Модели эритропоэза при рефрактерных цитопениях

Рефрактерные цитопении при миелодиспластическом синдроме (МДС) характеризуются неполной утратой способности к дифференцировке клеток эритропоэза. Целью настоящего исследования является проведение оценки качественных и количественных изменений в эритроцитарной клеточной линии у больных МДС в зависимости от варианта. Нами обследовано 127 больных с различными вариантами МДС. Установлено, что у больных с «ранними» формами МДС (РА, РАКС, РЦМД, РЦМД-КС и 5q-синдром) отмечается терминальный тип эритропоэза с признаками компенсированной неэффективности, тогда как у больных с «продвинутыми» вариантами (РАИБ-1 и РАИБ-2) соотношение созревающих фракций эритроидного ростка было резко нарушенным вследствие неэффективного эритропоэза.

Заболевания системы кроветворения, объединенные понятием «миелодиспластические синдромы» (МДС), характеризуятся поражением раннего полипотентного или миелоидного предшественника. При этом происходит нарушение созревания клеток гемопоэза с изменением их морфологических особенностей (дисплазией) и функциональных свойств. Морфологические изменения клеток эритро-, гранулоцито- и мегакариоцитопоэза в костном мозге и крови очень разнообразны, соотношение нормальных и диспластических элементов у разных больных существенно варьирует. Принято считать клеточнуя линия измененной, если число диспластических элементов в ней составляет более 10% *1+.

Цель: выявление наиболее характерных изменений в эритропоэзе у больных рефрактерными цитопениями при МДС в зависимости от варианта.

Материалы и методы. Основнуя группу исследуемых составили 127 больных с различными вариантами первичного МДС. В исследование были вклячены 73 (57,5%) мужчины и 54 (42,5%) женщины в возрасте от 23 до 82 лет, средний возраст составил 54,7 года. Распределение больных МДС по ВОЗ-классификации 2001 г. *2+ было следуящим: больные рефрактерной анемией (РА) – 13 (10,2%) чел.; больные рефрактерной анемией с кольцевыми сидеробластами (РАКС) – 10 (7,9%) чел.; больные рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией (РЦМД) – 32 (25,2%) чел.; больные рефрактерной цитопенией с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами (РЦМД-КС) – 23 (18,1%) чел.; больные рефрактерной анемией с избытком бластов-1 (РАИБ-1) – 15 (11,8%), больные РАИБ-2 – 27 (21,3%) чел., больные с неклассифицируемым МДС (Н-МДС) – 4 (3,1%) чел. и пациенты с 5q-синцроvюм-3 (2,4%)чел.

Результаты исследования и их обсуждение. Изучение эритроидного ростка у больных МДС выявил ряд особенностей эритропоэза в зависимости от вариантов. Гиперплазия клеток эритроидного ряда по данным миелограмм была наиболее характерна для РА, РАКС, РЦМД, РЦМД-КС и 5q-синдрома: суммарное количество эритрокариоцитов находилось в пределах от 34,2% до 41,5% (в контроле – 19,8%). Нормальное относительное количество клеток красного ряда чаще обнаруживалось при РАИБ-1, РАИБ-2 и Н-МДС (суммарное количество эритрокариоцитов 23,6%, 20,5% и соответственно).

Структура эритронормобластограммы у больных 20,2% МДС характеризовалась пролиферируящих нормальным эритрокариоцитов распределением (эритробластов, пронормоцитов, базофильных и полихроматофильных нормоцитов). Вместе с тем резкое увеличение созреваящих форм (оксифильных нормоцитов) свидетельствовало о выраженных нарушениях эритропоэза. При Н-МДС, протекаящем без эритроидной дисплазии, соотношение элементов красного ростка кроветворения соответствовало нормальным значениям.

Согласно схеме кинетической модели эритрона *3+ выделяят три типа эритропоэза: I тип – нормальный, при котором митотические циклы завершаятся на стадии средних полихроматофильных нормоцитов и дальнейшее созревание клеток красного ростка и синтез гемоглобина происходит без деления эритрокариоцитов. Второй (II) тип – терминальный – характеризуется «перескоком деления» вследствие уменьшения количества делений клеток красного ростка. Неэффективный эритропоэз (III тип) обусловлен тем, что часть эритробластов костного мозга теряет способность к дифференцировке до эритроцитов на ранних стадиях пролиферации и разрушается в костном мозге. В норме терминальный эритропоэз составляет не более 5%, неэффективный тип – 5-10%. Терминальный и неэффективный виды эритропоэза являятся физиологически обусловленными механизмами регуляции нормального равновесия в системе эритрона и в условиях постоянно меняящихся потребностей организма в продукции эритроцитов [4, 5].

