Влияние метаболических нарушений на репродуктивное здоровье

Как известно, репродуктивное здоровье понятие многогранное, складывающееся из сбалансированных между собой факторов: состояния здоровья женщин и мужчин, матери во время беременности, условий внутриутробного развития, образа жизни и качества окружающей среды, здоровья подрастающего поколения. Как таковые истоки здоровья и болезни фокусируются на программировании образа жизни и заболеваний посредством эпигенетических модификаций и взаимообусловлены через репродуктивное здоровье человека [1, 2]. Несмотря на прогресс научных знаний в указанном направлении остаются нерешенными многие вопросы, касающиеся соматогенных, нейроэндокринных и обще-обменных нарушений, непосредственно влияющих на формирование репродуктивной системы. При этом, как правило, расстройства репродуктивной функции сочетаются с изменениями углеводного и жирового обменов

В настоящем обзоре мы попытались привести современные литературные данные в области клинической медицины, характеризующие многочисленные метаболические нарушения, лежащие в основе формирования репродуктивного здоровья.

Совместными исследованиями Winterhager E. и Kidder G.M. проведен анализ роли коннексина в формировании репродуктивной функции женщин. Коннексины и их производные способствуют пролиферации и имплантации овоцита в матку. Данный механизм сопряжен с увеличением эффективности транспорта тех или иных метаболитов и сигнальных молекул через межклеточные мембранные каналы, содержащие коннексины. Авторы установили, что у женщин с симптомами соматических заболеваний, применявших мефлохин (противомалярийное средство), блокируется функция трансмембранного переноса, индуцируемая коннексинами, в децидуальной оболочке и плацентарном росте трофобласта, что приводит к повышенному риску ранней потери беременности и рождению мертвого плода [4].

В акушерстве и гинекологии протеиназы 1-го типа (ADAMTS), такие как дезинтегрин, металлопротеиназа с тромбоспондином, играют ключевую роль в механизмах развития многих заболеваний. Ряд исследователей из Турции указали на важность протеиназ в физиологической регуляции женской репродуктивной системы, в том числе овуляции, и, патогенезе акушерских и гинекологических заболеваний [5]. Определено также значение антимикробных пептидов (АМП) в регуляции репродуктивной функции. АМП, располагаясь в слизистой оболочке женских половых органов, ингибируют ряд инфекций, передающихся половым путем. Во время беременности AMП выполняют роль ключевого иммунного фактора плодных оболочек и плаценты, предотвращают последствия внутриутробной инфекции и других осложнений беременности [6].

На сегодня известно, что нейрокинины группы B (NKB), имеющих пептидную природу, являются группой семейства тахикининов, играющих важную роль в репродукции человека. Активация мутации в гене рецептора (тахикинина 3) отмечается при пубертатной недостаточности и врожденном гипогонадотропном гипогонадизме у человека. В 2014 году английские исследователи (Jayasena C.N. и др.) оценили влияние введения нейрокинина на секрецию гонодотропина у здоровых мужчин и женщин-добровольцев и выявили, что ни одна из доз NKB не оказала какого-либо существенного влияния на изменения в секреции этого гормона [7].

В штате Орегона (США) ряд исследователей пришли к выводу, что митохондриальная дисфункция приводит к патологии и, впоследствии, развитию бесплодия. Митохондриальная заместительная терапия (МРТ) ооцитов или зиготы, таких как: пронуклеарная (ПНТ), шпиндель терапия (ST), или терапия полярным тельцем (PBT), может предотвратить данный дефект. У пожилых пациентов митохондриальная заместительная терапия сопровождается достаточно высокими темпами наступления беременности после экстракорпорального оплодотворения [8].

