Основные экологические характеристики лекарственных препаратов и их метаболитов

В статье описаны основные характеристики лекарственных средств и их метаболитов. Рассмотрены результаты существующих исследований и определены неблагоприятные последствия фармацевтиче­ских препаратов в окружающей среде, а именно их воздействие на живые организмы. Отмечено, что медикаменты ухудшают некоторые функции живых организмов. Отсюда можно сделать вывод, что изучение воздействия лекарственных средств и их метаболитов на живые организмы является акту­альным.

Лекарственные средства — это средства, которые состоят из фармакологически активных ве­ществ и служат для профилактики, диагностики и лечения заболеваний. Лекарственные препараты, имея фармакологическую активность, обладают свойствами изменять функциональное состояние ор­ганизма [1]. Как правило, в токсикологических исследованиях, прежде чем внести лекарственные препараты в медицинскую практику, их побочные эффекты на здоровье человека и животных тща­тельно исследуются. Тем не менее потенциальные экологические последствия фармацевтического производства и использования лекарственных средств лишь недавно стали темой научных интере­сов [2].

Метаболиты лекарственных препаратов — это полярные водорастворимые вещества, которые образуются вследствие физико-химических и биохимических процессов. В большинстве случаев ме­таболиты лекарственных препаратов не являются токсичными по сравнению с их первоначальными соединениями. Тем не менее некоторые метаболиты могут оказаться более активными, чем исходные лекарственные вещества, введенные в организм [3].

Первые данные о загрязнениях окружающей среды фармацевтическими препаратами были об­наружены в 1970-е гг. Впервые медикаменты были найдены в сточных водах очистительного соору­жения «Big Blue River» в Канзасе в 1976 г. Сравнительно мало внимания было уделено медицинским препаратам и их метаболитам в качестве потенциальных загрязнителей окружающей среды, потому что они представляют собой только малую долю техногенных загрязнителей (пестицидов, бытовых изделий и личной гигиены), присутствующих в окружающей среде. Кроме того, до сих пор не ясно, как эти химические вещества воздействуют на экосистемы. В конце XX в. было обнаружено, что да­же небольшие отходы и метаболиты медицинских препаратов оказывают влияние на окружающую среду и организм, и их начали относить к ряду промышленных химикатов. В настоящее время лекар­ственные препараты и их метаболиты были обнаружены в сточных и грунтовых водах, в почве, рас­тениях и тканях животных [4-6].

Лекарственные препараты и их метаболиты попадают в окружающую среду различными путями. Фармацевтические препараты с истекшим сроком хранения или препараты, которые были использо­ваны не полностью, могут быть обнаружены на свалках, поскольку люди утилизируют их вместе с химическими отходами. Но в большинстве случаев выводимые из организма мочой и фекалиями че­ловека медикаменты попадают в сточные воды, а затем на очистные сооружения. Очистные сооруже­ния элиминируют органические компоненты, которые содержат белки, углеводы и липиды. Тем не менее данные сооружения не способны удалять метаболиты лекарственных препаратов, потому что медикаменты сами по себе являются биологически активными элементами в организме человека. Фармацевтические препараты могут быть устойчивыми во внешней среде, и они не всегда абсорби­руются или разрушаются полностью в организме [4, 5]. В настоящее время нет очистных сооруже­ний, которые направлены на удаление метаболитов фармацевтических препаратов или других нере­гулируемых загрязнителей, таких как средства личной гигиены [7]. В рамках исследовательского проекта ЕС «Rempharmawater» были обнаружены концентрации более 20 лекарственных веществ, принадлежащих к различным терапевтическим классам на очистных сооружениях Гётеборга. Было выявлено, что шесть фармацевтических средств (карбамазепин, диклофенак, клофибриновая кислота, офлоксацин, сульфаметоксазол и пропранолол), присутствующих в сточных водах, являются устой­чивыми к абиотическим фотодеградациям. В особо большой концентрации был обнаружен ибупро-фен, который является противовоспалительным и болеутоляющим средством и широко применяется в медицине. Его концентрация составляла 7 мг/л [8]. Более того, было установлено, что низкая лету­честь многих медицинских препаратов дает возможность распространения препаратов не только че­рез водные организмы, но и через пищевую цепочку [9].

