Новые подходы в лечении Т клеточных лимфом на современном этапе

Т-клеточная неходжкинская лимфома (НХЛ) Т-клеточные лимфомы относятся к группе редких и очень гетерогенных подтипов лимфомы. Из-за большого разнообразия и недостаточного изучения этой группы лимфом, их диагностика и лечение остаются неудовлетворительными. В данной статье представлен обзор литературы по специфике диагностики, течения, патогенеза и лечения Т-клеточных лимфом, а также анализ клинических и гематологических данных, эффективности диагностики и лечения. 

В статье представлен обзор современных подходов в диагностике и терапии Т клеточных лимфом. Обозначены роли новых онкогенов в лечении Т клеточных лимфом, определена роль иммунной терапии.

Т-клеточные неходжкинские лимфомы-являются биологически разнообразными злокачественными новообразованиями, что составляет примерно 12% от всех НХЛ. [1].

Заболеваемость НХЛ в мире занимает 11 ранговую позицию среди всех злокачественных новобразований. По данным Globocan 2018 [2] в 2018 г было зарегистрировано 509 590 новых случаев , что составило 3.0 на 100 тыс. населения. По классификации Тклеточных лимфом, НХЛ представлены от индолентных до агрессивных форм заболевания. Каждый вариант заболевания представлен дифференцированными гистологическими вариантами, разной клинической картиной и в соответствии различным ответом на стандартную терапию и прогнозом.

Злокачественные лимфомы Т-клеточного происхождения представляют собой широкую высокогетерогенную группу биологических образований лимфоидного происхождения, некоторые из которых определяются исключением в диагностике других онкогематологических заболеваний. Хотя Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз / лимфома (T-ALL) происходит от Т-клеточных предшественников (например, тимоцитов), другие объекты, такие как Т-клеточный лейкоз крупных гранулярных лимфоцитов (LGL), вирус Т-клеточного лейкоза человека типа 1положительный (HTLV-1 +) взрослый Т-клеточный лейкоз / лимфома (ATL), Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (T-PLL) и большинство периферических Т-клеточных лимфом (PTCL), включая ангиоиммунобластную Тклеточную лимфому (AITL), производные от зрелых Тклеток. Исторически эти объекты были признаны гистологическим исследованием и иммунофенотипической оценкой. В последнее время молекулярная цитогенетика, крупномасштабный анализ экспрессии и геномика следующего поколения раскрыли сложность T-ALL, позволив разделить его на более однородные подтипы, тогда как многие другие объекты были лучше охарактеризованы как уникальные, относительно однородные заболевания.[3].

Периферические Т-клеточные лимфомы (PTCL) являются гетерогенными, отличаающиеся друг от друга различными вариантами онкологического процесса и характеризуются агрессивным течением, и составляют приблизительно от 10% до 15% всех новых диагнозов НХЛ (4). Самая последняя классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) описывает более 20 различных подтипов PTCL (5). Тем не менее, большинство случаев представлено четырьмя наиболее распространенными подтипами: PTCL, не указанный (NOS), 34%; ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (AITL), 14%; анапластическая крупноклеточная лимфома, анапластической лимфомы (ALK-ALCL), 15%; и анапластическая крупноклеточная лимфома, ALK +, 9% (3,4). По сравнению с В-клеточной НХЛ ПТКЛ имеют худшие результаты.

Таким образом, является актуальным поиски новых решений в диагностике и лечении Т клеточных лимфом.

Целью данной обзорной статьи является изучение особенностей диагностике и терапии Т клеточных лимфом.

Для определения генетических особенностей данной агрессивной категории процесса, были проведены несколько исследований.

J H Schatz и его исследовательская группа провели глубокое секвенирование для выявления патогенных механизмов и потенциальных терапевтических целей. Было собрано 61 образец опухоли с фиксированным формалином в парафине (FFPE) пациентов, Мемориального онкологического центре Слоан-Кеттеринг (MSKCC) с диагнозами периферическая Т клеточная лимфома, анапластической крупноклеточной лимфомой (ALCL) или ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой (AITL). Было исследовано 237 генов для глубокого секвенирования, которые, как сообщалось, являются рекуррентными мутационными мишенями при других гематологических новообразованиях. В частности, изменения метилирования гистонов присутствовали в четверти случаев и были связаны с ухудшением ОВ. Частые мутации в регуляторах передачи сигналов TCR тем временем подчеркивают механизмы активации, еще более расширяя важность этого пути за пределы случаев, содержащих ранее идентифицированную слитую киназу ITK-SYK.[8].

