Нарушение морфологии и функции синусового узла при диабетической кардиальной автономной нейропатии (обзор)

АННОТАЦИЯ

При сахарном диабете у пациентов наряду с появлением таких осложнений, как диабетическая ретинопатия, нефропатия и периферическая нейропатия, нередко развивается поражение вегетативной нервной системы, в частности - кардиальная автономная нейропатия. Данное осложнение вызвано метаболическими нарушениями в синусовом узле и нервах, регулирующих работу сердца и тонус кровеносных сосудов.

Основополагающими факторами в развитии кардиальной автономной нейропатии являются хроническая гипергликемия и вариабельность гликемии. Для выявления данного осложнения применяются пять кардиоваскулярных тестов Юинга. Кроме того, о нарушениях работы синусового узла свидетельствует изменение вариабельности сердечного ритма, которое можно зафиксировать при проведении суточного мониторирования ЭКГ. Зачастую кардиальная автономная нейропатия остается не диагностированной, при том, что наличие данного осложнения является прогностически неблагоприятным и ассоциировано с высоким риском летального исхода.

Сахарный диабет (СД) в настоящее время принимает масштабы глобальной эпидемии, являясь одной из ведущих проблем современного здравоохранения. Согласно последним данным от 2017 г., во всем мире СД установлен у 425 млн. людей и примерно столько же людей имеют не выявленный СД [1]. Хроническая гипергликемия ведет к развитию осложнений СД, среди которых выделяют макро - и микро- сосудистые осложнения [2].

Макрососудистые осложнения - это поражение крупных артерий и вен, приводящих к нарушению перфузии органов и тканей. Макрососудистые осложнения у пациентов с СД двукратно увеличивают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), сосудистых заболеваний нижних конечностей и цереброваскулярных заболеваний, в том числе острого нарушения мозгового кровообращения (OHMK) [2].

К микрососудистым осложнениям СД, характеризующимся повреждением мелких сосудов — капилляров, артериол и венул, относят ретинопатию, нефропатию и нейропатию.

Одним из вариантов диабетической нейропатии является вегетативная нейропатия (BH). Неврологическая вегетативная дисфункция может возникать в большинстве систем организма и проявляется в виде гастропареза, запоров, диареи, ангидроза, дисфункции мочевого пузыря, эректильной дисфункции, непереносимости физических нагрузок, тахикардии покоя, безболевой ишемии [3].

Кардиальная автономная нейропатия (KAH) представляет собой повреждение нервных волокон, которые иннервируют сердце и кровеносные сосуды [4].

Основной причиной смерти при СД являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [5]. Как известно, факторами риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (CCC) являются артериальная гипертензия (АГ), нарушение липидного обмена, избыточный вес, малоподвижный образ жизни, курение, пожилой возраст, менопауза, наследственная отягощенность по ССЗ. У пациентов с СД помимо вышеуказанных факторов риска имеют место и специфические факторы — длительно существующая гипергликемия, гиперинсулинизм, инсулиноре- зистентность, которые в конечном итоге приводят к повреждению эндотелия сосудов, ускорению атероге- неза, микроангиопатии и прогрессированию KAH [6]. При этом KAH, являясь довольно распространенным явлением, зачастую остается не диагностированным осложнением СД [7].

Распространенность KAH у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (СД 1) составила 17-66% и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) - 31-73%. Большой разброс в распространенности KAH среди пациентов с СД связан с расхождениями критериев, используемых для диагностики KAH [8].

Клинические проявления вегетативной дизрегуля- ции сердца вследствие KAH длительное время остаются не диагностированными в связи с отсутствием целенаправленного исследования работы синусового узла (СУ) [9, 10]. По мере прогрессирования данного осложнения появляются основные клинические проявления KAH: тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения при суточном мониторинге артериального давления (АД), интраоперационная сердечно-сосудистая нестабильность, безболевая ишемия и безболевой инфаркт миокарда [9,10].

Тахикардия покоя является одним из самых ранних признаков KAH, который может выступать не только как диагностический, но и прогностический инструмент у пациентов с СД [10, 11]. По мере прогрессирования KAH снижается активность симпатического отдела и сопровождается исчезновением тахикардии [12]. Сердечный ритм становится фиксированным, не меняющимся в ответ на умеренную физическую нагрузку, стресс или сон. Это связано с полной сердечной денервацией и выраженной KAH [12].