Химические реакции метаболитов в водной экосистеме до сих пор не изучены полностью. Нуж­но учитывать, что медикаменты первоначально разрабатываются с высокой биологической актив­ностью и, как правило, они имеют высокую устойчивость в окружающей среде. И поскольку во мно­гих случаях они не поддаются биологическому разложению, даже низкая концентрация лекарствен­ных компонентов и их метаболитов может аккумулироваться в организме [10]. Помимо этого, есть большая вероятность, что медикаменты могут биоконцентрироваться и аккумулироваться в тканях животных [6].

Поскольку метаболиты медицинских препаратов встречаются в небольших количествах, их на­личие в окружающей среде было доказано лишь недавно, по мере развития аналитических методов. В основном все медикаменты и их метаболиты водорастворимы, и невозможно определить такие со­единения с помощью газовой хроматографии, которая, как правило, используется для определения загрязнителей водной среды [11].

Во всех странах на сегодняшний день идет интенсивное развитие фармацевтической продукции, и это увеличивает риск производства большого количества фальсифицированной, некачественной, просроченной продукции. Более того, могут возникать риски по несоблюдению или нарушению условий хранения и несоответствию оборудования большинства медицинских предприятий совре­менным требованиям экологической безопасности. Согласно мнению экспертов, медицинские препа­раты, полученные путем химического синтеза, являются такими же поллютантами окружающей сре­ды, как и промышленные отходы. В результате это приводит к скоплению отходов фармацевтическо­го производства. В отличие от известных токсичных загрязнителей окружающей среды, таких как тяжелые металлы и пестициды, лекарственные препараты специализированы для индивидуального применения, и их попадание в окружающую среду не имеет географических, климатических и других ограничений. Они непрерывно поступают в окружающую среду на протяжении всей жизни человека, в то время как другие поллютанты применяются эпизодично [12].

На сегодняшний день идет интенсивное загрязнение Земли медицинскими препаратами. В ис­следованиях недавних лет было найдено более 150 медицинских и ветеринарных фармацевтических препаратов во многих экосистемах земного шара, и даже в таких далеких местностях, как Арктика. Согласно данным Геологической службы США, 80 % поверхностных вод и около 25 % грунтовых вод в США загрязнены лекарственными препаратами [13]. Эти фармацевтические препараты являют­ся представителями различных терапевтических классов, таких как анальгетики, бета-блокаторы, се­лективные ингибиторы обратного захвата (SSRI), фибраты, противоэпилептические средства и сте­роиды. С эколого-гигиенической точки зрения антибиотики, препараты с цитотоксическим и гормо-номодулирующим действием являются наиболее неблагоприятными для экосистемы [4, 12].

В 2002 г. Клеверс провел исследования экотоксикологического потенциала рецептурных препа­ратов к водным организмам. Для эксперимента он использовал такие фармацевтические препараты, как клофибриновая кислота, карбамазепин, ибупрофен, диклофенак, напроксен, каптоприл, метфор-мин, пропранолол и метопролол. В качестве объекта были использованы такие водные микроорга­низмы, как кладоцеры Daphnia magna, зеленые водоросли Desmodesmus subspicatus и макрофиты Lemna minor. По методу острой иммобилизации было определено воздействие медикаментов к Daphnia magna и в результате иммобилизация наблюдалась уже в течение 24 и 48 часов. При про­ведении теста было обнаружено, что большинство препаратов подавляют рост водорослей Desmodesmus subspicatus и макрофитов Lemna minor. Макрофиты Lemna minor оказались более чув­ствительными к лекарственным препаратам. Также в ходе эксперимента был проведен тест на воз­действие комбинации нескольких препаратов на водные микроорганизмы. В результате комбинация медикаментов показала более сильное воздействие, чем ожидалось при воздействии препаратов по отдельности [14].

