Локальное использование биодеградируемых материалов в лечении хронического остеомиелита (обзор литературы)

Остеомиелит костей является одной из нерешенной проблем ортопедии. Для успешного лечения остеомиелита необходимо достичь необходимую концентрацию антибактериальных препаратов непосредственно в очаге инфекции в течении длительного периода времени. Традиционные методы лечения, в виде системного введения антибиотиков и хирургической обработки, не обеспечивают нужной локальной концентрации антибиотиков. Поэтому в последнее время все больше и больше ищут альтернативные пути доставки антибиотика в ране. Наиболее распространённым является полиметилметакрилат, однако данный препарат небиодеградируем, а следовательно необходимо повторная операция для его удаления. Поэтому в настоящее время все больше внимание уделяют внимание развитию биодеградируемым препаратам. В этом обзоре рассматриваются данные о применениибиодеградируемых систем-носителей, как в экспериментальных исследований, так и в клинической практике.

Актуальность. Остеомиелит заболевание не только компактной части кости, надкостницы или костного мозга, но и воспаление окружающих мягких тканей.Воспаление костной ткани достаточно распространённая патология о многочисленности, которой свидетельствуют публикации в медицинской литературе. В настоящее время нет точных эпидемиологических данных, но в литературе заболеваемость остеомиелита колеблется от 1-2% при первичном эндопротезировании бедра до 55% при лечении III типа открытых переломов [41].В мире уделяется большое внимание лечению остеомиелиту, так как отмечается большой процент неудовлетворительных исходов и процент инвадилизации достигает 50-90% [3].Цель в лечении остеомиелита ликвидация инфекции. Лечение остеомиелита долгое время было основано только на системном введении антибиотика и хирургической обработке очага инфекции, что в результате показывало на наличие рецидивов в 30% случаев [26]. Современная комплексная терапияостеомиелита включает в себя системное введение антибиотика и хирургическую санацию очага с применением местного транспорта антибиотикаширокого спектра действия (такие как ванкомицин, ципрофлоксацин, гентамицин)[1]. В последнее время,все больше исследователей подтверждают, что при системном введении антибиотика, он недостаточно накапливается в костной и окружающей ее ткани это связано с нарушением питания и низким уровнем всасывания препаратов в очаге инфекции [19,33]. Из этого следует, что основными недостатками системного подхода в лечении остеомиелита, является низкая концентрация антибиотика в очаге инфекции.Данное обстоятельство потенциально индуцирует резистентность возбудителя к терапии антибактериальными препаратами, либо вынуждает применять лекарства в высоких дозах, что повышает риск возникновения побочных эффектов при лечении [24]. Увеличение концентрации антимикробного препарата в ране достигают за счет применения локального транспорта антибиотика с помощью нерассасываемых илирассасываемых материалов [18]. В качестве нерассасываюмых имплантов широкое распространение получил полиметилметакрилат [8,23], кроме него в литературе также встречаются пропитанные антибиотиком титановые импланты, однако они не элюируют антибиотик, а препятствуют прикреплению бактерий к его поверхности [10]. Полиметакрелат (ПММА) стал золотым стандартом транспорта антибиотиков в ортопедии и на сегодня играет важную роль в лечении инфекции и ее профилактики.В настоящее время нет никакой клинической альтернативы цементу в качестве локального носителя для доставки в остеомиелитический очаг препаратов, поскольку он являются единственным вариантом, одобренным FDA [33]. Однако, необходимость повторной хирургической операции для удаление цемента, привело к поиску новых средств транспорта антибиотика в ране, которые не требовали бы повторного вмешательства. Кроме этого интерес был увеличен из-за развития устойчивости микроорганизмов к антибиотикам,вследствии длительного высвобождения антибиотика на субтерапевтическом уровне. При этом часть антибиотика не выделяется из цемента, что говорит, о том, что не весь требуемый объем антибиотика доставится в течение всего лечения.На самом деле в одном из исследований доказано в эксперименте, что только 5,78%. от общего объёма гентамицина было доставлено в течение функционального периода цементного импланта[13]. Ряд ученых отмечают нежелательное системноевлияние цемента при его загустевании, связанная с токсическим воздействием при абсорбции мономера, следствием этого является острая интраоперационная гипотония при его использовании в эндопротезировании [1,7].Однако, это обстоятельство не является существенной клинической проблемой в создании депо препарата, риск остается теоретический. Наконец, импрегнированный антибиотиком цемент служит адекватным заполнителем мертвого пространства,но не участвует в процессе заживления кости. В результате этих недостатков ПММА, были предложены и исследованы, в качестве альтернативы костному цементу как средству доставки антибиотиков, рассасывающие (биодеградируемые) материалы.

