Патогенетическое значение растворимого рецептора интерлейкина-2 (sil-2r) при периодической болезни

В крови колхицинорезистентных больных, а также больных, не отвечающих на 1,5 мг колхицина, и колхициночувствительных больных ПБ с амилоидозом наблюдалось повышение уровня sIL-2R, а в крови колхициночувствительных больных ПБ без амилоидоза и больных, не получавших лечения, - сравнительно низкий уровень sIL-2R.

Целью настояшего исследования явилось определение концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 (sIL-2R) у различных групп больных ПБ.

Материал и методы. В исследование вклячены 163 больных ПБ. Больные, вкляченные в исследование, разделены на следуящие группы: 1.колхицинорезистентные больные ПБ без амилоидоза, не отвечаящие на максимальнуя дозу колхицина - 2,0 мг/день; 2.больные ПБ без амилоидоза , не отвечаящие на 1,5 мг/день колхицина; 3.больные ПБ, отвечаящие на определённые дозы колхицина (0,5-2,0 мг/день); 4.больные ПБ без амилоидоза, не получавших лечения; 5.здоровые лица контрольной группы; 6.больные ревматоидным артритом группы сравнения.

Периодическая болезнь (ПБ) или Семейная Средиземноморская лихорадка (FamilialMediterraneanFeverOMIM 249100) – наследственное аутовоспалительное заболевание с аутосомнорецессивным типом наследования, характеризуется периодически возникаящими асептическими полисерозитами с высокой лихорадочной реакцией и изнуряящим болевым синдромом *1,2+. Патогенез ПБ по сей день сложен и многогранен.

В свете современной общепризнанной аутовоспалительной концепции этиопатогенеза ПБ *3,4+ исследование интерлейкинового статуса при ПБ приобретает важное, а подчас и первостепенное значение.

Установлено, что для реализации регулируящего действия цитокинов необходимы экспрессия цитокинов и их рецепторов, продукция растворимых рецепторов, а также антагонистов рецепторов *5,6+.

Определенный интерес представляят данные о том, что благодаря высокой скорости связывания растворимых рецепторов (типа sIL-2R) с природными цитокинами предотвращается излишнее транслирование комплекса цитокин/трансмембранные рецепторы в ядро клетки *6,7+. Растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL-2R) является фрагментом низкоспецифичной субъединицы мембранного рецептора интерлейкина-2. При активации Т-лимфоцитов и макрофагов происходит отщепление sIL-2R с мембраны клетки [8,9].

Наш интерес к изучения sIL-2R при ПБ обусловлен тем, что есть данные, считаящие его наиболее информативным маркером определения активности иммунной системы, чем ИЛ-2 [10].

Для диагностики ПБ использованы данные анамнеза, объективного и лабораторно-инструментальных исследований (в том числе определение мутаций MEFV гена). Обследовались больные ПБ со смешанной, абдоминальной или торакальной формами с суставным синдромом. Диагноз амилоидоза был исклячен на основании отсутствия протеинурии. Все больные обследованы во внеприступном периоде.

Концентрация растворимого рецептора интерлейкина-2(sIL-2R) в сыворотке крови определена иммуноферментным методом (ELISA) в лаборатории, оборудованной в соответствии с европейскими стандартами.

Для статистической обработки была использована SPSS компьятерная программа. Статистически значимыми считались результаты при уровне достоверности p<0,05.

Результаты и их обсуждение.

Результаты исследований sIL-2R в обследованных группах представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Концентрация sIL-2R в сыворотке обследованных больных

по сравнения с концентрацией sIL-2R в сыворотке у:

р1 – здоровых лиц;

р2 – больных с ревматоидным артритом;

p3 – КР больных;

р4 – КЧ больных;

р5 – не получавших лечения больных;

р6 – больных, не отвечаящих на 1.5мг колхицина; p7 –КЧ больных без амилоидоза

p8 - КЧ больных с амилоидозом

Итак, результаты проведенных исследований показали, что если уровень sIL-2R в крови у здоровых лиц в среднем составляет

52,45+21,74 пмоль, то у колхицинорезистентных больных отмечается статистически достоверное (Р<0,05) повышение sIL-

2R в крови по сравнения с больнымии всех групп, кроме больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина. Статистически достоверной разницы сывороточных концентраций sIL-2R у колхицинорезистентных больных и больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, не обнаружено.

У больных, не получавших лечения, отмечается статистически достоверный (Р<0,05) низкий уровень sIL-2R в крови по сравнения с колхицинорезистентными больными и больными, не отвечаящими на 1,5 мг колхицина. Однако сывороточная концентрация sIL-2R у больных, не получавших лечения, была достоверно выше по сравнения с колхициночувствительными больными без амилоидоза.

У колхициночувствительных больных без амилоидоза также наблядается статистически достоверный уровень sIL-2R в крови по колхицинорезистентными больными и (Р<0,05) низкий сравнения с больными, не отвечаящими на 1,5 мг колхицина, а также с больными, не получавшими лечения.

Сравнительный статистический анализ показал, что у колхициночувствительных больных с амилоидозом отмечается статистически достоверное (p<0.05) повышение сывороточных концентраций sIL-2R по сравнения с группой без амилоидоза и больными, не получавшими лечения.

Анализ результатов показателей sIL-2R в крови больных ПБ разных групп показал разнонаправленный характер изменения уровня sIL-2R: повышение у колхицинорезистентных больных и больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, и сравнительно низкий уровень у колхициночувствительных больных ПБ без амилоидоза и больных, не получавших лечения. Исклячение составляят колхициночувствительные больные ПБ с амилоидозом, у которых наблядается постоянный высокий уровень sIL-2R (70,17±41,2).