Геологическая служба США провела мониторинг в трех объектах штата Колорадо в 2003 г. Экс­перты оценивали наличие и распределение лекарственных средств в почве, орошаемой очищенной водой городских очистных сооружений. Каждый месяц проводился отбор проб грунта до, во время и после поливного сезона. Затем ученые протестировали грунты на наличие 19 фармацевтических пре­паратов. В дополнение к этим исследованиям для оценки поглощения лекарственных препаратов сточными водами проанализированы образцы мелиорированных сточных вод, используемых для орошения. В составе образцов почв, собранных до поливного сезона, были обнаружены эритромицин (антибиотик), карбамазепин (препарат, используемый для профилактики и контроля судорог), флуок-сетин (антидепрессант) и димедрол (антигистаминный препарат). Вероятнее всего, данные медика­менты сохранились в почве еще от орошения предыдущего года. В ходе исследования некоторые ле­карственные препараты, обнаруженные в грунтах, увеличивались в концентрации, и это предполага­ет, что почва имеет способность абсорбировать фармацевтические препараты. Многие лекарственные препараты транспортировали через почву на большую глубину. На протяжении всего исследования концентрация взвешенных лекарственных препаратов была низкой (от 0,02 до 15 мг/кг сухой почвы). Результаты данного исследования показывают, что использование очищенных вод может привести к присутствию и накоплению лекарственных средств в почве [15]. В питьевой воде окрестностей Бер­лина были обнаружены антибиотики, психотропные и противозачаточные медицинские препараты. Поверхностные воды Германии содержат примерно 2 мг/литр эстрогена 17 alpha-Ethinylestradiol. Де­ло в том, что 0,5 мг/литр этого вещества в воде в течение 6 месяцев преображает рыб-самцов в самок и снижает репродуктивность на 90 %. Была установлена корреляционная связь между эстрогенами в питьевой воде и снижением сексуального влечения у мужчин, а также повышением заболеваний ра­ком яичек [16]. Более того, отходы лекарственных препаратов оказывают негативные последствия на дикую природу. Они способны нарушить репродуктивную способность молодого поколения и даже воспроизводить неприспособленное к жизни потомство [13].

До настоящего времени были проведены исследования по влиянию медицинских препаратов на окружающую среду. В литературе нет данных о влиянии медикаментов на живые организмы после их попадания в окружающую среду. Однако быстрое развитие фармацевтической промышленности увеличило рост отходов медицинских препаратов. В большинстве развитых стран проблема перера­ботки отходов фармацевтической отрасли является актуальной [12].

Был проведен эксперимент, где исследовали воздействие синтетических стероидов 17а-эти-нилэстрадиола и 17а-метилтестостерона (MT) в пресной воде на развитие импосекса у улиток Мари-са cornuarietis. Установлено, что даже при концентрациях 0,25 цг/л МТ стероида происходит интен­сивная индукция импосекса у улиток уже в течение 4 недель. Этинилэстрадиол также вызывает раз­витие импосекса у улиток при высоких концентрациях (0,25-1 цг/л). Более того, данные стероиды образуют зародышевые клетки в мужских и женских половых железах [13, 17].

Большой интерес вызывает воздействие антибактериальных агентов на популяцию микроорга­низмов в сточных водах. Было выявлено, что антибиотики влияют на сообщество микроорганизмов в сточных водах. Подавление роста бактерий сточных вод может серьезно повлиять на ухудшение со­стояния органического вещества. При добавлении антибиотиков (в концентрациях, которые встреча­ются в сточных водах больниц) в очистные сооружения сточных вод наблюдалось уменьшение числа бактерий вместе с изменениями в численности популяций микроорганизмов [18].