Цель исследования: Изучить эффективность использования биодеградируемых имплантов, как систем- носителей антибиотиков при лечении осетомиелита.

Материалы и методы исследования. Проанализирована литература в базе данных Medline, Cochrane Library за последние 15-20 лет. В обзор включены данные о применении биодеградируемых систем-носителей, как в экспериментальных исследований, так и в клинической практике.

Результаты. Степень биоразлагаемости может варьироваться от нескольких недель до нескольких месяцев, позволяя провести эрадикацию различных видов инфекций. Преимуществами биодеградируемых материалов также является уменьшение потребности в реконструкции тканевых дефектов, из-за медленной перестройки материала[23]. При лечении биодеградируемым имплантом также можно гарантировать, что весь требуемый объем антибиотика доставится в течение всего лечения, в отличие от лечения акриловым цементом. McLaren выделял три группы биодеградируемых имплантов[31].В первую группу входят белки(природные полимеры), которые представлены веществами, полученными из биологических тканей, включая коллаген,желатин, тромбин, и сгусток аутокрови. К этой же группе ряд авторов относят: гель на основе фибрина и стволовых клеток, гиалуроновый гель, моноолеиновый гидрогель, хитозан. Ко второй группе отнесены костные трансплантаты заменители костной ткани и биозаполнители. К этой группе относится губчатый костный трансплантат, деминерализованая кость, сульфат кальция, гидроксиапатит кальция, фосфат кальция и биостекло. Третья группа биодеградируемях материалов включает в себя синтетические полимеры, такие какполилактид, полигликолид, полиактиды, polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate, polyhydroxyalkanoate и др. В настоящее время ряд авторов выделяют четвертую группу комбинируемых материалов. Имеются публикации с использованием биоматериалов на основе морских животных, губок, кораллов, улиток, которые имеют пористую стуктуру и могут выступать как аналоги костной ткани.

Группа биологических полимеров (белки) являются субстратами ткани,обеспечивая каркас, который может либо препятствовать вымыванию антибиотика биологической жидкостью либо содержат белок связанный с антибиотиком выбора. Однако исследовании проведенные с этой группой препаратов чаще относятся к описаниям каких-либо клинических случаев и не имеют под собой доказательной базы. Наиболее изучен из них был коллаген.Коллаген используется не только при остеомиелите, но в лечении и профилактике любой хирургической инфекции. В литературе описано множество проведенных исследований как с целью профилактики, так и лечения инфицированных ран коллагеном, в которых отмечали положительный эффект [11,15]. Еще в 1990 году T.S. Sorensen с коллегами описали выдение гентомицина в статической и кинетической модели. По их данным через 1,5 часа, 95 процентов гентамицина было высвобождено из губок, в то время как только 8 процентов было освобождено из цементного бисера [38,22]. Основным препаратом, содержащий коллаген,в настоящее время, является коллатамп (EUSA Pharma [Europe], Oxford, United Kingdom). Коллатамп состоит из бычьего или лошадиного коллагена 1 типа 2.8 mg/cm2 и гентомицина сульфат 2 mg/cm. Существуют противоречивые сообщения об эффективности коллагена пропитанного антибиотиком в лечении остеомиелита. Мендель и др. показали в своих исследованиях, что гентамицин с коллагеном снижает количество бактериальных колоний в экспериментальной модели остеомиелита у крысы не менее существенно, чем гентамицин в PMMA [32]. Кроме Менделя, еще ряд авторов отмечают эффективность применения коллагена с различными видами антибиотиков[26]. Andersson R.E. с соавторами провели рандомизированное контролируемое исследовании 161 пациента с пилонидальной болезнью и не выявили каких-либо существенных различий в частоте раневой инфекции, заживлении ран, а также рецидивах, когда гентамицин-коллагеновые губки добавляли к хирургическому лечению [9].Есть авторы, которые отмечают и отрицательные факторы применения коллагена. Так, учитывая, что материал получен из тканей животного происхождения, выявлена его иммунногенность, которая проявляется локальным воспалением в области имплантации [2,41]. Также нет достоверных данных о скорости биодеградируемости коллагена и выделении антибиотика. Однако в ряде работ при их сравнении отмечают тормозящее действие Коллапан Д на развитие клеток тестовой культуры фибробластов, а также более низкие остеокондуктивные свойства Коллапан Д[4].Сейчас на рынке существует ряд комбинированных препаратов коллагена с различными препаратами более устойчивых при высвобождении лекарственного средства [2,4].

