Начиная с первых этапов развития фармации и вплоть до XX века, лекарственная форма (ЛФ) не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего лекарственного вещества (ЛВ) и его дозой.
С развитием аналитических методов контроля препаратов и определения действующих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания ЛВ, их концентрации, характера распределения в тканях и органах от вида ЛФ и пути ее введения *1+. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие вещества, активные парентерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Значительные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ.
Среди различных систем доставки лекарственных веществ - пероральных (осмотические мининасосы), парентеральных (наночастицы и нанокапсулы), субкутальных (имплантанты), внутриполостных (внутриматочные инсерты и свечи), и т.д. - наибольшее распространение и коммерческий успех получили трансдермальные терапевтические системы (ТТС) *2+, нанесение которых предполагается как на кожу, так и на слизистые оболочки *3+. Они предназначены для непрерывной подачи содержащихся в них ЛВ через неповрежденную кожу в системное кровообращение в течение длительного времени с заранее заданной скоростью *2-5+. ТТС принадлежат к новому поколению ЛФ, в которых используется технология контролируемого высвобождения ЛВ. Она основана на том, что ЛВ непрерывно подается в организм со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛВ, близкий к минимальному терапевтическому уровню. В отличие от этого уровень концентрации ЛВ при использовании традиционных лекарственных форм имеет пики, которые могут достигать токсического уровня, когда проявляются побочные эффекты *2+. Использование трансдермальных лекарственных форм в сравнении с пероральными позволяет снизить терапевтическую дозу лекарственных веществ, за счет отсутствия инактивации или снижения активности лекарства в результате «эффекта первого прохождения», желудочного, кишечного и печеночного метаболизма *6, 7+ и минимизировать риск развития гастроинтестинальных побочных реакций. Это особенно важно при применении таких нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, диклофенак, кетопрофен и другие.
В последние десятилетия Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) уделяет все большее внимание актуальной проблеме - побочным действиям и осложнениям в результате приема лекарственных средств (ЛС). ВОЗ координирует и поддерживаетдеятельность безопасности участвующих в национальных центров по контролю лекарств в более чем 80 странах,
в Международной программе по мониторингу лекарств, в том числе и в Казахстане.
Согласно мониторингу побочных действий ЛС в период с мая 2005 по сентябрь 2010г., за 5 лет было зарегистрировано 2469 карт-сообщений о побочных действиях ЛС, выявленных на территории Республики Казахстан. Из них, на лекарственные препараты отечественных производителей - 1123, зарубежного производства - 1346 карт-сообщений. При этом сообщений о серьезных побочных действиях с угрозой для жизни было 86, с летальным исходом - 22 [8]. Доказывает высокий темп роста возникновения побочных действий ЛС и то, что по данным Национального Центра Экспертизы Лекарственных Средств Министерства Здравоохранения РК на 30 ноября 2012г. поступило уже 3 960 карт-сообщений о побочных действиях лекарственных средств *9+.
Так, затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в разных странах от 5 до 17% от общих затрат на здравоохранение *10+ и использование новых лекарственных форм, позволяющих снизить риск развития побочных действий является экономически целесообразным.
На сегодняшний день для целого ряда препаратов трансдермальная доставка стала реальностью. К примеру, в лечении сердечно-сосудистых заболеваний с успехом используются пластыри нитроглицерина и клонидина: в первом случае трансдермальное назначение позволяет поддерживать необходимую системную концентрацию в крови в течение 10-12 часов, во втором — на протяжении семи дней. Для сравнения оральное назначение клонидина требует 2-3-разового приема *11+. Для купирования хронических болей у онкологических больных применяется трансдермальная форма фентанила, обеспечивающая длительную — трехдневную анальгезию *12+.
ТТС становятся популярными во всем мире. Согласно данным последних лет и специальному отчету компании PharmaLive, что отражено на диаграмме и в таблице 1, с 2005г. наблюдается ежегодный двухзначный рост объема продаж ТТС на мировом рынке и, исходя из прогнозов, к 2015 году объем рынка увеличится почти в 1,5 раза и достигнет 31,5 миллиарда долларов *13,14+.
2005 |
2010 |
2ŌĪ5 |
|
ļОõщий объем рынка ТТС, в миллиардах USD |
12,7 |
21,5 |
31,5 |
рост рынка TTC за 5 лет, % |
69% |
47% |
В таблице 2 перечислены трасндермальные препараты, зарегистрированные в России, причем более 80% из них представлены на рынке РФ с 2008 года *15+.