Одним из маркеров репродуктивной системы женщины, появившихся за последние годы, является антимюллеровый гормон (АМГ). Определение этого яичникового нестероидного гормона позволило изучить более глубокие процессы роста и созревания фолликулов и выяснить отдельные вопросы патогенеза ряда гинекологических и общесоматических заболеваний. Выявлена связь между антимюллеровым гормоном (АМГ) и факторами сердечнососудистых рисков. Появление артериальной гипертензии во время беременности, как известно, увеличивает риск сердечно-сосудистых осложненной [9]. Broer S.L. с соавторами [10], после 10 лет интенсивных клинических исследований, приводит убедительную аргументацию использования АМГ для тестирования яичника. У женщин АМГ является продуктом метаболизма фолликулярных клеток яичника, концентрация которого наиболее велика к периоду половой зрелости, а с возрастом концентрация АМГ постепенно уменьшается. В тоже время, уровень АМГ может значительно отличаться у женщин, но позволяет прогнозировать репродуктивную продолжительность жизни женщины. Уровень АМГ, при различных клинических ситуациях, является мерой овариального резерва.

Кардиометаболические и психологические особенности состояния здоровья являются общим условием для развития синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин репродуктивного возраста. По данным австралийских исследователей [11], у женщин с СПКЯ имеется повышенный риск развития резистентности к инсулину и нарушения метаболизма миокарда, которые зависят от степени ожирения, но не имеют никакого отношения к репродуктивному фенотипу. Изменения репродуктивной функции могут быть у женщин с избыточным весом с СПКЯ.

Проблема оптимального состояния репродуктивной системы в различные возрастные периоды является чрезвычайно актуальной, как в медико-биологическом, так и медико-социальном плане. Исследование метаболических нарушений и их значение Для репродуктивного зДоровья необходимый этап, позволяющий иметь Достоверное представление о патогенетических механизмах возникновения той или иной патологии. Рассмотрение роли и значения коннексинов, нейрокинов, фосфодиэстеразы, интерлейкинов, полифенолов, кальцийтриола, ретинола и β-каротина, антимюллерового гормона в клеточном метаболизме указывает на их важную биологическую роль и требует пересмотра патогенетических механизмов развития той или иной патологии со стороны репродуктивной системы.

В последние десятилетия отмечается неуклонное увеличение различных вариантов нейроэндокринных сбоев у женщин с метаболическими нарушениями, приводящих к нарушению фертильности. Lane M. с соавторами [12] исследовали последствия материнского переедания во время беременности, сопровождающееся увеличением частоты ожирения и болезнями обмена веществ у будущих детей. Материнское и отцовское ожирение до зачатия изменяет молекулярный состав ооцитов и спермы, приводящее к эпигенетическому перепрограммированию оплодотворения, изменяя траекторию процесса эмбрионального развития, повышая распространенность ожирения и метаболических расстройств у будущего потомства.

Понимание молекулярных основ изменений метаболизма жиров может помочь в создании мер по снижению риска заболевания в будущих поколениях. Например, бесплодие является общей проблемой и в Индии, где распространенность избыточного веса и ожирения среди людей с бесплодием достаточно велика по сравнению с контрольной группой, имеющих нормальный вес [13]. Уменьшение резерва яичника является важным фактором бесплодия у женщин. Исследователи изучили влияние физической активности на овариальный резерв маркеров репродуктивного возраста женщин. Наблюдение показало, что физическая активность у женщин с избыточным весом и ожирением, по сравнению с нормальным весом, улучшает овариальный резерв маркера во всех возрастных группах.

Совсем недавно стало известно, что селективное ингибирование фермента фосфодиэстеразы (PDE4), участвующей в регуляции клеточного метаболизма, сопровождается положительным влиянием на гомеостаз глюкозы и снижение веса. Исследователи из Словении Jensterle M. С соавторами [14] оценили значение PDE4 в регуляции эндокринной и репродуктивной функции яичников, у женщин, страдающих ожирением с СПКЯ. Добавление ингибитора энзима – рофлумиласта к терапии метформином помогает женщинам с СПКЯ избавиться от лишних килограммов за счет потери жировой массы.

