Современные виды модифицированных (пролонгированных) твердых лекарственных форм с содержанием активного вещества- кетопрофена

В Данной статье привеДен обзор научных исслеДований мировой практики, посвященных фармацевтической разработке лекарственных форм кетопрофенас моДифицированным высвобожДением. Актуальность моДифицированных формпрепаратов с соДержанием кетопрофена обуславливается возможностью Достижения максимальной терапевтической эффективности при сокращенной частоте приема препарата и минимуме побочных Действий путем изменения скорости высвобожДения и абсорбции лекарственного среДства.

Актуальность.

Кетопрофен, являясь производным пропионовой кислоты, относится к группе нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов (НПВП) и используется в качестве противовоспалительного, обезболивающего и жаропонижающего средства для симптоматического лечения острого и хронического ревматоидного артрита, остеоартрита, анкилозирующего спондилита, первичной дисменореи, при болях различного происхождения[1, 2, 3].

Кетопрофен обладает преимуществами по сравнению с другими НПВП, поскольку не вызывает зависимость, не имеет эффекта угнетения дыхания, а также не оказывает седативного влияния[3].

Общий рынок НПВП в виде таблеток и капсул в Республике Казахстанпо итогам 2017 года в упаковках составляет около 11 млншт. и около 6,5 млрд в тенге, с положительным ростом на 14,27% в упаковках, 4,37% в тенге (данныеIMSHealth - IQVIA^TM).

Кетопрофензанимает шестое местов десятке лидеров рынка НПВП в виде таблеток и капсул по количеству проданных упаковок, что составляет5,15% от общего рынка в натуральном выражении (Рисунок 1),и второе место в денежном выражении, что составляет 12,83% от общего рынка.

Десять лидеров рынка НПВП в виде таблеток и капсул по натуральным показателям:

1. Ибупрофен
2. Кетолорак
3. Нимесулид
4. Диклофенак
5. Ибупрофен*Питофенон*Фенпиверин
6. Кетопрофен
7. Индометацин
8. Напроксен
9. Мелоксикам
10. Лорноксикам

По итогам 2017 года наблюдается прирост продаж кетопрофенав виде таблеток и капсул на 6,77% в натуральном выражении по сравнению с 2016 годом.

На рынке Республики Казахстан среди НПВП в виде таблеток и капсул кетопрофен представлен следующими препаратами:

1) Дозированные формы с немедленным высвобождением:

• Кетонал^®, капсулы, 50 мг (Лек

Фармасьютикалсд.д.,Словения);

• Кетонал^®форте, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг (Лек Фармасьютикалсд.д., Словения);
• Кетотоп^® форте, таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг (АО «Химфарм», Казахстан);

- Кетотоп^®, капсулы, 50 мг (АО «Химфарм», Казахстан);

Биофармацевтической Классификационной Системе (БКС), что указывает на низкую растворимость и высокую проницаемость вещества с пероральной

биодоступностью90%, и характеризуется коротким периодом полувыведения и низкой растворимостьюв воде, что влияет на его биодоступность[6,7].В этой связи модифицированная форма препаратов с содержанием кетопрофена с контролируемым высвобождением, применение которой позволяет достигать максимальной терапевтической эффективности при сокращенной частоте приема препарата и минимуме побочных действий путем изменения скорости высвобождения и абсорбции лекарственного средства, является наиболее актуальной на сегодняшний день.

Обзор научных исследований.

В развитии технологии производства твердых дозированных лекарственных форм по параметру высвобождения наблюдаются два поколения:

1. Первое поколение - классическое, традиционное высвобождение: немедленное высвобождение лекарственного (активного) вещества из лекарственной формы после приема лекарственного препарата;
2. Второе поколение - модифицированное

(контролируемое) высвобождение: контролируемое высвобождение, которое достигается путем комбинирования лекарственного (активного) вещества со специальным ингредиентом и с помощью особой технологии, позволяющей программировать скорость и место высвобождения лекарственного (активного) вещества.

Виды модифицированного высвобождения:

• замедленное (пролонгированное, prolonged);
• отсроченное (delayed);
• пульсативное (pulsatile).

Твердые лекарственные формы с модифицированным высвобождением - это дозированные формы с покрытием или без покрытия, представленные, в основном, в виде гранул, пеллет, кишечнорастворимых капсул, таблеток на матричной основе, микротаблеток, микрочастиц.

