalis to Metronidazole: Report of the First Three Cases from Finland and Optimization of In Vitro Susceptibility Testing under Various Oxygen Concentrations // J Clin Microbiol. - 2000. - № 38 (2). - Р. 763-7.
45. Kрасовский В.М. Применение метронидазола, тинидазола, ниморазола, тенонитрозола, орнидазола в лечении больных с хроническим урогенитальным трихомониазом // Здоровье мужчины. - 2008. - № 1 - С. 26-30.
46. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н., Софьина А.В., Софьин В.С. Лекарственная устойчивость Т. vaginalis как проявление наследуемой модификацинной изменчивости у простейших // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 12 (часть 1). - стр. 40-43.
47. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н, Кобзева А.В, Софьин В.С., Пляченко Д.А. Модификационная изменчивость простейших как причина появления атипичных форм Tr. vaginalis // Тезисы 2-го Конт. конгр. дерматологов МДО/ 4-го Всерос. конгр. дерматовенерологов (Санкт-Петебург, 6-9 июля 2011 г.). - СПб., 2011. - С. 213-214.
48. Горчаков Д.А., Луцевич И.Н., Софьина А.В., Софьин В.С. Лекарственная устойчивость Trichomonas vaginalis как проявление наследуемой модификационной изменчивости у простейших //Фундаментальные исследования. - 2012. - № 12 (часть 1). - стр. 40-43;
49. Edwards, D. I. Nitroimidazole drugs—action and resistance mechanisms. I. Mechanisms of action // J. Antimicrob. Chemother. 1993. №31. Р. 9-20.
50. Lloyd, D., and B. Kristensen. Metronidazole inhibition of hydrogen production in vivo in drug-sensitive and resistant strains of Trichomonas vaginalis // J. Gen. Microbiol. 1985. №131. Р. 849-853.
51. Lewis, D. A., L. Habgood, R. White, K. F. Barker, and S. M. Murphy. Managing vaginal trichomoniasis resistant to high-dose metronidazole therapy. Int. // J. STD AIDS. 1997. №8. Р. 780-784
52. Kulda J. Trichomonads, hydrogenosomes and drug resistance. Int 1 // Parasitol. 1999. №29(2). Р. 199-212.
53. Rasoloson, D., E. Tomkova, R. Cammack, J. Kulda, and J. Tachezy. Metronidazole resistant strains of Trichomonas vaginalis display increased sensitivity to oxygen // Parasitology. - 2001. - №123. - Р. 45-56.
54. Vidakovic, M., C. R. Crossnoe, C. Neidre, K. Kim, K. L. Krause, and J. P. Germanas. Reactivity of reduced [2Fe-2S] ferredoxins parallels host susceptibility to nitroimidazoles // Antimicrob. Agents Chemother. - 2003. - №47. - Р. 302-308.
55. Dunne RL, Dunne LA, Upcroft P, et al. Drug resistance in the sexually transmitted parasitic protozoan Trichomonas vaginalis // Cell Res. 2003. - №13. - Р. 239-49.
56. Kulda, J., J. Tachezy, and A. Cerkasovova. In vitro induced anaerobic resistance to metronidazole in Trichomonas vaginalis // J. Eukaryot. Microbiol. - 1993. - №40. - Р. 262-269.
57. Edwards, D. I., M. Dye, and H. Carne. The selective toxicity of antimicrobial nitroheterocyclic drugs // J. Gen. Microbiol. - 1973. - №76. - Р. 135-145.
58. Wendel K.A., A.M. Rompalo, E.J. Erbelding et al.Doubl-stranded RNA viral infection of Trichomonas vaginalis infecting patients attending a sexually transmitted diseases clinic // Infect Dis J. 2002. - №186(4). - P. 558-561.
59. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. World Health Organization; 2003.
60. Cudmore SL, Delgaty KL, Hayward-McClelland SF, et al. Treatment of infections caused by metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis // Clin Microbiol Rev. - 2004. - №17(4). - Р. 783-93.