Клетки-киллеры (NK) участвуют в поддержании гомеостаза эндометрия и в обеспечении структурно-функциональных свойств децидуальной оболочки матки. NK матки являются основным пулом лейкоцитов секреторной фазы эндометрия у небеременных, имеющих децидуальное происхождение во время первого триместра беременности, которые регулируют функцию плаценты. NK слизистой оболочки матки осуществляют необходимый рост плода. Взаимодействие между переменными генами иммунной системы материнских NK и клеток плода в трофобласте может модулировать рост плода. Подавление или активация материнской NK взаимосвязано с весом плода и новорожденного. Тогда как у небеременных в эндометрии данный тип клеток пролиферируют и созревают под действием прогестерона, который индуцирует интерлейкин (ИЛ-15) из стромальных клеток, изменяя гладкую мускулатуру артерий и поддерживая артериальную стабильность [15]. Вышеописанное играет немаловажную роль при патологиях беременности (преэклампсия и фетальная задержка развития плода). Известно, что маточное кровотечение и морфология спиралевидных артерий у женщин с миомой матки изменяется под действием модулятора прогестероновых рецепторов (аsoprisnil). Исследователи из Англии изучили действие селективного модулятора аsoprisnil, применявшегося для лечения прогестерон-чувствительной миомы [16]. Ими доказано, что введение этого модулятора ингибирует экспрессию эндометрия, посредством модифицирующего действия ИЛ-15 и вызывает угнетение клеток- киллеров. Кроме того, отмечено, что стромальные клетки эндометрия экспрессируют рецепторы, активирующие ИЛ- 15 и кровотечение эндометрия.

В настоящее время неинвазивное пренатальное генетическое тестирование (NIPT) рекомендуют использовать в качестве скринингового метода и генетического консультирования, из-за своей высокой чувствительности и специфичности. С момента появления в клинической практике в Гонконге в 2011 году, NIPT быстро распространилась по всему миру, способствуя раннему выявлению генно-обусловленной патологии. Allyse M. с соавторами [17] отметили, что NIPT является шагом вперед в обнаружении у плода хромосомных анеуплоидий, контролирующих ДНК плода в крови беременной женщины по сравнению с инвазивными. Например, в Австралии болезнь Тея-Сакса (TSD) встречается с частотой 1 на 25 случаев среди ашкеназских евреев и является фатальной, рецессивно наследуемым нейродегенеративным состоянием младенчества и раннего детства. По данным исследователей Lew R.M. с соавторами [18] отмечено, что австралийские программы генетического скрининга, на основе средней школы, TSD до зачатия направлены на мониторинг, а в дальнейшем для обучения и оптимизации репродуктивного выбора участников. Ранее большинство физических лиц еврейской национальности репродуктивного возраста не обращались на скрининг. Последние рекомендации исследователей выступают в виде дополнения к программе по скринингу и интеграции школьного сообщества TSD с акушерами. Для этого, лица с TSD и другими тяжелыми рецессивными заболеваниями должны подвергаться детальному исследованию и наблюдению.

Ряд авторов провели совместный комплексный анализ последствий влияния ревматических заболеваний на функцию воспроизводства [19]. Они уточнили роль эстрогенов в этиологии и патофизиологии воспалительных заболеваний иммунного генеза. Активный ревматоидный артрит у женщин влияет на вес детей при рождении и имеет долгосрочные последствия для их здоровья. Осложнения беременности (преэклампсия и внутриутробная задержка роста) по-прежнему увеличиваются у больных с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом. Учитывая, что биомаркеры могут контролировать неблагоприятные события, а назначение ингибиторов фактора некроза опухоли при системных заболеваниях перспективны, то для поддержания ремиссии, по крайней мере, в первой половине беременности, рекомендуется данный лечебный подход. Поэтому женщины до зачатия должны быть проконсультированы и важно выработать траекторию ведения беременности для обеспечения оптимальных исходов [19]. Американские исследователи из Миннесоты (Krause M.L., Amin S., Makol A., 2014 г.) рекомендуют ревматологам во время ведения беременных и кормящим женщинам использовать противоревматические препараты. При этом они предупреждают, что при планировании семьи, у мужчин необходимо учитывать показатели модификаторов биологического ответа [20].