Фибрин, который также относят к группе биополимеров, используют в хирургии как пломбировочный материал. При этом его исследуют не только для доставки антибиотиков, но и других средств [25]. MaderJ.T. с коллегами локализовали хирургическим путем у самок новозеландских белых кроликов модель остеомиелита большеберцовой кости, метициллин-чувствительным золотистым стафилококком, который лечили с помощью санации с использованием фибринового герметика, нагруженного тобрамицином и сравнивали с цементными шариками, также нагруженными тобрамицином. Предварительные данные показали, что применение фибрина с антибиотиком также эффективно [29]. Отмечается, схожая как и у коллагена быстрая деградация антибиотика из фибрина, поэтому при использовании низкорастворимых антибиотиков лекарственное средство более длительно диффундирует в очаг инфекции, при этом половина выделяется впервые два дня. Сейчас, также как и коллаген, применяются больше композитные препараты с фибрином. Так Xing J. с соавт. протестировали на кролике инъекционный препарат, созданный с помощью тканевой инженерии, содержащий гель-фибрин и ванкомицин. В результате исследования композит не только уничтожил инфекцию, но и ускорил процессы репарации костной ткани [45]. Китайскими учеными invivo также исследуют применение фибрина с антибиотиком и мезенхимальными клетками [20].

Альтернативой биологическогопродукта, который используетсяявляется хитозан, биологический продукт, полученный из хитина моллюсков, биологически рассасывающийся, бактерицидный и обеспечивающий хранение и постепенное высвобождение лекарств, включая противомикробные препараты [16]. При лечении остеомиелита чаще применяется хитозан в комплексе с кальцием, антибиотиками и другими материалами [12,16,30,41].

Костные трансплантаты, являются «золотым стандартом» в замещении костных дефектов различной этиологии, так как способствуют формированию новой кости и не требуют повторной операции с целью удаления импланта. Для замещения дефекта костной ткани используют ауто-, аллокость и деминерализованая кость. В последнее время все больше работ посвящено костной ткани, импрегнированной антибиотиками. В сравнении с костным цементом губчатая кость при определенной обработке может вмещать в себя значительно большее количество препарата и концентрация антибиотика сохраняется высокой в течении нескольких недель [43].Chen C.E.[14] с соавторами использовали губчатую кость, импрегнированную ванкомицином при лечении остеомиелитических псевдоартрозов у 18 пациентов, из которых у 13 произошло сращение перелома в результате лечения. Основным вопросом остается методы достижения импрегнации антибиотика в костный трансплантат и период его выведения. Ряд авторов предлагают использовать ионофорез, или используют иммуногистохимические методы [2], другие использовали замороженные стружки после эндопротезирования коленного сустава, очищенные путем стерильного промывания и замороженных до -80◦. Затем эти стружки вымачивали в растворе ванкомицина и гентомицина. Данное исследование показало, что погружение свежей губчатой кости с нижнего конца бедренной кости и проксимальной большеберцовой кости в антибиотические растворы помогает достичь достаточных концентраций, чтобы предотвратить рецидив инфекции [36].

