Фолликулогенез и фолликулярный запас яичника в норме и патологии: аспекты (этапы) клинико-морфологического изучения (литературный обзор)

Репродуктивный потенциал это способность популяции к росту при оптимальных условиях в стабильном возрастном составе. Следовательно, на репродуктивный потенциал напрямую оказывает влияние состояние фолликулярного запаса и процесса фолликулогенеза в целом. В настоящее время большой интерес вызывает гетерогенность периоДа репродуктивного зДоровья женщин. Поэтому очень важно понять, что такое фолликулярный запас в норме, что на него влияет, имеет ли он способность к восстановлению.

Актуальность: Изучение репродуктивного потенциала населения складывается из изучения репродуктивной функции женского и мужского населения конкретного региона. Внимание к теории репродукции любого вида берет свое начало со времен зарождения человечества. Известное высказывание «ex ovo отпіа» «все происходит из яйца» Уильма Харви, показывает нам, что основным объектом изучения процессов размножения с точки зрения ученых прошлых тысячелетий, была яйцеклетка [1].

Известно, что оплодотворение возможно благодаря слиянию половых клеток, одной из которых является женская половая клетка, заключенная в фолликул [1]. Само по себе понятие репродуктивный потенциал включает в себя способность популяции к росту при оптимальных условиях в стабильном возрастном составе. Следовательно, на репродуктивный потенциал напрямую оказывает влияние состояние фолликулярного запаса и процесса фолликулогенеза в целом.

В настоящее время большой интерес вызывает гетерогенность периода репродуктивного здоровья женщин. При том, что в регионах с неблагоприятными природными условиями отмечается системная тенденция к более позднему менархе и ранней менопаузе [2-4]. Некоторые авторы считают, что загрязнители окружающей среды являются одним из этиологических факторов преждевременного истощения яичников [5-7]

Цель: Таким образом, целью данного литературного обзора является оценка современного представления о норме и патологии фолликулогенеза как системного стадийно специфического процесса отражающего состояние репродуктивной функции женского населения.

Фолликулогенез в норме. Фолликулогенез это сложный и многоэтапный процесс, предшествующий овуляции. В процессе овуляции фолликул лопается, и из него выходит готовая к оплодотворению яйцеклетка. Именно мониторинг фолликулогенеза даст возможность гинекологу определить оптимальные дни для зачатия ребенка или возможные причины бесплодия.

Понятие фолликулогенез это непрерывное, с момента полового развития и до угасания репродуктивной функции, развитие клеток, которые при созревании дают начало ооцитуженской половой клетке.

Стоит напомнить, что к периоду полового созревания женские особи подходят с определенным количеством незрелых фолликулов, число которых заложено еще внутриутробно, и обусловлено рядом факторов, таких как генетическая предрасположенность, внешнее воздействие на организм беременной женщины. В отличие от сперматогенеза, оогенез прекращает свое существование, когда клетки перестают реагировать на поступление стимулирующих их рост гормонов, перестают расти, это свидетельствует о наступлении менопаузы.

У людей и грызунов эмбриональные предшественники гамет известны как первичные зародышевые клетки [9], которые в начале эмбрионального развития мигрируют в область, где генитальный гребень будет формироваться примерно через 5 и 6 недель развития человека [10]. В сроке 7-9 недель начинается развитие яичника (называемого префолликулярной стадией) и зародышевые клетки (оогония) и клетки гранулезы обычно располагаются в пуповинах и листах без определенной организации [11]. Оогонии несколько раз делятся, превращаясь в ооциты, и затем вступают в мейоз. Эта стадия соответствует 11-12 неделям беременности и продолжается во втором триместре [12]. Существуют противоречивые данные в отношении начала фолликулогенеза, то есть возникновения первичных фолликулов, которые, как сообщалось, имеют место между 16 и 21 неделями беременности [13].