Было обнаружено, что экспрессия T-клеточного фактора транскрипции GATA-связывающего белка 3 (GATA 3) повышена в подгруппе PTCL и регулирует продукцию Tхелперных клеток и продукцию цитокинов, которые связаны с плохими результатами (9). Эти результаты были повторены при профилировании экспрессии по всему геному, что свидетельствует о наличии двух отдельных молекулярных подгрупп PTCL NOS: одна характеризуется повышенной экспрессией GATA3 с плохим прогнозом, а другая повышенной экспрессией факторов транскрипции t-box 21 (TBX21) (10).

В 100 образцах лимфомы по всему спектру PTCL была исследована экспрессия AA, которая была самой высокой в PTCL-NOS и ALCL и обнаружена в 68% случаев, включая 100% PTCL NOS. Аврора A (AA) представляет собой серин / треониновую митотическую киназу, вовлеченную в онкогенез благодаря своей роли в делении клеток посредством регуляции разделения хроматид. Сверх экспрессия киназы Aurora A (AAK) наблюдалась при PTCL и связана с худшим прогнозом (11,12). В ранних исследованиях Alisertib, пероральный, селективный, конкурентный, обратимый ингибитор AAK, показал полный ответ (ПО) у четырех из восьми пациентов с рецидивом PTCL (11). К сожалению, из-за молекулярных особенностей идентификация биомаркеров Т клеточных лимфом до конца не изучена, что не дает возможность провести доскональную стратификацию объектов и определить возможные пути терапии.

Несмотря на прогресс, достигнутый за последние несколько лет, что привело к более глубокому пониманию PTCL, в настоящее время не существует единого общепринятого стандарта медицинской помощи для вновь диагностированных пациентов. По этой причине предварительная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) часто предлагается при первой ремиссии пациентам, которые находятся в хорошей форме и имеют химиочувствительное заболевание. В то время как исследования фазы II не выявило пользу этого подхода, и остается неясным, связаны ли лучшие результаты после ТГСК с отбором пациентов по сравнению с истинной пользой ТГСК (13,14). К сожалению, многие пациенты либо не являются кандидатами на трансплантацию, либо, наоборот, не могут получить ответ, достаточный для перехода к трансплантации во время рецидива. Для этих пациентов надежды на длительный контроль над болезнями очень ограничены.

Наиболее часто используемые схемы были получены при лечении агрессивных В-клеточных НХЛ, таких как циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон (CHOP); циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, этопозид, преднизон (CHOEP); или инфузионный этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин (EPOCH). Кажется, что каждый из них обеспечивает одинаковую общую частоту ответов приблизительно от 70% до 80%, с полной частотой ответов между 30% и 50% (13,14,15,16) и общей пятилетней выживаемостью от 25% до 70%.

Однако, при оценке на основе гистологии результаты являются самыми плохими для AITCL и PTCL-NOS и немного лучше для ALCL (17,18,19). Восточная онкологическая группа (ECOG) изучала добавление гуманизированного антиваскулярного антитела к фактору роста эндотелиального бевацизумаба в сочетании с CHOP в исследовании E2404, учитывая роль ангиогенеза при PTCL. Это исследование II фазы включало 46 пациентов, из которых у 39 был оценен ответ на лечение. Несмотря на то, что высокие показатели общего ответа наблюдались при применении бевацизумаба-CHOP, режим не давал длительных ремиссий и был связан с клинически значимой и неприемлемой токсичностью 3 и 4 степени, включая фебрильную нейтропению, застойную сердечную недостаточность, венозный тромбоз и желудочно-кишечное кровотечение/ перфорацию. В один год выживаемость без прогрессирования заболевания составляла 44%, при этом средний показатель составлял 22 месяца после трехлетнего наблюдения.

В настоящее время в поиске терапевтических опций, было проведено несколько исследований с помощью иммунной терапии. Это исследование направлено на выявление генетических изменений у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной (ОР) /назальной Т-клеточной лимфомой (НКТЛ), которые достигли полного ответа (ПО) с помощью терапии блокады запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1). Семь из одиннадцати пациентов, получавших пембролизумаб, достигли ПО, в то время как оставшиеся четыре имели прогрессирующее заболевание (ПЗ). Используя секвенирование всего генома (WGS), было обнаружен рецидив клональных структурных перестроек (SR) гена PD-L1 у четырех из семи (57%) пациентов с (ПЗ), предварительно обработавших опухоли. PD-L1 состоят из межхромосомных транслокаций, тандемного дублирования и микроинверсии, которые нарушают подавляющую функцию PD-L1. Интересно, что рецидивирующие JAK3активирующие (p.A573V) мутации были также подтверждены в опухолях двух пациентов с CR, которые не обладали SR PD-L1. Важно отметить, что эти мутации отсутствовали в четырех случаях БП. При иммуногистохимии (IHC) позитивность PD-L1 не могла отличить пациентов, у которых был сохранен CR (диапазон: 6% -100%), от пациентов, у которых был PD (диапазон: 35% -90%). Блокада PD-1 с помощью пембролизумаба является мощной стратегией для пациентов с НРТ RR, и геномный скрининг может потенциально сопровождать позитивность IHC PD-L1 для лучшего выбора пациентов для терапии антиPD-1.