Деминирализованный костный матрикс также является материалом на основе костной ткани, который применяют для заполнения дефектов костной ткани. Основу его составляет костный коллаген и белки, которые обеспечивают стимуляцию остеогенеза [5]. Lewis C.S.с соавторами получили, что ДКМ нагруженный гентамицином, способен высвобождать клинически значимые уровни лекарственного средства в течении по меньшей мере 13 дней in vitro. Это исследование также показало, что антибиотик, загруженный в трансплантат, не оказывает неблагоприятного воздействия на остеоиндуктивную природу костного матрикса [27].Отрицательными сторонами применения костных трансплантатов является сложность заготовки трансплантатов, юридические и этические ограничения, ограниченные ресурсы донорских зон, опасность переломов и хронических болевых синдромов в месте забора донорского материала [2].

Сульфат кальция издавна используется из-за его низкой иммунореактивности, способности всасываться, и его структурных свойств. В одном контролируемом исследовании с использованием на животных экспериментальной модели остеомиелита индуцированной золотистым стафилококком в качестве лечения, сравнивали между собой группы бисер сульфата кальция с тобрамицином, плацебо и внутримышечным введениемтобрамицина. Результат исследования выявил, что концентрации тобрамицина в раневом экссудате у животных, обработанных с помощью гранул сульфата с тобрамицином достигла максимума в 11,9 мг / мл в расчете на 1-й день и упала до 2,5 мкг / мл в расчете на седьмой, при этом не показало повышение уровня кальция в сыворотке крови, высокий уровень концентрации тобрамицина в серозной жидкости и невысокий в сыворотке. [34] Элюирование (выделение) антибиотиков из фосфата кальция отличается в буферных условиях опыта и исследованиях на животных, от элюирования в естественных условиях, последние значительно дольше, чем 24 часа в опытах invitro [34].Silverman и др. разработали метод включения гентамицина в пористую структуру бета- трикальцийфосфат (TCP) путем удержания его в аспирате костного мозга, увеличивая элюирование антибиотика до 2 недель[37]. Инъекционный наполнитель сульфата кальция широко используется во внутриоперационных применениях. Показано, что наполнитель костей сульфата кальция повышает регуляцию генов мРНК, связанных с образованием костей in vitro, и улучшает остеоинтеграцию in vivo. Кроме того, заменитель костного трансплантата может использоваться в качестве системы доставки лекарств для лечения антибиотиков или профилактики инфекций, основанных на клиническом опыте. Однако влияние добавления антибиотиков на сульфат кальция полностью не изучено. В исследовании Wu C.C. был охарактеризован сульфат кальция, пропитанный гентамицином в различных весовых соотношениях. Результаты показали, что гентамицин пролонгировал процесс гидратации и увеличил начальное/ конечное время схватывания сульфата кальция. Добавление гентамицина замедляло превращение из полугидрата сульфата кальция в дигидрат и изменяло кристаллическую фазу и микроструктуру. Более высокие количества добавленного гентамицина приводили к более быстрому разложению и снижению механической прочности сульфата кальция[44]. Это исследование показывает, что при внутриоперационном применении следует учитывать увеличенное время схватывания, снижение прочности на сжатие и ускоренное разрушение пропитанных гентамицином заменителей костного трансплантата сульфата кальция.

Отрицательными сторонами сульфата кальция является быстрая дегидратация и наличие небольшого цитотоксического действия[35]. Также отмечают наличие фиброзных разрастаний на границе с регенерирующей костью, что увеличивает риск переломов [6]. Кальций фосфат (чаще в виде гидроксиапатита или трикальцияфосфата) обладает биосовместимостью, остеокондуктивностью, биодеградируемостью, так как является схожим с минеральной структурой костной ткани. Однако в отличие от цемента и сульфата кальция способен связывать антибиотик только на поверхности гранул [40]. Применяют композитные препараты сульфата кальция с другими биоматериалами (гидроксиапатит кальция, кальцием карбонатом и др.) в различных соотношениях, такие как Cerament-G, Herafill-G, OsteoSet-t, PerOssal[42,19,35], Stimulant-G.Однако все публикации описывают результаты invivoили небольшое количество случаев, без четкой детализации исследования, проработанным дизайном исследованием, и недостаточной статистической обработкой данных.