В последнее время множество исследований направлены на разработку подобных лекарственных форм с использованием специальных полимеров, подразделяющихся на: синтетические, полусинтетические и натуральные полимеры, полимеры водорастворимые и нерастворимые, биоразлагающиеся.Особойпопулярностью пользуются натуральные полимерные материалы, поскольку они имеют такие положительные качества, как высокаябиосовместимость, биоразлагаемость и отсутствие токсичности. Например, ксилоглюкан камеди тамаринда, получаемый из семян тамаринда, является гидрофильным полимером и в основном используется в пищевой промышленности как эмульгатор, загуститель, желирующий и связующий агент. Полисахарид тамаринда был апробирован в качестве материала матрицы для длительного высвобождения активного вещества кетопрофен [5].

Выделение полисахарида ксилоглюканиз порошка тамаринда проводили методом «водная экстракция - не водное осаждение». Таблетки кетопрофена, полученные методом безводной влажной грануляции с использованием нескольких составов с различными концентрациями полимера, показали положительные результаты фармако- технологических и аналитических испытаний. Твердость таблеток находилась в пределах 4,5-5,5 кг/см² с величинами истираемости менее 0,3%. Изменение веса и количественное содержание активного вещества находилось в пределах норм. Исследования растворения in-vitro таблеток кетопрофена показали медленное ипролонгированное высвобождение в течение 12 часов. Увеличение содержания полимера уменьшало высвобождение активного вещества из таблеток, которое, предположительно, обусловлено образованием слоя геля вокруг ядра таблетки. ИК- спектральные исследования подтвердили хорошую совместимостьмежду активным веществом и полимером в лекарственной форме. Было показано, что природный полимер,выделенный из семян тамаринда, может быть

использован в качестве вещества, замедляющего высвобождение активного вещества Кетопрофен [5].

Еще одним натуральным полимером, который может быть использован для формирования матричных таблетоккетопрофена, является слизь листьев Hibiscusrosa- sinensis. Посредствомисследований была доказана эффективность природногогидрофильного полимера в замедлении высвобождения лекарственного вещества из матрицы таблетки, получаемой методом прямого прессования [3].

Показано, что матричные таблетки на основе слизи высушенных листьевHibiscusrosa-sinensisимеют низкую вариабельность значений по показателям: однородность, прочность, истираемость и количественное содержание лекарственного (активного) вещества. Свойства набухания, скорость высвобождения и исследованиякинетики растворения in-vitro доказали, что слизь высушенных листьевHibiscusrosa-sinensisможет служить в качестве материала для формирования матрицы таблеток с модифицированным высвобождением [3].

Наиболее широко используются инертные синтетические нерастворимые полимеры на основе поливинилхлоридов, полиэтиленов, полиуретанов, винилхлоридов, этилцеллюлоз, акрилатов и др. В матричных таблетках лекарственное вещество высвобождается путем диффузии через сеть каналов между уплотненными полимерными частицами. Таблетки с матрицей на основе полимеров: полигликолид (polyglycolide), PGA-ко-капролактон (PGA-co- caprolactone), PGA-ко-пентадекалактон (PGA-co-pentadecalactone)и производные эфира этилцеллюлозы (EthocelFP100 Premium) могут быть успешно использованы в производстве таблеток кетопрофена с пролонгированным высвобождением, полученных методом прямого прессования [1].

В последние годы использование гидрофильных полимеров, в частности производных целлюлозы, привлекло значительное внимание для разработки технологии производства таблеток контролируемого высвобождения из-за их способности образовывать гели в водной среде. Было изучено влияние полимеров эфиров целлюлозы: метилцеллюлозы (MC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC) и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC) на кинетику высвобождения лекарственного вещества с использованием различных рецептур для разработки оптимальных таблеточныхматриц. По результатам испытаний свойств набухания, профилей растворения in-vitroбыло определено, что гидроксипропилметилцеллюлоза марок HPMC K15M и HPMC K100M является более эффективной матричной основой для таблеток кетопрофена с пролонгированным высвобождением [7].

Новейшие технологии с применением гидрофильных биополимеров предложили лекарственную форму кетопрофена в виде гелевых шариков: альгинатныеи хитозан-альгинатные шарики. Исследования механизма высвобождения показали, что гелевые шарики на основе альгината имеют высвобождение лекарственного вещества кетопрофена в среде рН 1.0 менее 10% в течение двух часови в среде с pH 6.8 около 95% в течение 45 минут, что соответствует требованиям к лекарственным формам немедленного высвобождения. В то время как гелевые шарики на основе хитозан-альгината имели высвобождениелекарственного вещества кетопрофена в среде pH 1.0 менее 5% в течение двух часов, в среде с pH 6.8 около 50% 6 часов и 95% в течение 12 часов, что характеризует пролонгированное высвобождение.