Таблица 2 - ТТС, зарегистрированные в России (Реестр лекарственных средств, 2012)
№ |
Торговое наименование |
Международное непатентованное наименование (МНН) |
Показания |
Производитель |
1. |
Вольтарен |
Диклофенак |
Купирование боли различной этиологии |
Новартис Консьюмер Хелс СА |
2. |
Ньюпро |
Ротиготин |
Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии |
Шварц Фарма Лимитед |
3. |
Никоретте |
Никотин |
Лечение никотиновой зависимости |
ООО "Джонсон & Джонсон" |
4. |
Никотинелл |
Новартис Консьюмер Хелс С.А. |
||
5. |
Никвитин |
ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер |
||
6. |
Фендивия |
Фентанил |
Болевой синдром у онкологических пациентов |
Никомед Дания АпС |
7. |
Долфорин |
ОАО "Гедеон Рихтер" |
||
8. |
Дюрогезик Матрикс |
Джонсон & Джонсон ООО |
||
9. |
Фентадол Матрикс |
Сандоз д.д. |
||
10 |
Транстек |
Бупренорфин |
Грюненталь ГмбХ |
|
11 |
Эмла |
Лидокаин+ Прилокаин |
Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов |
АстраЗенека АБ |
12 |
Версатис |
Лидокаин |
Болевой синдром при вертеброгенных поражениях |
Грюненталь ГмбХ |
13 |
Климара |
Эстрадиол |
Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой |
Шеринг АГ |
14 |
Евра |
Норэлгестромин+Этинилэстр адиол |
Контрацептивное средство |
Янссен-Силаг Интернейшнл Н.В. |
15 |
Депонит10 |
Нитроглицерин |
Боль при стенокардии, инфаркте миокарда |
Шварц Фарма АГ |
16 |
Экселон |
Ривастигмин |
Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (болезнь Альцгеймера) |
Новартис Фарма АГ |
В таблице 3 представлены ТТС, зарегистрированные в за исключением тех, которые уже перечислены в других странах, таблице 2.
Таблица 3 - Трасндермальные терапевтические системы, зарегистрированные в других странах мира [16]
№ |
Торговое наименование |
Международное непатентованное наименование (МНН) |
Показания |
Производитель |
1. |
Эстрадерм |
Эстрадиол |
Заместительная гормональная терапия при расстройствах, вызванных менопаузой |
Novartis |
2. |
Менорест, Вивель |
Novartis, Procter& Gamble, Rhone-Poulenc Rorer, Novo Nordisk |
||
3. |
Фемпатч |
Parke-Davis |
||
4. |
Алора |
Procter & Gamble |
||
5. |
Климара Про |
Эстрадиол/ левоноргестрел |
Bayer Healthcare Pharmaceuticals (Wayne, NJ) |
|
6. |
Компбипатч |
Эстрадиол/ норэтидрон |
Novartis (East Hannover, NJ) |
|
7. |
Катапресс ТТС |
Клонидин |
Гипертонические кризы, артериальная гипертензия |
Boehringer Ingelheim |
8. |
Простеп |
Никотин |
Лечение никотиновой зависимости |
Elan |
9. |
Никотрол |
Warner-Lambert |
||
10. |
Минитран |
Нитроглицерин |
Боль при стенокардии, инфаркте миокарда |
Berlex Labs |
11. |
Трансдерм Нитро |
Novartis |
||
12. |
Нитродур |
Schering-Plough |
||
13. |
Нитродиск |
Searle |
||
14. |
Трансдерм Скоп |
Скополамин |
Противорвотное и успокаивающее средство - при морской и воздушной болезни |
Novartis |
15. |
Сонопреп |
Лидокаин |
Поверхностная анестезия кожи при инъекциях, пункциях и катетеризации сосудов. Болевой синдром при вертеброгенных поражениях |
Echo Therapeutics (Franklin, MA) |
16. |
Синера |
Лидокаин/ тетракаин |
Endo Pharmaceuticals (Chadds Ford, PA) |
|
17. |
Окситрол |
Оксибутин |
Гиперактивность мочевого пузыря |
Watson Pharma (Corona, CA) |
18. |
Даятрана |
Метилфенидат |
Расстройство внимания |
Shire (Wayne, PA) |
19. |
Эмсам |
Селегилин |
Депрессивные расстройства |
Bristol-Myers Squibb |
20. |
Тестодерм |
Тестостерон |
Дефицит тестостерона |
Novartis |
21. |
Андродерм |
SmithKline Beecham |
В таблице 4 – обзор ТТС, находящиеся на разных стадиях разработки.