Фолликулярный запас в норме. Первичные фолликулы представляют собой резерв половых клеток на всю репродуктивную жизнь женщины. Большинство первичных фолликулов останутся бездействующими долгое время, однако часть из них начнет расти и образует пул фолликулов. Раннее, внутриутробное развитие фолликула важно, так как оно регулирует размер первичного пула фолликулов в покое и судьбу фолликулов, что, в свою очередь, влияет на фертильность и продолжительность репродуктивной жизни. Механизм, который лежит в основе выбора определенных фолликулов для роста и прогрессирования, до настоящего времени полностью не изучен. В литературе имеются данные, которые говорят, что судьба каждого конкретного фолликула, зависит от взаимодействия противоположных факторов: способствующих росту и пролиферации, и факторов, способствующих апоптозу [14]. Возможно, рост фолликулов зависит от внутриорганных процессов и внешних воздействий. До настоящего времени было практически невозможным изучение процессов фолликулогенеза в антенатальном периоде, однако исследования последних лет дают нам возможность заглянуть в механизм регуляции раннего развития фолликулогенеза. Для изучения механизма развития первичного фолликула ученые дали оценку дифференцировки и пролиферации половых клеток в женских половых железах, полученных от плодов на этапе развития 2-го и 3го триместра, а также доношенных новорожденных плодов с помощью иммуногистохимии [15]. Авторы выделяю 2 типа клеток, первыезародышевые, которые обнаруживаются в коре яичников и выделяются до 22 24 недель беременности, демонстрируют незрелый фенотип и являются митотически активными. Второй тип клетокобнаруживается в мозговом веществе, уже не размножается а подвергается только дальнейшему созреванию.

В более свежей работе Агнесс Бонно и др. 2013 г., имеются данные о прямой зависимости раннего развития ооцитов от экспрессии генов и специфических молекулярных механизмов для каждого типа клеток [16]. Это большой шаг в изучении раннего антенатального фолликулогенеза, однако, до настоящего времени такие исследования проводились только на экспериментальных моделях оовулирующих млекопитающих. Для изучения данного процесса у человека, необходимо накопить более обширную базу об экспрессии генов яичниками. В последнее время рассматривается вопрос об теории наличия в яичниках стволовых, зародышевых клеток [17]. По этой теории, первичные зародышевые, будущие половые клетки, мигрируют в гонады и в последующем дают начало первичным фолликулам.

И так, новорожденная девочка появляется на свет с определенным количеством первичных фолликулов, которые находятся в стадии первой мейотической профазы пока не войдут в стадию роста. Как уже говорилось, с возникновением первичного пула, началом полового созревания и до 50 -55 лет происходит непрерывное развитие фолликулов. Исторически, изучение функции яичника проводилось в нескольких направлениях, различными методами. Использовался анатомический, гистологический, эндокринологический метод, которые не так давно дополнились данными ультрасонографии кровотока яичника и данными компьютерных изображений с появлением КТ и МРТ, и, объединяя результаты всех полученных данных, мы имеем на сегодняшний момент более-менее четкое представление о развития антрального фолликула в течении менструального цикла [18-19]. Гистологический метод включает в себя морфологический подсчет первичных фолликулов, для выдачи заключения о возможном репродуктивном потенциале. В мировом научном сообществе до сих пор остается открытым вопрос о возможности восстановления первичного количества фолликулов после воздействия, каким либо физико химическим фактором через определенное время. Так, в исследовании Джонсона и др.2005г., восстановление первичного количества фолликулов у мыши произошло через 2436 часов [20]. Однако, в исследовании других авторов эта гипотеза не находит подтверждения [21]. И наоборот, имеется ряд работ, в которых отмечается резкий спад количества первичных фолликулов после воздействия экзогенных факторов, в плоть до уровня менопаузы. Suh E. и другие в своем исследовании 2008 года, отмечают, что изоформа трансактивации р63 имеет важное значение в процессе разрушения ооцитов, вызванного повреждением ДНК [22]. Следовательно, возникает вопрос о степени повреждения ДНК первичных ооцитов при воздействии внешних воздействий на женский организм и эффект, который это может оказать на оплодотворяющую способность пожилых ооцитов и их содержание в яичнике. Эндокринологический метод оценки репродуктивности и процесса фолликулогенеза включает в себя изучение уровня гормонов в крови пациентки в различные дни менструального цикла. Так, например, гормон эстроген является синонимом рождаемости и бесплодия. Развитие полового тракта так же зависит от уровня эстрогена в крови. Финдлей Ж.К. в 2009 году дает заключение, что эстроген необходим для нормального фолликулогенеза после антральной стадии [23].