В результате было определено, что кетопрофен в виде гелевыхальгинатных шариков с немедленным освобождением может быть применен как анальгетик быстрого действия, в то время как кетопрофен в виде гелевыххитозан-альгинатных шариков в качестве НПВП пролонгированного действия - при более длительных курсах лечения [8].

Перспективы.

На мировом рынке распространены и имеют опыт практического применения у пациентов капсулированные формы с содержанием лекарственного вещества кетопрофен в виде пеллет. В основном пеллеты покрываются специальными веществами-полимерами либо имеют специальные слои, которые обеспечивают пролонгированное высвобождение активного вещества кетопрофен из лекарственной формы [10].

В научно-исследовательской лаборатории фармацевтических разработок факультета Фармации Университета Ветеринарных и Фармацевтических наук, г. Брно, Чешская Республика (R&D laboratory of the Faculty of Pharmacy ofthe University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences, Brno, Czech Republic), начаты исследования по разработке состава и технологии лекарственного препарата Кетопрофен, капсулы с пролонгированным высвобождением. Для подбора оптимального состава и технологии производства содержимого капсул- пеллетиспользуются методы экструзии-сферонизации и покрытия в установке для сушки в псевдоожижженом слое. После получения положительных результатов технологию производства препарата планируется внедрить в промышленное производство предприятия ТОО «Вива Фарм» с целью обеспечения населения качественными и доступными лекарственными средствами. Основной целью научной работы является создание генерического препарата Кетопрофен, капсулы с пролонгированным высвобождением, эквивалентного по качеству, безопасности и эффективности оригинальному препарату Orudis^® (Oruvail^®), капсулы с пролонгированным высвобождением, 100 мг, 200 мг (Sanofi-Aventis), с проведением полного спектра испытаний по кинетике растворения in-vitroи исследованиябиоэквивалентности in-vivo на здоровых добровольцах.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Syed Umer Jan, Gul Majid Khan, Haroon Khan, Asim-ur-Rehman, Kamran Ahmad Khan, ShefaatUllah Shah, KifayatUllah Shah, Amir Badshah, Izhar Hussain. Release pattern of three new polymers in Ketoprofen controlled-release tablets //African Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2012. - №6(9). - Р. 601-607.
2. Liversidge GG (1981). Ketoprofen // In Analytical Profiles of Drug Substances. - London, UK: Academic Press, 1981. - Vol. 10. - Р. 443 - 471.
3. M. Kaleemullah, K. Jiyauddin, E. Thiban, S. Rasha, S. Al-Dhalli, S. Budiasih, O.E. Gamal, A. Fadli, Y. Eddy. Development and evaluation of Ketoprofen sustained release matrix tablet using Hibiscus rosa-sinensis leaves mucilage // Saudi Pharmaceutical Journal. - 2017. - №25. - Р. 770-779.
4. Thau-Ming Cham, Shiao-Feng Huang, Tong-Rong Tsai, Yuh-Tyng Huang, Wen-Ho Chuo.Effects of different manufacturing methods on pharmaceutical properties and release kinetic models of ketoprofen sustained-release microparticles // African Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2012. - Vol. 6(45). - Р. 3145-3157.
5. Bharath Srinivasan, AnushaGanta, DeveswaranRajamanickam, Basavaraj Basappa Veerabhadraiah, Madhavan Varadharajan. Evaluation of tamarind seed polysaccharide as a drug release retardant // International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. - 2011.-Vol. 9., Issue 2. - Р. 159-167.
6. Shohin, I.E., Kulinich, J.I., Ramenskaya, G.V., Vasilenko, G.F., Evaluation of in-vitro equivalence for drugs containing BCS class II compound ketoprofen // Dissolution Technol. - 2011. - Р. 26-29.
7. M.L.Vueba, L.A.E. Batista de Carvalho, F. Veiga, J.J. Sousa, M.E. Pina. Influence of cellulose ether polymers on ketoprofen releasefrom hydrophilic matrix tablets // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2004. - №58. - Р. 51-59.
8. Bingchao Cheng, Dongyang Li, QiyeHuo, Qianqian Zhao, Qi Lan, Mengsuo Cui, Weisan Pan, Xinggang Yang. Two kinds of ketoprofen enteric gel beads (CA and CS-SA) using biopolymer alginate // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - №2. - Р. 423-436.
9. Официальный web-сайт РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Министерства здравоохранения Республики Казахстан». http://www.dari.kz/category/search prep
10. Thau-Ming Cham, Shiao-Feng Huang, Tong-Rong Tsai, Yuh-Tyng Huang, Wen-Ho Chuo. Effects of different manufacturing methods on pharmaceutical properties and release kinetic models of ketoprofen sustained-release microparticles // African Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2012. - Vol. 6(45). - Р. 3145-3157.