Согласно исследованиям ученых Университета Гетеборг в Швеции, клотримазол (лекарственное вещество, которое применяется для лечения грибковых инфекций) загрязняет экосистему океана. Для эксперимента были использованы сообщества естественных микроводорослей — перифитон, и они подвергались различным концентрациям клотримазола в течение 4 дней. В результате исследования было обнаружено, что клотримазол нарушает метаболизм водорослей, которые находятся в нижней части пищевой цепи в океане. Дело в том, что одноклеточные микроводоросли являются фундамен­тальной основой пищевой цепи океана, и использование клотримазола может повлиять на всю экоси­стему океана [19].

Случай негативного влияния фармацевтических препаратов был зарегистрирован в странах Юж­ной Азии. В этих странах численность популяции стервятников Gyps bengalensis, Gyps indicus, Gyps tenuirostris и Sarcogyps calvus резко сократилась в 2000-2007 гг. Причиной вымирания данной попу­ляции стал фармацевтический препарат диклофенак — нестероидный противовоспалительный пре­парат из группы производных уксусной кислоты. Лекарственные формы этого препарата в виде на­триевой соли разработаны в 1966 г. Данный медикамент используется во многих сферах медицины, в том числе в ветеринарии. В данном случае из-за дешевизны в производстве диклофенак использо­вался для лечения опухолей и травм крупного рогатого скота. После внедрения данного препарата через определенное время в печени скота было обнаружено до 0,3 мг диклофенака. Птицы питались тушами этого крупного рогатого скота и накапливали в своем организме до 0,1 мг диклофенака на каждый килограмм веса. В результате более 90 % численности популяции стервятников сократилась, и это привело к увеличению численности популяции диких собак, что ухудшило контроль над рас­пространением бешенства в странах Азии [20-22].

В период с 2000 по 2004 гг. были проведены исследования видов Gyps bengalensis и Gyps indicus, где были обнаружены остатки диклофенака. Более того, в результате исследования у 72 % птиц была обнаружена обширная висцеральная подагра, концентрация диклофенака у них составляла 0,004­0,16 мкг/г [23]. Позже было проведено новое исследование токсичности диклофенака у стервятников. В данном эксперименте диклофенак был введен стервятникам видов Gyps africanus и Gyps Julvus пе-рорально (в дозах 2,5 и 0,25 мг/кг), а также птиц кормили тканями козлов (Capra aegagrus hircus) или буйволов (Bubalus bubalis), которые были обработаны диклофенаком за несколько часов до убоя. В результате в течение 24 часов после воздействия препарата у нескольких птиц были выявлены вя­лость и изнеможение шеи, и эти признаки токсичности увеличивались в интенсивности. Все виды стервятников Gyps africanus и Gyps fulvus, которые подвергались воздействию диклофенака, погибли в течение двух дней. Вскрытие показало обширную висцеральную подагру у всех исследуемых птиц. При гистологическом исследовании выявлены существенные повреждения в почках, печени и селе­зенке с обширными кристалльными осаждениями мочевой кислоты [24]. Таким образом, было уста­новлено, что диклофенак вызывает у стервятников острую почечную недостаточность, лишает их способности к репродукции. Иммунная система стервятников не была в состоянии бороться с препа­ратом, что привело к внутреннему кровотечению, и птицы умирали. В настоящее время диклофенак уже снят с производства в Индии. Однако ученые работают над тем, чтобы полностью остановить применение диклофенака, поскольку этот медикамент для стервятников абсолютно токсичен и может привести к смерти в течение 10 дней [20-22].

Другим примером неблагоприятного воздействия медицинского препарата на организм может служить случай, выявленный в сточных водах Англии. Было определено, что этинилэстрадиол играет большую роль в феминизации самцов рыб. Рыбы-интерсексуалы (феминизированные самцы) впер­вые были обнаружены случайным образом в лагунах юго-восточной Англии в 1976 г. Затем были проведены комплексные полевые исследования, которые показали, что интерсексуальные рыбы ши­роко распространены в британских реках. Анализ сточных вод определил, что стероидные эстрогены были причинами возникновения основных эстрогенных химических веществ в сточных водах, и именно это стало причиной феминизации рыб. Кроме того, было обнаружено, что сточные воды со­держат ряд различных стероидных эстрогенов, как природных (например, эстрадиол), так и синтети­ческих (этинилэстрадиол). В различных странах мира такие результаты были обнаружены во многих сточных водах [4].