Таким образом, фолликулогенез как в антенатальном, так и постнатальном периодах является динамической и стадийно специфическим процессом, который направлен на формирование статическое поддержание фолликулярного запаса яичника. К неинвазивным методам оценки фолликулогенеза относятся инструментальные методы, такие как ультрасонография. Последовательное ультразвуковое исследование органов малого таза дает возможность врачу гинекологу дать ответ на наличие или отсутствие в данном менструальном цикле доминирующего фолликула, его овуляцию и дальнейшую регрессию. Врач может охарактеризовать доминирующий фолликул, измерив его диаметр, толщину стенки фолликула и зафиксировать факт овуляции обнаружив наличие свободной жидкости в позадиматочном пространстве, а также дать оценку кровоснабжения яичника и фолликула в частности. Таким образом, измерив объем яичника, количество антральных фолликулов, врач может дать косвенную оценку фолликулярному запасу. Фолликулярный запас или овариальный резерв, это показатель индивидуального запаса яйцеклеток у каждой женщины, запас фолликулов, находящихся в состоянии покоя. Этот резерв формируется во время окончательного гистогенеза, последней фазы органогенеза яичников, процесс фолликулогенеза или гистогенеза фолликула: сборка первичных ооцитов дипотена и соматических прегранулезных клеток в первичные фолликулы (ПФ). В яичниках млекопитающих фолликулогенез происходит до рождения или вскоре после этого [24-25].

Следовательно, мы можем сделать заключение, что наиболее объективное определение фолликулярного запаса это качественная и количественная характеристика примордиальных фолликулов и не всех фолликулов, которые видно при УЗИ исследовании. Исходя из этого, учеными стали изучаться другие методы исследования данного феномена. Кроме ультразвукового метода, оценку этому показателю можно дать, узнав уровень Антимюллерова гормона. AMr продолжает экспрессироваться в растущих фолликулах клетками гранулезы до тех пор, пока они не достигнут размера и состояния дифференцировки, при котором они должны выбираться для доминирования. У людей это происходит на антральной стадии, когда размер фолликула составляет 4-6 мм. Когда фиксируется снижение уровня этого гормона, можно говорить о снижении овариального резерва. Уровень АМГ становится не обнаружимым за 4-5 лет до наступления менопаузы. Этот гормон интересен еще и тем, что его уровень не регулируется уровнем гонадотропинов [25-26].

Патология фолликулогенеза и фолликулярного запаса. У ооцита млекопитающих, есть хорошо выработанный механизм защиты. Функцию защитника выполняет гематоовариальный барьер, который отделяет ооцит от воздействия иммунной системы, и состоит из нескольких слоев: внутренняя тека, базальная мембрана фолликулярных клеток, фолликулярные клетки, и Zona Pellucida. Однако, несмотря на такую защиту, все же имеются экзогенные и эндогенные факторы, способные повредить ооцит, тем самым нанести вред гормональной регуляции организма женской особи и будущему потомству. Поэтому в литературе оказывается особое внимание влиянию химических загрязнителей на репродуктивную систему. В настоящее время, благодаря имеющимся данным о строении функции яичника, мы может с помощью морфологического анализа, дать оценку влияния того или иного фактора на женскую репродуктивную систему.