Таблица 4 - ТТС, находящиеся на различных стадиях разработки [16]
№ |
Препарат/активное вещество |
Показания |
Компании разработчики |
1. |
а-Интерферон |
Рак, вирусная инфекция |
Helix BioPharma |
2. |
GP2128 |
Сердечная недостаточность |
Gensia |
3. |
KB R6806 |
Рвота |
Organon |
4. |
N0923 |
Болезнь Паркинсона |
Discovery Therapeutics |
5. |
Альпростадил |
Сексуальные расстройства |
MacroChem |
6. |
Бупренорфин |
Боль |
Gruenenthal |
7. |
Буспирон |
Тревога, депрессия, расстройство внимания |
Sano |
8. |
Ветепорфин |
Рак, псориаз, артрит, ретинопатия |
British Columbia University |
9. |
Диклофенак |
Боль, воспаление |
Noven |
10. |
Ибупрофен |
Остеоартриты |
MacroChem |
11. |
Изорбит динитрат |
Стенокардия |
Rotta |
12. |
Инсулин |
Диабет |
Dong Shin, Helix BioPharma, IDEA |
13. |
Кетопрофен |
Боль, воспаление |
Noven |
14. |
Кеторолак |
Боль |
Pharmetrix |
15. |
Клонидин |
Гипертония |
Maruho |
16. |
Ксаномелин |
Болезнь Альцгеймера |
Eli Lilly |
17. |
Лидокаин |
Боль, мигрень |
American Pharmed, TheraTech |
18. |
Метилфенидат |
Расстройство внимания |
Noven |
19. |
Миконазол |
Микозы |
Noven |
20. |
Никотин |
Никотиновая зависимость |
Cygnus, Hercon, Noven, Pharmacia & Upjohn |
21. |
Никотин и мекамиламин |
Никотиновая зависимость |
Sano |
22. |
Нитрат |
Стенокардия |
Pharmetrix |
23. |
Нитроглицерин |
Стенокардия |
Hercon, Noven |
24. |
Норэтистерон ацетат |
Дефицит гормонов |
Ethical |
25. |
Норэтистерон и эстрадиол |
Дефицит гормонов |
Rotta |
26. |
Оксибутин |
Недержание мочи |
Alza |
27. |
Перголид |
Болезнь Паркинсона |
Athena Neurosciences |
28. |
Пироксикам |
Боль, воспаление |
Noven |
29. |
Празозин |
Доброкачественная гипертрофия предстательной железы |
Cygnus |
30. |
Прогестоген |
Дефицит гормонов |
Noven |
31. |
Сальбутамол |
Астма |
Noven |
32. |
Сальбутамол + альбутерол |
Астма |
Sano |
33. |
Селегилин |
Болезнь Альцгеймера, депрессия |
Somerset Laboratories |
34. |
Синтетический прогестоген |
Контрацепция, дефицит гормонов |
Population Council |
35. |
Скополамин |
Рвота |
Noven, Sano |
36. |
Тестостерон |
Гипогонадизм |
Fabre |
37. |
Тестостерон |
Гипогонадизм, остеопороз |
Ethical |
38. |
Тестостерон |
Дефицит гормонов |
TheraTech |
39. |
Тестостерон и эстрадиол |
Дефицит гормонов |
TheraTech |
40. |
Тиатолсерин |
Болезнь Альцгеймера |
Axonyx |
41. |
Тиацимсерин |
Болезнь Альцгеймера |
Axonyx |
42. |
Тулобутерол |
Астма |
Hokuriku |
43. |
Фенопрофен |
Боль, воспаление |
Noven |
44. |
Физостигмин |
Болезнь Альцгеймера |
Pharmetrix |
45. |
Флубипрофен |
Боль, воспаление |
Noven |
46. |
Эстрадиол |
Дефицит гормонов |
Cygnus, Fabre, Hercon, Nitto Electric,Pharmetrix, Servier |
47. |
Эстрадиол и левоноргестрел |
Дефицит гормонов |
Gruenenthal |
48. |
Эстрадиол и норэтистерон |
Дефицит гормонов |
Ethical, Novartis |
49. |
Эстрадиол и прогестин |
Дефицит гормонов |
Cygnus, TheraTech |
50. |
Эстрадиол с синтетическим прогестогеном |
Дефицит гормонов |
Sano |
51. |
Эстроген |
Дефицит гормонов |
Elan |
52. |
Эстроген и прогестин |
Дефицит гормонов |
Hercon |
53. |
Эстроген и прогестоген |
Дефицит гормонов |
Fournier, Sano |
54. |
Эстроген и прогестоген |
Контрацепция |
Cygnus, Pharmetrix |
55. |
Этинилэстрадиол |
Дефицит гормонов |
Cygnus |
56. |
Этинилэстрадиол и нортинодрон ацетат |
Дефицит гормонов |
Warner- Lambert |
В таблице 5 представлены зарегистрированные и разрешенные к применению ТТС в РК.