С целью исследования воздействия этинилэстрадиола на рыб данный препарат в концентрации 5 нг/л был добавлен в озера, находящиеся в Онтарио в Канаде. В результате данного воздействия у самцов рыб гольян было замечено нарушение в развитии половых желез, и вместо сперматозоидов в них начали формироваться незрелые яйцеклетки. В том году сезон спаривания оказался бедствен­ным, и популяция гольяна была полностью уничтожена [13].

Большое количество других лабораторных исследований, в которых были использованы различ­ные концентрации этинилэстрадиола у водных организмов, показало, что многие водные организмы чрезвычайно чувствительны к данному препарату. Таким образом, очевидно, что этинилэстрадиол оказывает сильное негативное воздействие на рыб. Гораздо менее очевидно, что концентрация этого медикамента была определена в реках по всему миру. Ведь до сих пор мало изучены последствия влияния различных концентраций препарата в реках у рыб [4].

Экспериментальные исследования показывают, что смесь медицинских препаратов, пестицидов и химических микроэлементов в окружающей среде действует синергически и неблагоприятно ска­зываются на дикой природе. Ученые попытались воспроизвести эффекты этих смесей, изучая воздей­ствие комбинаций соединений, которые обычно встречаются вместе в среде. В качестве примера можно привести воздействие антидепрессантов, флуоксетина и гербицидных кислот. Результаты ис­следования показали, что низкая концентрация флуоксетина не вызывает никакого негативного эф­фекта на дафнии. Низкая концентрация гербицидных кислот также не имеет никакого негативного эффекта, тем не менее их сочетание убивает большую половину популяции дафний [13].

В Казахстане зарегистрировано более 7000 лекарственных препаратов, однако фармацевтиче­ские препараты здесь не рассматриваются как загрязнители окружающей среды и не регулируются природоохранными органами. Поэтому на сегодня очень важно изучить влияние производных лекар­ственных веществ на различные организмы в филогенезе — от дафнии до мелких млекопитающих, для которых отходы фармацевтической промышленности являются токсичными, а также рассматри­вать вопрос об очистке сточных вод от фармацевтической продукции. Недавно компания Enviro-Chemie разработала метод очистки сточных вод от медицинских препаратов. Как показали результа­ты исследования, озонирование является самым надежным и эффективным способом полного разло­жения биологически активных веществ в сточных водах [25].

Разработка и использование лекарственных препаратов играют ключевую роль в обеспечении здоровья и благополучия общества. Однако необходимо соблюдать требование снижения воздейст­вия фармацевтических ингредиентов на окружающую среду. Важно изучить пути создания экологи­чески безопасных фармацевтических препаратов. Не исключено, что данный процесс может дать по­ложительные экономические результаты в здравоохранении в целом [26].