Используют также так называемые керамичекие кости, состоящие из гидроксиапатита и кальция сульфата и содержащие в своем составе гентамицин. Ряд авторов провели исследование и получили положительные результаты лечения при применении данного препарата [39].

Синтетические полимеры содержат самую последнюю группу биоразлагаемых материалов исследованных и производимых с целью локального транспорта антибиотиков. Их очевидные преимущества включают почти бесконечное количество переменных, которые могут быть модифицированы, чтобы эффективно и точно выпустить количества лекарственного средства в течение определенного периода времени. Включенный в список испытанных материалов являются полимолочная кислота, сополимер лактида и гликолида, полигидроксиалканоаты, поликапролактон, полигидроксибутират-ко-гидроксивалерат, и cross-linkedpolydimethylsiloxane[28]. Полимеры полимолочной кислоты используются в качестве биоразлагаемых имплантатов в ортопедии в течение 30 лет. Многочисленные исследования показали, их эффективность и эквивалентность металлическим имплантатам в фиксации переломов в виде пластин и винтов. В рандомизированном исследовании, состоящем из 169-ти пациентов с отрывом медиальной лодыжки, двухлодыжечными и трехлодыжечными переломами, скрепление полилактидными винтами переломов было равно по прочности фиксаторам из нержавеющей стали[19]. В одном из исследований, однако, все же указали возможность продвинутой совместной дегенерации от рассасывающихся шурупов [6]. До сих пор, биоразлагаемые имплантаты не были одобрены FDA для использования в качестве средств доставки антибиотиков. Однако, их использование в экспериментах публикуется в литературе. LiuS.J.и ChanE.C., измеряли в естественных условиях вымывание ванкомицина из бусин поли (D, L) -lactide-со-гликолида (PLGA) у новозеландских кроликов и обнаружили, что уровни серомы выше точки чувствительности в течении 55 дней [17]. Мадер и др.обнаружила invivoувеличенное выделение клиндамицина, тобромицина и ванкомицина из PLA and PL:CG в сравнении с полиметакрилатом[28].

Захватывающие успехи были достигнуты в последнее время в технике применения синтетических полимеров, которые позволяют контролировать длину терапии и концентрации позволяя увеличить спектр имплантируемых антибиотиков. Хуанг и др. [21]методом электроспининга разработали сверхтонкие волокна нанометры в диаметре, наружной оболочкой которых был поликапролактон, а ресвератрол (RT, своего рода антиоксидант) и гентамицина сульфат (GS) были использованы в качестве внутренних слоев или стержней. Тестирование в фосфатно-буферном растворепоказали концентрации гентамицина в дозе 40 мг / л после 7 дней деградации препарата.