Энергетический обмен и, в целом энергозатраты, как известно, определяются трудовой деятельностью и образом жизни. В организме человека различные секс- специфические функции (ССФ) отражают энергопотребности женщин во время беременности и лактации, у мужчин - метаболизм по умолчанию. Эти различия являются следствием действия половых гормонов -эстрогенов, прогестерона и андрогенов. Женщины, как правило, имеют более высокий процент жира тела, меньшую массу мышц и окисляют меньше липидных субстратов, чем мужчины. В тоже время женщины имеют большую чувствительность к инсулину; энергозатратность зависит также от фазы менструального цикла у женщин и состояния питания. Из этого вытекает, что секс затрагивает конкретные механизмы жирового и углеводного обмена на основе регулирования секреции половых гормонов [21]. Эти результаты совместимы с точкой зрения, указывающей на андрогенную предрасположенность некоторых женщин, что может вызвать метаболическое повторное программирование подобно мужскому фенотипу. Эффекты андрогена во взрослом организме женщин зависят от менструального цикла. Более высокая чувствительность к инсулину и более низкая масса мышц, наблюдаемая у женщин, более выгодна для аккумулирования энергии и менее выгодна для ее окисления. Метаболические эффекты эстрогенов и андрогенов приводят к снижению подкожной клетчатки, возрастанию чувствительности к инсулину. Хотя известно, что роль андрогенов в регулировании действия инсулина у людей при различных диетах остается спорной. Выявленный гормонально-нейротрансмиттерный дисбаланс, детерминирующий нарушения катахоламминовой регуляции и метаболизма андрогенов, создает неблагоприятный метаболический фон, который отражается на женском организме, плоде и новорожденных. Как один из ключевых механизмов метаболического синдрома, возникающая инсулиновая резистентность, может сопровождаться ожирением, гирсутизмом, нарушением менструального цикла, гипертензией [3, 22, 23]. В указанных условиях основной причиной нарушений в репродуктивной системе при ожирении является воздействие инсулина на яичники. Инсулин, будучи синергистом лютеинизирующего гормона, способствует активизации функции клеток теки и гормон- продуцирующей стромы [24]. Повышение внутрифолликулярного содержания андрогенов нарушает рост фолликулов, способствует развитию гиперандрогенной ановуляции и гиперплазии эндометрия.