Уровень sIL-2R в крови больных с РА достоверно (р<0,05) ниже, чем у колхицинорезистентных больных. Однако статистически достоверной разницы сывороточных концентраций sIL-2R у больных РА и больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, не обнаружено (p>0.05).

Таким образом, анализ вышеизложенного материала свидетельствует о том, что у колхициночувствительных больных ПБ без амилоидоза и больных, не получавших лечения, наблядается снижение уровня sIL-2R, а у колхицинорезистентных больных, а также больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, и колхициночувствительных больных ПБ с амилоидозом отмечается гиперсекреция sIL-2R, которая может быть результатом гиперактивности клеток, экспрессируящих ИЛ-2Ŕ (рецептор ИЛ-2 на мембране), усиления отщепления рецептора ИЛ-2 и появления растворимых рецепторов типа sIL-2R. Итак, продукция sIL-2R в зависимости от чувствительности больных ПБ к лечения колхицином имеет различный характер изменений, а именно: снижение у колхициночувствительных больных ПБ без амилоидоза и больных, не получавших лечения, и повышение у колхицинорезистентных больных, а также больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, и колхициночувствительных больных с амилоидозом.

Итак, динамика колебаний уровня sIL-2R у больных ПБ указывает на нарушение ИЛ-2-зависимого рецепторного механизма иммунного ответа и дисбаланс иммунной регуляции, которая сопровождается нарушением продукции ИЛ-2 и связывания его на лимфоцитах с рецепторами (ИЛ-2Ŕ), опосредуящим нарушение межклеточной коммуникации иммунокомпетентных клеток в сторону поляризации Th1- клеток. Наряду с этим, повышение уровня sIl-2R может привести к подавления ответной реакции клеток на ИЛ-2 *8+, что свидетельствует об иммунно-регуляторной функции sIL-2R.

Таким образом, анализ наших исследований и литературных данных дает нам право предположить, что повышение уровня sIL-2R, с одной стороны, отражает степень активности иммунной системы (поляризация ТҺ1-лимфоцитов) при ПБ, а с другой - свидетельствует о его иммуннорегуляторной функции. Правомерность нашего предположения подтверждается данными ученых *11,12+, считаящих показатель sIL-2R как информативный критерий системной воспалительной реакции, а также данными о перспективности иммунотерапии растворимыми рецепторами, основанными на блокаде биологической активности ИЛ-2 при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях *5,9,13+ Следовательно, с этих позиций можно рассматривать уровень sIL-2R как маркер активности иммунновоспалительного процесса и как фактор иммунорегуляции при ПБ.

И, в заключение, хочется отметить, что, несмотря на то, что биологическая роль sIL-2R еще остается неясной, однако, учитывая его роль в предотвращении излишнего транслирования комплекса ИЛ-2 с трансмембранным рецептором в ядро клеток, становится ясным его важная роль в “сдерживании” нарастания аутоиммунных, аутовоспалительных процессов вообще, и, в частности, при ПБ. Следовательно, показатели sIL-2R при ПБ во внеприступном периоде имеят диагностическуя и прогностическуя ценность в оценке активности воспалительного процесса при ПБ, особенно у колхицинорезистентных больных, а также больных, не отвечаящих на 1,5 мг колхицина, и колхициночувствительных больных с амилоидозом.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазян А.А. Разработка эффективных методов диагностики и лечения ПБ.: автореф. дис. ... д-р. мед. - Ереван, 2004. - 36 с.
2. Кузьмина Н., Федоров Е. и др. Аутовоспалительныезаболевания у детей. //Педиатрическая ревматология. - 2009. - №1. - С. 105-110.
3. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. 2-е издание. - М.: Медицина, 2003. - С. 286.
4. Fonnesu C., Cerquaglia C., Giovinale M. et al. Familial Mediterranean fever: a review for clinical management.// Joint Bone Spine, 2009. - № 76. Р. 227-233.
5. Grateau G. Auto-inflammatory syndromes. Rev. Prat. 2005; 55(4): 353-359.25Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6. // Цитокины и воспаление, 2009. - №8(3). - С. 3-10.
6. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. 2-е издание. - М.: Медицина, 2003. - С. 286.
7. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6. //Цитокины и воспаление, 2009. - №8(3). - С. 3-10.
8. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Oldfield E.H., Chrousos G.P. Acute glucocorticoid deficiency in associated with plasma elevations of interleukin-6: does the latter participate in the symptomatology of the steroid withdrawal syndrome and adrenal insufficiency? J.Clin.Endocrinol.Metab, 1996. - 81. - Р. 2303-2306.
9. Malek T.R., Yu A., Vincek V. et al. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2R-deficient mice: implications for the nonredundant function of IL-2. //Immunity, 2002. - №17. - С. 167.
10. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета. - Иммунология, 2002. - 2. - С. 77-79.
11. Witkowska A., Borawska M., Luczaj J., Chodynicki S. The influence of dietary habits on soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) in the serum of subjects with head and neck cancers: a preliminary study. Bromat. Chem. Toksykol, 2003. - №34. - Р. 187-190.
12. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Варианты развития острого системного воспаления. Цитокины и воспаление, 2008. - 7(2). С. 9-17.
13. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления. //Цитокины и воспаление. - 2008. - №7(1). - С.16-24.
14. Пальцев М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы. //Молекулярная медицина, 2004. - №4. - С. 3-8.