Выводы. Использование биодеградируемых имплантов в качестве транспорта антибиотика в лечении и профилактике остеомиелита является достаточно эффективным. Его преимущества по сравнению системной терапией включают более низкую стоимость, низкий риск токсичности и чрезвычайно высокие концентрации антибиотиков в очаге. Большинство современных методов лечения требуют повторной процедуры для удаления доставляющего антибиотик агента. Биоразлагаемые препараты,развиваемые в настоящее время дают возможностьпроводить лечение антибиотиками на основе бактериальных свойств и характеристик пациентов. Однако, пока не удается контролировать выделение антибиотика в нужной концентрации и необходимой длительностью. Все проведенные исследования дают лишь приблизительный результат выделения антибиотика в ране и не являются достоверными.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анфиногенов Г.Е., Тихилов Р.М., Афиногенова А.Г., Богданова Т.Я. и др. Антимикробная биодеградируемая композиция на основе высокомоллекулярного поливинилпирролидона для профилактики экспериментального остеомиелита.// Травматология и ортопедия России. - 2010. - №3. - С. 47-54.
2. БожковаС.А., НовокшоноваА.А., КоневВ.А. Современные возможности локальной антибиотикотерапии перипротезной инфекции и Остеомиелита (обзор литературы) // Травматология и ортопедия России. - 2015. - №3(77). - Р. 92-103
3. ДеркачевВ.С., АлексеевС.А., БордаковВ.Н., Елин И.А., ДеркачевД.В. К вопросу о комплексном лечении хронического посттравматического остеомиелита // Травматология және ортопедия. -2015. - №3(4). - С. 43-44.
4. Живцов О.П. Хирургическое лечение остеомиелитических полостных дефектов длинных трубчатых костей с применением остеопластических материалов (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. ... канд.мед. - Н.Новгород, 2015. - 19 с.
5. Карпов И.Н. Использование деминерализованного костного матрикса для восстановления поврежденных длинных трубчатых костей со значительными дефектами: автореф. дис. ... канд.мед.наук - М., 2002. - 85 с.
6. КоневВ.А., БожковаС.А., НетылькоГ.И., АфанасьевА.В., РумакинВ.П., Полякова Е.М., РукинаА.Н., ПарфеевД.Г.Результаты применения фосфомицина для импрегнации остеозамещающих материалов при лечении хронического остеомиелита // Травматология и ортопедия России. - 2016. - Т.22, №2. - С. 43-54.
7. Привольнев В.В., Родин А.В., Каракулина Е.В. Местное применение антибиотиков в лечении инфекций костной ткани // Клин. Микробиол. Антимикроб. Химиотер. - 2012. - №14(2). - С. 118-121.
8. Тулеубаев Б.Е., Сагинова Д.А., Абиев Т.М., Давлетбаев М.Ж., Кошанова А.А. Местная антибактериальная терапия остеомиелита с использованием нерассасывающихся материалов (обзор литературы) // Медицинские новости Грузии. - 2016. - №4. - С. 21-28.
9. Andersson R.E., Lukas G., Skullman S., Hugander A. Local administration of antibiotics by gentamicin-collagen sponge does not improve wound healing or reduce recurrence rate after pilonidal excision with primary suture: a prospective randomized controlled trial // World J Surg. - 2010. - №34(12). - Р. 3042-3048.
10. Antoci V.Jr., Adams C.S., Parvizi J. Covalently attached vancomycin provides a nanoscale antibacterial surface // Clin.Orthop. Relat. Res. - 2007. - №461. - Р. 81-87
11. De BruinA.F.J., GosselinkM.P., Van der HarstE., Rutten H.J.T.Local application of gentamicin collagen implants in the prophylaxis of surgical site infections followinggastrointestinal surgery: a review of clinical experience // Techniques in Coloproctology. - 2010. - Volume 14., Issue4. - Р. 301-310.
12. Beenken K.E., Smith J.K., Skinner R.A., Mclaren S.G., Bellamy W., Gruenwald M.J., Spencer H.J., Jennings J.A., Haggard W.O., Smeltzer M.S. Chitosan coating to enhance the therapeutic efficacy of calcium sulfate-based antibiotic therapy in the treatment of chronic osteomyelitis // J Biomater.- 2014. - №29(4). - Р. 514-523.