Список литературы

1. О лекарственных средствах. — Ведомство Парламента Республики Казахстан,
2. Boxall A. The environmental side effects of medication // European Molecular Biology Organization. — 2004. — 5, No. 12. — P. 1110-1116.
3. БелоусовЮ.Б., МоисеевВ.С., ЛепахинВ.К Клиническая фармакология и фармакотерапия. — 2-е изд., испр. и доп. — М.: Универсум Паблишинг, 1997.
4. Sumpter J. Pharmaceuticals in the Environment: Moving from a Problem to a Solution // Green and Sustainable Pharmacy. 
5. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, — P. 11-22.
6. Williams R. Human Pharmaceuticals: Assessing the impacts on aquatic ecosystems. — USA: SETAC,
7. Daigle J. Acute responses of freshwater and marine species to ethinyl estradiol and fluoxetine: MSc Thesis. — USA: Louisi­ana State University,
8. Pharmaceuticals and Personal Care Products (PPCPs): Frequently Asked Questions // United States Environmental Protection Agency,[ЭР]:www.epa.gov/ppcp/faq.html.
9. Andreozzi R., Marotta R., Nicklas P. Pharmaceuticals in STP effluents and their solar photodegradation in aquatic environ­ment // Chemosphere. — 2003. — 50, No. 10. — P. 1319-1330.
10. Fent K., Weston A., Caminada D. Ecotoxicology of human pharmaceuticals // Aquatic Toxicology. — 2005. — 76. — P. 122-159.
11. Kummerer K. Pharmaceuticals in the Environment: Sources, fate, effects and risks. Ed. 2. — Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2004.
12. Daughton C., Ternes T. Pharmaceuticals and personal care products in the environment: agents of subtle change? // Environ­mental Health Perspectives. — 1999. — 6, No. 107. — P. 907-938.
13. Литвинова Н. Экологический потенциал инновационного производства фитопрепаратов // HealthMedix. — 2009. 7, No. 63. — P. 28-30.
14. Shah S. As Pharmaceutical Use Soars, Drugs Taint Water and Wildlife // Environment. — 2010. — 360
15. Cleuvers M. Aquatic ecotoxicity of pharmaceuticals including the assessment of combination effects // Toxicology Letters.
16. — Vol. 142. — P. 185-194.
17. Kinney C., Furlong E., Werner S., Cahill J. Presence and distribution of wastewater-derived pharmaceuticals in soil irrigated with reclaimed water // Environmental Toxicology and Chemistry. — 2006. — 25, No. 2. — P. 317-326.
18. Лившиц В. Лекарства как экологическая проблема. [ЭР]:http://proza.ru/2013/02/27/1830
19. Schulte-Oehlmann U., Oetken M., Bachmann J., Oehlmann J. Effects of Ethinyloestradiol and Methyltestosterone in Prosobranch Snails // Pharmaceuticals in the Environment. Sources, Fate, Effects and Risks. — Berlin: Springer-Verlag, 2004. —233-246.
20. Kummerer K. Antibiotics in the aquatic environment — A review — Part I // Chemosphere. — 2009. — 75. — P. 417­434.
21. Porsbring T., Blanck H., Tjellstrdm H., Backhaus T. Toxicity of the pharmaceutical clotrimazole to marine microalgal com­munities // Aquatic Toxicology. — 2009. — 91, No. 3. — P. 203-211.
22. Алексеева В.А. Упрямство человека сказывается на дикой природе. [ЭР]:http://positime.ru/upryamstvo-cheloveka-skazyvaetsya-na-dikoj-prirode/30704.
23. Виноградов Д. Земля останется без птичьего пения. [ЭР]:http://www.utro.ru/articles/2011/11/18/1011626.shtml.
24. Скляренко С., Катцнер Т. Состояние популяций хищных птиц-падальщиков в Казахстане // Орнитологический вест­ник Казахстана и Средней Азии. — 2012. — № 1. — С. 178-184.
25. Shultz S., Baral H., Charman S., Cunningham A., Das D., Ghalsasi G. et al. Diclofenac poisoning is widespread in declining vulture populations across the Indian subcontinent // Proceedings of the Royal Society. — 2004. — P. 458.
26. Swan G., Cuthbert R., Quevedo M., Green R., Pain D., Bartels P. et al. Toxicity of diclofenac to Gyps vultures // Biology Letters. — 2006. — 279-282.
27. Билленкамп Э., Штауб Ю., Штудер М., Тюрк Й., Чеботаева М. Очистка сточных вод фармацевтической промыш­ленности. [ЭР]:http://www.enviro-chemie.ru/public/farm.htm.
28. Apoteket A.B., MistraPharma, Stockholm County Council. A Healthy Future: Pharmaceuticals in a Sustainable Society (1st ). — Stockholm: Elanders Sverige AB, 2009. [ЭР]:http://e360.yale.edu/feature/as_pharmaceutical_use_soars_drugs_ taint_water_and_wildlife/2263.