Следовательно, обзор современных литературных данных, касающихся проблемы метаболических нарушений и их влияния на состояние репродуктивной системы показывает, что в настоящее время достигнуты определенные успехи в понимании роли эндокринной системы в регуляции тканевого и клеточного метаболизма. Рассмотрение роли и значения коннексинов, нейрокинов, фосфодиэстеразы, интерлейкинов, антимюллерового гормона в клеточном метаболизме указывает на их важную биологическую роль и требует пересмотра патогенетических механизмов развития той или иной патологии со стороны репродуктивной системы.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Охрана репродуктивных прав человека. О здоровье народа и системе здравоохранения // Кодекс Республики Казахстан. Раздел V. Глава 17. - Астана – Аккорда. №193-IV. - 18.09.2009. – 128 с.
  2. Geronimus A.T. Deep integration: letting the epigenome out of the bottle without losing sight of the structural origins of population health / / Am J Public Health. – 2013. – № 1. – p.56-63.
  3. Исаева Л.В., Урвачева Е.Е., Богатырева Л.Н., Минец Ю.В. Метаболические нарушения и репродуктивное здоровье женщин //Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2007. – № 4 (24). – С. 8-10.
  4. Winterhager E, Kidder G.M. Gap junction connexins in female reproductive organs: implications for women's reproductive health. // Hum Reprod Update. – 2015. - № 21 (3). – р.340-352.
  5. Demircan K., Cömertoğlu İ., Akyol S. et al. A new biological marker candidate in female reproductive system diseases: Matrix metalloproteinase with thrombospondin motifs (ADAMTS). // J Turk Ger Gynecol Assoc. – 2014. - №15 (4). – р.250-255.
  6. Yarbrough V.L., Winkle S., Herbst-Kralovetz M.M. Antimicrobial peptides in the female reproductive tract: a critical component of the mucosal immune barrier with physiological and clinical implications. // Hum Reprod Update. – 2014. - № 21 (3). – р.353-377.
  7. Jayasena C.N., Comninos A.N., De Silva A. et al. Effects of neurokinin B administration on reproductive hormone secretion in healthy men and women. // JClin Endocrinol Metab. – 2014. – № 99 (1). – р.9-27.
  8. Wolf D.P., Mitalipov N., Mitalipov S. Mitochondrial replacement therapy in reproductive medicine. / / Trends Mol Med. – 2015. - № 21(2). – р.68-76.
  9. Kat A.C., Broekmans F.J., Laven J.S., Van der Schouw Y.T. Anti-Müllerian Hormone as a marker of ovarian reserve in relation to cardio- metabolic health: A narrative review. // Maturitas. – 2015. - № 80 (3). – р.251-257.
  10. Broer S.L., Broekmans .FJ., Laven J.S., Fauser B.C. Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. // Hum Reprod Update. – 2014. - № 20 (5). – р.688-701.
  11. Moran L.J., Norman R.J., Teede H.J. Trends Endocrinol Metab. – 2015. - № 26 (3). – р.136-143.
  12. Lane M., Zander-Fox DL., Robker R.L., McPherson N.O. Peri-conception parental obesity, reproductive health, and transgenerational impacts. // Trends Endocrinol Metab. – 2015. - № 26 (2). – р.84-90.
  13. Surekha T, Himabindu Y, Sriharibabu M, Pandey A.K. Impact of physical activity on ovarian reserve markers in normal, overweight and obese reproductive age women. // Indian J. Physiol Pharmacol. – 2014. - № 58 (2). – р.162-165.
  14. Jensterle M., Kocjan T., Janez A. Phosphodiesterase 4 inhibition as a potential new therapeutic target in obese women with polycystic ovary syndrome. // J Clin Endocrinol Metab. – 2014. - № 99 (8). – р.1476-1481.
  15. Wilkens J., Male V., Ghazal P. et al. Uterine NK cells regulate endometrial bleeding in women and are suppressed by the progesterone receptor modulator asoprisnil. // J Immunol. - 2013. - № 191 (5). – р.2226-2235.
  16. Taylor S.N., Lensing S., Schwebke J. et al. Prevalence and treatment outcome of cervicitis of unknown etiology. // Sex Transm Dis. – 2013. № 40 (5). – р.379-385.
  17. Allyse M., Minear M.A., Berson E. et al. Non-invasive prenatal testing: a review of international implementation and challenges. // Int J Womens Health. – 2015. - № 7. – р.113-26.
  18. Lew R.M., Burnett L., Proos A.L ., Delatycki M.B. Tay-Sachs disease: current perspectives from Australia. // Appl Clin Genet. – 2015. - № 8. – р.19-25.
  19. Østensen M., Andreoli L., Brucato A. et al. State of the art: Reproduction and pregnancy in rheumatic diseases. // Autoimmun Rev. – 2015. № 14 (5). – р.376-386.
  20. Krause M.L., Amin S., Makol A. Use of DMARDs and biologics during pregnancy and lactation in rheumatoid arthritis: what the rheumatologist needs to know. // Ther Adv Musculoskelet. Dis. – 2014. - № 6 (5). – р.169-184.
  21. Varlamov O., Bethea C.L., Roberts C.T. Sex-specific differences in lipid and glucose metabolism. // Front Endocrinol (Lausanne). – 2015. - № 5. – р.241.
  22. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. - М.: МЕДПрессиформ, 2002. - 528 с.
  23. Серов В.Н., Кан Н.И., Богданова Е.А. и др. Ожирение и здоровье женщины. – М. – 2005. – 184 с.
  24. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. – М.: Мед. информац. агентство, 2000. – 591 с.
Год: 2015
Город: Алматы
Категория: Медицина