13. Bunetel L., Sequi A., Cormier M., Percheron E., Langlais F. Release of gentamicin from acrylic bone cement // Clin.Pharmacokine. - 1989. - №17. - Р. 291-297.
14. Chen C.E., Ko J.Y., Pan C.C. Results of vancomycin-impregnated cancellous bone grafting for infected tibial nonunion // Arch Orthop Trauma Surg. -2005. - №125(6). - Р. 369-375.
15. Clement L.K. Chia, Vishal G. Shelat, Wilson Low, Sheena George, Jaideep R. The Use of Collatamp G, Local GentamicinCollagen Sponge, in Reducing Wound Infection // Int Surg.- 2014. - №99(5). - Р. 565-570.
16. Paiva Costa L., Moreira Teixeira L.E., Maranhão Lima G.S., Mendes Ferreira M., De Andrade M.A., Teixeira Vidiga P.V., Gomes Faraco A.A., Temponi E.F., De Araújo I.D. Effectiveness of Chitosan Films Impregnated With Ciprofloxacin for the Prophylaxis of Osteomyelitis in Open Fractures: An Experimental Study in Rats // Arch Trauma Res. - 2016. - №5(3). - Р. 369-375.
17. Chan E.C., Liu S.J., Wen-Ueng S., Lin S.S. In vivo release of vancomycin from biodegradable beads // J Biomed Mater Res. – 2002. - №63. – Р. 807–813.
18. Garcia E.J., Sieg R.N., Abdelgawad A.A. Local application of free antibiotic powder in the treatment of osteomyelitis in a rat model // Orthopedics. –2013. - №36(8). – Р. 986-989.
19. FleiterN., WalterG., BsebeckH., VogtS., BchnerH., HirschbergerW., Hoffmann R.Clinical use and safety of a novel gentamicin-releasing resorbable bone graft substitute in the treatment of osteomyelitis/osteitis // Bone Joint Res. – 2014. - №3. – Р. 223–229.
20. Hou T., Xu J., Li Q., Feng J., Zen L. In vitro evaluation of a fibrin gel antibiotic delivery system containing mesenchymal stem cells and vancomycin alginate beads for treating bone infections and facilitating bone formation // Tissue Eng Part A. - 2008. - №14(7). - Р. 11731182.
21. Huang Z.M., He C.L., Yang A., Zhang Y., Han X.J., Yin J., Wu Q.Encapsulating drugs in biodegradable ultrafine fibers through co-axial electrospinning // J Biomed Mater Res A. - 2006. - №77(1). - Р. 169-179.
22. El-Husseiny M., Patel S., MacFarlane R.J., Haddad F.S. Biodegradable antibiotic delivery systems // J Bone Joint Surg Br. - 2011. - №93(2). - Р. 151-157. doi: 10.1302/0301-620X.93B2.24933.
23. Jaspaul S. Gogia, M.D., John P. Meehan, M.D., Paul E. Di Cesare and Amir A. Jamali. Local Antibiotic Therapy in Osteomyelitis // Seminars in plastic surgery.- 2009. - vol.23, №2. - Р. 88-97.
24. Knaepler H. Local application of gentamicin-containing collagen implant in the prophylaxis and treatment of surgical site infection in orthopaedic surgery // International Journal of Surgery. - 2012. - Vol.10, Suppl.1. - P. 15-20.
25. Kim B.S., Shkembi F., Lee J. In Vitro and In Vivo Evaluation of Commercially Available Fibrin Gel as a Carrier of Alendronate for Bone Tissue Engineering // Biomed Res Int.- 2017. - №1. - Р. 643-669. doi: 10.1155/2017/6434169.
26. Leung A.H., Hawthorn B.R., Simpson A.H. The Effectiveness of Local Antibiotics in Treating Chronic Osteomyelitis in a Cohort of 50 Patients with an Average of 4 Years Follow-Up // Open Orthop J. - 2015. - №9. - Р. 372-378. doi: 10.2174/1874325001509010372.
27. Lewis C.S., Supronowicz P.R., Zhukauskas R.M., Gill E., Cobb R.R.Local antibiotic delivery with demineralized bone matrix // Cell Tissue Bank. - 2012. - №13(1). - Р. 119-127. doi: 10.1007/s10561-010-9236-y.
28. Mader J.T., Calhoun J., Cobos J. In vitro evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic-impregnated biodegradable beads and polymethylmethacrylate beads // Antimicrob. Agents Chemother. -1997. - №41. - Р. 415-418.
29. Mader J.T., Stevens C.M., Stevens J.H., Ruble R., Lathrop J.T., Calhoun J.H.Treatment of experimental osteomyelitis with a fibrin sealant antibiotic implant // Clin Orthop Relat Res. -2002. - №403. - Р. 58-72.