Таблица 5 - ТТС, зарегистрированные в РК (Реестр лекарственных средств, НЦЭЛС, 2012) [17]
№ |
Торговое название |
Международное непатентованное наименование (МНН) |
Показания |
Производитель |
1. |
Матрифен |
Фентанил |
Болевой синдром у онкологических пациентов |
Никомед Дания АпС |
2. |
Долфорин |
Лабораториос Бета С.А. для Гедеон Рихтер ОАО, Венгрия |
||
3. |
Депонит 10 |
Нитроглицерин |
Боль при стенокардии, инфаркте миокарда |
Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн |
4. |
Евра |
Норэлгестромин+Этинилэст радиол |
Контрацептивное средство |
Янссен Фармацевтика Н. В. |
5. |
Олфен 140 мг |
Диклофенак |
Купирование боли различной этиологии |
Тейка Фармасьютикал Ко., Лтд. для Мефа ЛЛС, Швейцария |
6. |
Диклофенак- ратиофарм 140 мг |
Тейка Фармасьютикал Ко Лтд для Ратиофарм ГмбХ, Германия |
||
7. |
Кетотоп |
Кетопрофен |
Pacificpharma Corporation (заявитель: Химфарм АО, Казахстан) |
|
8. |
Ньюпро |
Ротиготин |
Монотерапия идиопатической болезни Паркинсона на ранней стадии |
Шварц Фарма АГ, Германия, произведено ЛТС Ломанн |
Заключение
Трасндермальная доставка лекарственного средства имеет большие перспективы, как альтернатива перорального и внутривенного назначения и особенно привлекательна для пациентов, страдающих хроническими заболеваниями. В силу того, что трасндермальная доставка является простой в назначении, этот подход будет удобен для пожилых пациентов, где комплаентность является одной из важных проблем.
Кроме того, трансдермальная форма доставки лекарств дает фармацевтическим компаниям конкурентные преимущества в патентной защите, защите от демпингующих генериковых компаний. По оценкам аналитиков фармацевтического рынка, мировые объемы продаж ТТС будут расти *13,14+. Это связано как с разработкой новых лекарств, так и с увеличением количества трансдермальных систем доставки *16+.
В Республике Казахстан к 2005 году было зарегистрировано лишь две ТТС, а к 2012 году представлено уже 8 торговых наименований *17+. Учитывая тот факт, что на мировом фармацевтическом рынке с каждым годом становится все больше новых ТТС, это позволяет предполагать, что в ближайшие несколько лет в Казахстане сохранится положительная динамика регистрации всё большего числа новых ТТС и их более широкого применения среди населения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Л.А. Иванова. Технология лекарственных форм в двух томах. - Том 2. - М.: 1991.
- Васильев А.Е., Краснюк И.И., Равикумар С., Тохмахчи В.Н. Трансдермальные терапевтические системы доставкa лекарственных веществ (обзор) // Хим.-фарм. журн. - 2001. - Т. 35. - С. 29-42.
- Мизина П.Г., Быков В.А., Настина Ю.И., Фоменко Е.А. Введение лекарственных веществ через кожу - достижения и перспективы (обзор) //ВЕСТНИК ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2004. - C. 176 - 183
- Харкевич Д. А. Фармакология, 8-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
- Тохмахчи В.Н., Васильев А.Е., Краснюк И.И., Рудакова И.П., Сомов Д.В., Самылина И.А. Разработка проекта общей фармакопейной статьи «Трансдермальные терапевтические системы» //Фармация. - 2008. - № 3. - С. 3-6.
- Кривошеев C.A., Девяткина И.А., Демина Н.Б. Аппликационные лекарственные формы: пластыри: учебн. пособие / Под общ. ред. В.А. Быкова. - М.: МАКС Пресс, 2005. - 104 с.
- Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. Т. 2. - М.- СПб.: Бином-Невский, диалект, 1998. - С. 61-88.
- Байдуллаева Ш.А., Проблемы антибиотикорезистентности и мониторинг побочных действий антибактериальных препаратов в Казахстане. //РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК
- Данные РГП «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ РК, www.dari.kz
- Kelly, M.S. Effect of internal reporting criteria on suspected adverse drug resctions submitted to MedWatch / M.S. Kelly, A.P. Smith, L. Tuteja, S. Tuteja // Am J Health-Syst Pharm. - 2006. - Vol. 63. - P. 949-952.
- Инструкции по медицинскому применению лекарственных средств Депонит, Катапресс, Клофелин
- Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Матрифен
- Transdermal Delivery Market Predicted to Reach $31.5 Billion by 2015: PharmaLive Special Report
- The Top 40 Transdermal Drug Delivery Technology Companies Worldwide
- Реестр лекарственных средств РФ, 2012,
- Transdermal drug delivery, Mark R. Prausnitz, Robert Langer; Nat Biotechnol. 2008. - 26(11). -P. 1261-1268.
- Государственный реестр лекарственных средств РК, 2012