Химическое загрязнение это загрязнение окружающей среды, формирующееся в результате изменения ее естественных химических свойств или при поступлении в среду химических веществ, несвойственных ей, а также в концентрациях, превышающих фоновые (естественные) среднемноголетние колебания количеств каких либо веществ для рассматриваемого периода времени. («Словарь справочник терминов нормативнотехнической документации»). Химические загрязнители могут попадать в организм животного и человека напрямую, с водой, ингаляционно при вдыхании. А также попадание вредных химических веществ в организм может происходить опосредовано, через пищу, например, растения, которые выращены в экологически неблагоприятных местах, или рыба, которая выросла в загрязненных человеком озерах или реках. И, наконец, мясо животных, которым либо специально добавляют в пищу химические добавки для ускорения роста или набора массы, либо они сами питаются растительной пищей, произрастающей на загрязненной почве. Таким образом, из-за нерационального землепользования, земледелия и животноводства, человек своими руками совершенствует ряд возможных путей поступления химический загрязнителей в организм.

К химическим загрязнителям можно отнести разные вещества, от тяжелых металлов, до органических соединений, источниками которых являются промышленные предприятия, сельскохозяйственные производства и транспорт. Часто ксенобиотики, в частности тяжелые металлы, существуют в природе как различные смеси и взаимодействующие комплексы. От такого разнообразия эффекты влияния на организм в целом очень разнятся в зависимости от большого количества факторов. В последнее время выделяют даже группу репродуктивных токсикантов. К репродуктивно токсичным тяжелым металлам относят свинец, ртуть, кадмий, медь.

В 2010 году Nandi S. изучая влияния тяжелых металлов на развитие ооцитов буйвола и развитие in vitro, показал, что кадмий и свинец оказывают дозазависимое влияние на жизнеспособность, морфологические аномалии, созревание, расщепление и выход бластоцисты [27]. Блок развития, дегенерация и асинхронные деления были выше у эмбрионов, подвергнутых воздействию кадмия, чем свинца. Имеются также работы по изучению влияния кадмия на сперматогенез, ухудшению результатов оплодотворения in vitro. В одной из таких работ изучается хроническая или «фоновая» интоксикация ртутью, кадмием и свинцом, связанная с привычками употреблении в пишу морепродуктов и рыбы, которая часто в себе несет токсическую нагрузку, а также, связь концентрации этих тяжелых металлов на исход методов экстракорпорального оплодотворения [28]. Авторы выводят ряд гипотез, что поскольку отмечается коррелирующая взаимосвязь между концентрацией в крови у женщин свинца и количественные и качественные показатели созревания ооцитов в процедуре ЭКО, а кадмий может играть важную роль в процедуре оплодотворения ооцитов во время ЭКО. В более поздней своей работе 2012 года, авторы находят связь между концентрацией токсичных металлов в фолликулярной жидкости и результатами оплодотворения in vitro. В работе Aldo Cavallini и других авторов 2016 года описываются данные о накоплении тяжелых металлов в фолликулярной жидкости фолликулов, полученных при экстракорпоральном оплодотворении у женщин, проживающих в области, на которую оказывалось влияние промышленной деятельности, обработка отходов [29]. Авторы делают вывод о том, что снижение продукции эстрадиола и количества зрелых ооцитов может быть связано с хроническим воздействием таких тяжелых металлов как хром и свинец [30]. В другом источнике изучалось влияние интоксикации кадмием во время беременности на репродуктивную функцию потомства. Авторы приходят к выводу, что интоксикация кадмием может приводить к перестройке процессов стероидогенеза и, как следствие, преждевременному половому развитию, происходит изменение толщины эндометрия в результате гиперэстрогенемии, а также эти эффекты могут иметь долгосрочные последствия за пределами одного поколения [31]. Есть ряд работ в которых описывается токсическое влияние свинца на репродуктивную систему как мужского организма так и женского; снижение количества подвижных сперматозоидов нежизнеспособных сперматозоидов, увеличение количества сперматозоидов с патологии головки, то самой части сперматозоида в которой несется генетический материал (свежие ссылки)