Заключение. Учитывая текущие недостатки стандартной терапии, следует проводить одновременные исследования, чтобы пациенты, прогрессирующие на одной терапии, имели немедленный доступ к другим новым подходам. Это может быть лучше всего достигнуто путем изучения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным заболеванием. Необходимо выявить более активные методы лечения и схемы для пациентов путем разработки новых платформ в эффективно проводимых и, вероятно, последовательных клинических испытаниях, чтобы улучшить и / или заменить существующие стандартные методы лечения. Последовательный дизайн исследования мог бы начаться с ряда новых комбинаций на основе механизмов с конечной целью улучшения эффективности терапии. Также необходимо расширить наше понимание Т клеточных лимфом с акцентом идентификацию биомаркеров ответа и устойчивости и, таким образом, персонифицировать подходы в терапии агрессивных вариантов заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin's lymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Blood. 1997. №89. Р. 3909-3918.
2. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA Cancer J Clin. 2018. №2. Р. 116-123.
3. A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin'slymphoma. The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project // Blood. 1997. №89(11). Р. 3909-3918.
4. Swerdlow SHN, Jaffe E, Pileri S, et al.WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2008. 567 р.
5. Ellin F, Landstrom J, Jerkeman M, et al. Real-world data on prognostic factors and treatment in peripheral T-cell lymphomas: A study from the Swedish Lymphoma Registry // Blood. 2014. №124(10). Р. 1570-1577.
6. Vose J, Armitage J, Weisenburger D, International TCLP. International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinical outcomes // J Clin Oncology. 2008. №26(25). Р. 4124-4130.
7. Schatz JH, Horwitz SM, Teruya-Feldstein J, et al. Targeted mutational profiling of peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified highlights new mechanisms in a heterogeneous pathogenesis // Leukemia. 2015. №29(1). Р. 237-241.
8. Wang T, Feldman AL, Wada DA, et al. GATA-3 expression identifies a highrisk subset of PTCL, NOS with distinct molecular and clinical features // Blood. 2014. №123(19). Р. 3007-3015.
9. IqbalJ,WrightG,WangC,etal.Geneexpressionsignaturesdelineatebiological and prognostic subgroups in peripheral T-cell lymphoma // Blood. 2014. №123(19). Р. 2915-2929.
10. Yakushijin Y, Hamada M, Yasukawa M. The expression of the aurora-A gene and its significance with tumorgenesis in non-Hodgkin's lymphoma // Leuk Lymphoma. 2004. №45(9). Р. 1741-1746.
11. FriedbergJW,MahadevanD,CebulaE,etal.PhaseIIstudyofalisertib,aselective Aurora A kinase inhibitor, in relapsed and refractory aggressive Band T-cellnon-Hodgkinlymphomas // JClinOncol. 2014. №32(1). Р. 44-50.
12. Reimer P, Rudiger T,Geissinger E, etal. Autologousstem-cell transplantation as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: Results of a prospective multicenterstudy // JClinOncol. 2009. №27(1). Р. 106-113.
13. d'Amore F, 14. Relander T, Lauritzsen GF, et al. Up-front autologous stem-cell transplantation in peripheral T-cell lymphoma: NLG-T-01 // J Clin Oncol. 2012. №30(25). Р. 3093-3099.
14. Simon A, Peoch M, Casassus P, et al. Upfront VIP-reinforced-ABVD (VIPrABVD) is not superior to CHOP/21 in newly diagnosed peripheral T cell lymphoma. Results of the randomized phase III trial GOELAMS-LTP95 // British J Haematol. 2010. №151(2). Р. 159-166.
15. Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: The M. D. Anderson Cancer Centerexperience // Cancer. 2005. №103(10). Р. 2091-2098.
16. VoseJ,ArmitageJ,WeisenburgerD,InternationalTCLP.Internationalperipheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study: Pathology findings and clinicaloutcomes // JClinOncol. 2008. №26(25). Р. 4124-4130.
17. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: An analysis of patients with Tcell lymphoma treatedin studiesofthe GermanHigh-GradeNon-Hodgkin Lymphoma Study Group // Blood. 2010. №116(18). Р. 34183425.
18. Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHOclassification // AnnalsOncol. 2004. №15(10). Р. 1467-1475.
19. Ganjoo K, Hong F, Horning SJ, et al. Bevacizumab and cyclosphosphamide, doxorubicin,vincristine andprednisone incombinationforpatientswith peripheral T-cell or natural killer cell neoplasms: An Eastern Cooperative OncologyGroupstudy(E2404) // Leukemia Lymphoma. 2014. №55(4). Р. 768-772.