30. MahmoudianM., Ganji F.Vancomycin-loaded HPMC microparticles embedded within injectable thermosensitive chitosan hydrogels // Prog.Biomater. - 2017. - №2. - Р. 369-374. doi:10.1007/s40204-017-0066-x.
31. McLaren A.C.Alternative materials to acrylic bone cement for delivery of depot antibiotics in orthopaedic infections // Clin Orthop Relat Res. - 2004. - №427. - Р. 101-106.
32. Mendel V., Simanowski H.J., Scholz H.C., Heymann H.Therapy with gentamicin-PMMA beads, gentamicin-collagen sponge, and cefazolin for experimental osteomyelitis due to Staphylococcus aureus in rats // Arch Orthop Trauma Surg. -2005. - №125(6). - Р. 363-368.
33. Nelson C.L. The current status of material used for depot delivery of drugs // Clin Orthop Relat Res. -2004. - №427. - Р. 72-78.
34. Nelson C.L., McLaren S.G., Skinner R.A. The treatment of experimental osteomyelitis by surgical debridement and the implantation of calcium sulfate tobramycin pellets // J Orthop Res. - 2002. - №20. - Р. 643-647.
35. Rauschmann M.A., Wichelhaus T.A., Stirnal V., Dingeldein E., Zichner L., Schnettler R., Alt V.Nanocrystalline hydroxyapatite and calcium sulphate as biodegradable composite carrier material for local delivery of antibiotics in bone infections // Biomaterials. - 2005. - №26(15). - Р. 2677-2684.
36. Manish Ramesh Shah, Rukesh R. Patel, Randhirsinh V. Solanki, Shailendra H. Gupta.Estimation of drug absorption in antibiotic soaked bone grafts // Indian J Orthop.-2016. - №50(6). - Р. 669-676. doi:10.4103/0019-5413.193486
37. Silverman L.D., Lukashova L., Herman O.T., Lane J.M., Boskey A.L. Release of gentamicin from a tricalcium phosphate bone implant // J Orthop Res.- 2007. - №25. - Р. 23-29.
38. Sørensen T.S., Sørensen A.I., Merser S. Rapid release of gentamicin from collagen sponge:in vitro comparison with plastic beads // Acta Orthop Scand. -1990. - №61. - Р. 353-356.
39. Stravinskas M., Horstmann P., Ferguson J., Hettwer W., Nilsson M., Tarasevicius S., Petersen M., McNally M., Lidgren L. Pharmacokinetics of gentamicin eluted from a regenerating bone graft substitute in vitro and clinical release studies // Bone & joint research. - 2016. - vol. 5, №9. - Р. 12-16.
40. Uskoković V. Nanostructured Platforms for the Sustained and Local Delivery of Antibiotics in the Treatment of Osteomyelitis // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 2015. - №32(1). - Р. 51-59.
41. Uskoković V., Desai T.A. In vitro analysis of nanoparticulate hydroxyapatite/chitosan composites as potential drug delivery platforms for the sustained release of antibiotics in the treatment of osteomyelitis // J Pharm Sci. - 2014. - №103(2). - Р. 567-79. doi: 10.1002/jps.23824.
42. Van Vugt G., Geurts J., Arts J.J. Clinical Application of Antimicrobial Bone Graft Substitute in Osteomyelitis Treatment: A Systematic Review of Different Bone Graft Substitutes Available in Clinical Treatment of Osteomyelitis // BioMed Research International. - 2016. - http://dx.doi.org/10.1155/2016/6984656
43. Winkler H., Janata O., Berger C., Wein W., Georgopoulos A. In vitro release of vancomycin and tobramycin from impregnated human and bovine bone grafts // J AntimicrobChemother.-2000. - №46(3). - Р. 423-428.
44. Wu C.C., Huang Y.K., Chang W.J., Wu Y.C., Wang C.C., Yang K.C.Limitation of the antibiotic-eluting bone graft substitute: An example of gentamycin-impregnated calcium sulfate // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. -2016. - №18. - Р. 55-64. doi: 10.1002/jbm.b.33815. Xing J., Hou T., Luobu B., Luo F., Chen Q., Li Z., Jin H., Xu J. Anti-infection tissue engineering construct treating osteomyelitis in rabbit tibia // Tissue Eng Part A.- 2013. - №19(1-2). - Р. 255-263. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0262.