В экспертном обзоре 2016 года Полин Вабр и др.было проанализировано ряд работ за период 2000-2016 год и отобрано 97 работ. По результатам провденного исследования авторы анализа пришли к выводу, что загрязнение окружающей среды вероятно являются причиной преждевременного истощения яичников, основным механизмом этого является увеличение количества атрезированных фолликулов [31].

Одним из этапов фолликулогенеза является образование желтого тела, следовательно, логично предположить, что если какие-то экотоксиканты могут оказывать влияние на фолликулогенез на стадиях развития от примордиального до третичного фолликула, то какоето воздействие будет возможно оказываться и на развитие желтого тела и его функциональную способность. Одной из причин репродуктивный потерь в настоящее время считается недостаточность лютеиновой фазы, которая может возникать из-за ложной недостаточности, то есть нечувствительности рецепторов эндометрия к прогестерону при достаточных его значениях, и истинной, когда в желтом теле на самом деле производится пониженное количество прогестерона лютеоцитами. Причиной недостаточной выработки прогестерона лютеоцитами могут быть перестройки в органеллах клетки, их разрушение, ранний или преждевременный лютеолизис при атрезии желтого тела. Каким образом происходят эти нарушения на молекулярно клеточном уровне еще предстоит разобраться. Возможно, под действием внешних факторов таких как хронический стресс, воспалительные процессы, воздействие химических загрязнителей приводят к нарушению трофики этого временного эндокринного органа, и как следствие нарушается структурная архитектоника его морфологической единицылютеоцита. В последнее время встречается ряд работ, в которых изучается роль воздействия химических загрязнителей, экотоксикантов на функцию желтого тела. При повышении в сыворотке крови тяжелых металлов кадмий и свинец, и снижении необходимых человеку микроэлементов, таких как селен, медь, цинк, способствует повторному спонтанному аборту [32]. Таким образом, снижение фолликулярного запаса и нарушение фолликулогенеза является системным процессом репродуктивной функции или это локо-региональный процесс в яичниках в результпте воздействия различных факторов (физических, химических, биологических и т.д.)

Заключение: Мы показали, что фолликулогенез является сложным многоэтапным физиологическим и динамическим процессом, отражающим репродуктивную функцию женского организма. Фолликулярный запас является статическим срезом во временно-пространственном отношении, отражающим количественное и качественное состояние фолликулов различного типа.

В настоящее время методы оценки фолликулярного запаса и их спектр очень скудные и представлены биохимическим (АМГ) и УЗИ и т.д. Однако, УЗИ не является, по нашему мнению на основании представленной литературы объективным методом отражения фолликулярного запаса. В перспективе требуются новые научно-прикладные исследования, которые позволят выявить новые инструментальные и биохимические маркеры для полноценной оценки фолликулярного запаса. Это позволит стратифицировать популяцию женщин фертильного возраста с репродуктивной недостаточностью для более адекватного выбора ассистированной репродуктивной помощи.

Изучение фолликулогенеза и фолликулярного запаса в эксперименте под действием комплексного экологического фактора позволяет идентифицировать и определить новые этиопатогенетические механизмы нарушения репродуктивной функции в целом, а так же дает нам возможность оценить репродуктивный потенциал женского населения проживающего на территории этого экологического ареала.

Также остается спекулятивным вопрос: снижение фолликулярного запаса яичника является отражением дефективного фолликулогенеза, который мог произойти в перинатальном периоде? Второе, снижение фолликулярного запаса яичников под действием экзогенных факторов является вторичным процессом как следствие системного нарушения работы гипоталамо-гипофизарной системы или се же это локо-региональный процесс повреждения стволовых/прогениторных половых клеток? Для ответа на данные вопросы требуются дальнейшие научные исследования в перспективе.