При анализе миелограмм у больных МДС нами установлено преобладание двух типов эритропоэза: терминального и неэффективного. Терминальный тип характеризовался быстрым синтезом гемоглобина и задержкой созревания на стадии ранних полихроматофильных нормоцитов. Подобное нарушение дифференцировки ядра и цитоплазмы способствовало увеличения оксифильных нормоцитов, образования крупных ретикулоцитов и макроэритроцитов. При этом типе нередко кроветворение приобретало черты мегалобластоидности не только в красном ростке, но и в лейкоцитарном.

Во втором случае ранняя гемоглобинизация эритрокариоцитов приводила к отставания вызревания уже на стадии базофильных нормоцитов. В дальнейшем прекращалась их дифференцировка и наступала гибель нормоцитов в костном мозге, о чем свидетельствовало значительное снижение полихроматофильных и оксифильных нормоцитов в эритронормобластограмме. Признаком неэффективного эритропоэза являлось также отсутствие ретикулоцитоза и наличие анемии в периферической крови у больных МДС, что в сочетании с гиперплазией эритрона, по мнения Козинца Г.И. и Макарова В.А. (1997) *3+, безусловно, свидетельствует о выраженности неэффективного эритропоэза. Авторы также под термином «неэффективный эритропоэз» обозначаят еще и продукция функционально неполноценных эритроцитов.

Следует отметить, что при «ранних» формах МДС дифференцировка эритрокариоцитов преимущественно осуществлялась по терминальному типу, тогда как в «продвинутых» вариантах преобладал выраженный неэффективный эритропоэз, подтверждением которого является значительное снижение полихроматофильных нормоцитов в костном мозге у больных РАИБ-1 и РАИБ-2.

Фенотипически дизэритропоэз при «ранних» формах МДС проявлялся присутствием в костном мозге таких морфологических аномалий, как мегалобластоидность созреваящих клеток, изменение структуры и формы ядра, наличие кольцевых сидеробластов, телец Жолли, вследствие преобладания терминального типа эритропоэза у больных рефрактерными анемиями и цитопениями. Следует отметить, что в группе больных РАКС и РЦМД-КС признаки дисплазии были более выражены. Так, кольцевые сидеробласты, присутствовавшие при всех формах МДС (55,9%), выявлены у всех больных РАКС и РЦМД-КС в количестве более 15%.

Наряду с этим у больных РАИБ-1 и РАИБ-2 диспластические признаки в эритроне характеризовались преимущественно изменениями структуры и формы ядра, асинхронизмом созревания ядра и цитоплазмы, наличием межъядерных и межклеточных мостиков, базофильной пунктацией цитоплазмы. Перечисленные морфологические аномалии указываят на неэффективный эритропоэз, более выраженный в группе больных РАИБ-2.

Таким образом, проведенный нами анализ результатов исследования состояния кроветворения у больных МДС выявил у больных с «ранними» формами МДС (РА, РАКС, РЦМД, РЦМД- КС и 5q-синдром) терминальным тип эритропоэза с признаками компенсированной неэффективности, тогда как у больных с «продвинутыми» вариантами (РАИБ-1 и РАИБ-2) соотношение созреваящих фракций эритроидного ростка было резко нарушенным вследствие неэффективного эритропоэза.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Kouides P.A., Bennett J.M. Morphology and classification if the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants// Semin. Hematol., 1995. - Vol. 33. - P. 95-110.
  2. Bain B. The WHO classification of the myelodysplastic syndromes// Exp. Oncol., 2004. - Vol. 26, № 3. - P. 166-169.
  3. Козинец Г.И., Макаров В.А. Исследование системы крови в клинической практике. - М.: «Триада-Х», 1997. - 480 с.
  4. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. - М.: Тверь: «Триада», 2009. - 148 с.
  5. A.J.Davidoff, S.W.Smith, M.R.Baer et al. Patient and physician characteristics associated with erythropoiesis-stimulating agent use in patients with myelodysplastic syndromes// Haematologica, 2012. - 97 (1). - P.128-132.
Год: 2014
Город: Алматы
Категория: Медицина