Но мы полагаем, что на основании проведенного лит анализа, снижение фолликулярного запаса под воздействием химических и физических факторов может быть связано как с первичным воздействием на прогениторные/стволовые половые клетки, так и системно на центральные органы регулириющие процесс фолликулогенеза.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Cobb 2006. Кобб М. 2006. Поколение: XVII векУченые, которые раскрыли секреты секса, жизни и роста. Нью-Йорк: Издательство Блумсбери, 2006. 333 с.
  2. Я.Г. Турдыбекова, Р.С.Досмагамбетова, С. У. Жанабаева,И. Л. Копобаева, Б.Ж.Култанов The Health status of the Reproductive System in Women Living in the Aral sea region // Open Access Macedonian Journal of Medical Science. 2015. Р. 45-52.
  3. Я.Г. Турдыбекова, И.Л. Копобаева, Б.Ж.Култанов, Т.С.Слободчикова Women’s Reproductive Health in the Areas Bordering the Aral Sea Region // Biology and Medicine. 2005. Vol.7, Issue 5. Р. 143-150.
  4. Я.Г. Турдыбекова, И.Л. Копобаева, Б.Ж.Култанов Comparative Assessment of Women’s reproductive health in the Areas Bordering with Aral Sea Region // Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2017. №7. Р. 269-275.
  5. Pauline Vabre, Nicolas Gatimel et al. Environmental pollutants, a possible etiology for premature ovarian insufficiency: a narrative review of animal and human data // Environmental Health. 2017. №1. Р. 18-26.
  6. Buck Louis GM, Sundaram R, Schisterman EF, et al. Persistent environmental pollutants and couple fecundity: the LIFE study // Environmental Health Perspect. 2013. №121. Р. 231-236.
  7. Gascon M, Vrijheid M, Nieuwenhuijsen MJ. The built environment and child health: an overview of current evidence // Environmental Health Reproductive. 2016. №3(3). Р. 250-257.
  8. Haruty B, Friedman J, Hopp S, Reproductive health and the environment: Counseling patients about risks // Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2016. №83. Р. 367-372.
  9. Donovan PJ The germ cell—the mother of all stem cells // International Journal of Developmental Biologу. 1998. №42. Р. 10431050.
  10. Witschi E Migration of the germ cells of the human embryos from the yolk sac to the primitive gonadal folds // Contrib Embryology. 1948. №209. Р. 67-80.
  11. Gondos B Development of the reproductive organs // Association of Clinical Scientists. 1985. №15. Р. 363-373.
  12. Rabinovici J and Jaffe RB Development and regulation of growth and differentiated function in human and subhuman primate fetal gonads // Endocrine reviews. 1990. №11. Р. 532-557.
  13. Konishi I, Fujii S, Okamura H, Parmley T and Mori T Development of interstitial cells and ovigerous cords in the human fetal ovary: an ultrastructural study // Journal of anatomy. 1986. №148. Р. 121-135.
  14. Aerts JM, Bols PE. Ovarian follicular dynamics: a review with emphasis on the bovine species. Part I: Folliculogenesis and pre-antral follicle development // Reproduction in Domestic Animals. 2010. №45(1). Р. 171-179.
  15. H. Stoop F. Honecker M. Cools R. de Krijger Differentiation and development of human female germ cells during prenatal gonadogenesis: an immunohistochemical study// Human Reproduction. 2005. V.20, Issue 6. P. 1466-1476.
  16. Bonnet A, Cabau C, Bouchez O, at al. An overview of gene expression dynamics during early ovarian folliculogenesis: specificity of follicular compartments and bi-directional dialog // BMC Genomics. 2013. №8. Р. 196-201.
  17. Rimon-Dahari N, Yerushalmi-Heinemann L, Alyagor L, Dekel N. Ovarian Folliculogenesis // Results Probl Cell Differ. 2016. №58. Р. 167-190.
  18. Gore, M.A., Nayudu, P.L., Vlaaiisavljevic, V, . Prediction of ovarian cycle outcome by follicular characteristics // Hum. Reprod. 1995. №10. Р. 2313-2319.
  19. Jokubkiene L, et al. Assessment of changes in volume and vascularity of the ovaries during the normal menstrual cycle using threedimensional power Doppler ultrasound // Hum Reprod. 2006. V. 21, Issue 10. P. 2661-2668.
  20. Johnson J. Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee H-j, Adams GB, Niikura Y, Oocyte generation in adult mammalian ovaries by putative germ cells derived from bone marrow and peripheral blood // Cell. 2005. №122. P. 303-315.
  21. Kerr JB, Myers M, Britt KL, Mladenovska T, Findlay JK. Quantification of healthy follicles in the neonatal and adult mouse ovary: evidence for maintenance of primordial follicle supply // Reproduction. 2006. №132. P. 95-109.
  22. Suh E-K, Yang A, Kettenbach A, Bamberger C at al.// p63 protects the female germline during meiotic arrest // Nature. 2006. №444. P. 624-628.
  23. J.K. Findlay, J.B. Kerr , K. Britt , S.H. Liew, E.R. Simpson , D. Rosairo, A. Drummond Ovarian physiology: follicle development, oocyte and hormone relationships // Anim. Reprod. 2009. Vol.6, №1. Р.16-19.
  24. Hirshfield AN. Development of follicles in the mammalian ovary // Int Rev Cytol. 1991. №124. Р. 43-101.
  25. Merchant-Larios H, Chimal-Monroy J. The ontogeny of primordial follicles in the mouse ovary // Prog Clin Biol Res. 1989. №296. Р. 55-63.
  26. Simone L. Broer Frank J.M. Broekmans Joop S.E. Laven Bart C.J.M. FauserAnti-Mullerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications // Human Reproduction Update. 2014. Vol.20, Issue 5. Р. 688-701.
  27. Nandi S, Gupta PS, Selvaraju S, Roy SC, Ravindra JP. Effects of exposure to heavy metals on viability, maturation, fertilization, and embryonic development of buffalo (Bubalus bubalis) oocytes in vitro // Arch Environ Contam Toxicol. 2010. №58(1). Р. 194-204.
  28. Michael S. Bloom, Patrick J. Parsons, at al. Toxic trace metals and human oocytes during in vitro fertilization (IVF) // Reprod Toxicol. 2010. №29(3). Р. 298-305.
  29. Aldo Cavallini, Catia Lippolis, Margherita Vacca,Claudia Nardelli, Alessandra Castegna, Fabio Arnesano The Effects of Chronic Lifelong Activation of the AHR Pathway by Industrial Chemical Pollutants on Female Human Reproduction // PLoS One. 2016. №5. Р. 86-92.
  30. Li Z, Li T, Leng Y, Chen S, Liu Q, Feng J, Chen H, Huang Y, Hormonal changes and folliculogenesis in female offspring of rats exposed to cadmium during gestation and lactation // Environ Pollut. 2018. №238. Р. 336-347.
  31. Pauline Vabre, Nicolas Gatimel, Jessika Moreau, Veronique Gayrard, Nicole Picard-Hagen, Jean Parmaud, Roger D Environmental pollutants, a possible etiology for premature ovarian insufficiency: a narrative review of animal and human data // Environ Health. 2017. №16(1). Р. 37-45.
  32. Ajayi OO, Charles-Davies MA, Arinola OG.Progesterone, selected heavy metals and micronutrients in pregnant Nigerian women with a history of recurrent spontaneous abortion // Afr Health Sci. 2012. №12(2). Р. 153-159.
Год: 2019
Город: Алматы
Категория: Медицина
loading...