Довольно распространенным проявлением KAH является ортостатическая гипотензия, которая характеризуется снижением систолического артериального давления более 20 мм. рт. ст. или снижением пульсового давления более чем на 10 мм.рт.ст. при переходе из положения лежа в положение стоя [13]. Это является результатом нарушения симпатической вазомоторной иннервации, приводящей к периферической вазодилатации, когда человек принимает вертикальное положение [11, 13]. После постурального перехода в легких случаях симптомы могут включать слабость, головокружение, потемнение перед глазами, шум в ушах, бледность кожи, кратковременную неустойчивость, дискомфорт в эпигастрии [14, 15]. В более тяжелых случаях возможен синкопальный эпизод, сопровождающийся мышечной слабостью, расширением зрачков, отведением глазных яблок кверху, нитевидным пульсом, низким АД [16]. Наиболее выражены симптомы ортостатической гипотензии в ранние утренние часы, при жаркой погоде, после приема пищи, физической нагрузки и при других состояниях, приводящих к перераспределению объема крови [17]. Некоторые лекарственные препараты, принимаемые пациентами с СД, такие как диуретики, вазодилататоры, фенотиазины, трициклические антидепрессанты, инсулин, могут усугубить вышеуказанные симптомы [13,18].

По данным исследования Montano N. и др., выявлена очевидная взаимосвязь между KAH и AT что, вероятнее всего, связано с повышенной активностью симпатического отдела нервной системы [19]. Также для KAH характерно лабильное течение AT с большой вариабельностью в течение суток и преобладанием ночных значений над дневными [9,19].

Развитие безболевой ишемии при СД зависит от возраста, продолжительности диабета и наличия других факторов риска [20]. Эквивалентом боли при KAH могут выступать внезапная общая слабость, кашель, затруднение дыхания, приступ тошноты и рвоты, которые должны настораживать в отношении острой ишемии миокарда [13]. У каждого третьего больного СД острый инфаркт миокарда с характерными электрокардиографическими изменениями протекает без боли, что является причиной поздней обращаемости и высокой летальности [21]. Выживаемость больных СД при инфаркте миокарда в 2-3 раза ниже, чем в общей популяции. Одним из самых важных связующих звеньев между KAH и внезапной коронарной смертью является удлинение интервала QT [22].

Вегетативная нервная система регулирует ЧСС, силу сокращения миокарда, расслабление сердечной мышцы и периферическое сопротивление сосудов. Нарушение автономной иннервации CCC приводит к систолической и диастолической дисфункции левого желудочка при отсутствии структурной и клапанной патологии сердца, AT и заболеваниях коронарных сосудов [23]. Степень дисфункции левого желудочка коррелирует с тяжестью KAH [22].

При оперативных вмешательствах пациенты с KAH имеют большой риск осложнений, связанных с анестезией [24, 25]. Замечено, что во время общей анестезии поддержка вазопрессорами чаще требуется пациентам с KAH, чем пациентам без автономных нарушений [25]. Для пациентов с KAH характерен неадекватный гемодинамический ответ в виде тяжелой интраоперационной гипотензии, которая обусловлена неспособностью суживать сосуды после использования сосудорасширяющих препаратов при проведении анестезии [25, 26]. В связи с этим, очень важна тщательная предоперационная оценка всех пациентов с KAH, чтобы свести к минимуму любое из этих осложнений [24].

Исследование, включающее 1458 пациентов с СД2, показало, что выявленная KAH является сильнейшим предиктором острого нарушения мозгового кровообращения [27].

Таким образом, синдром внезапной смерти является наиболее тяжелым проявлением KAH [8]. Потенциальными причинами могут выступать нарушения сердечного ритма, безболевая ишемия, дисфункция левого желудочка, тяжелая артериальная гипотензия и бессимптомная гипогликемия [16]. Продольные исследования показали, что у пациентов как с СДİ, так и с СД2 с KAH пятилетняя смертность составила 16-50%, причем в большинстве случаев наблюдалась внезапная смерть [8, 16].

Исследование ACCORD показало, что KAH является независимым предиктором смертности от всехпричин (OP 2.14, 95% ДИ 1.37-3.37), смертности от ССЗ (OP 2.62, 95% ДИ 1.4—4.91) при наблюдении в течение 3,5 лет [14].

Группа экспертов Конгресса Торонто разработала критерии диагностики и совместно с Американской диабетической ассоциацией рекомендовала проведение скрининга для выявления KAH при установлении СД2 и через 5 лет после манифестации СДİ, особенно, если присутствуют другие диабетические осложнения [9,28].

Диагностика и скрининг KAH основаны на проведении кардиоваскулярных тестов (КВТ), впервые описанных Юингом в 1980 г. (таблица 1.) [11,29].

На основании вышеуказанных тестов принято выделять 3 стадии KAH:

1. - стадия ранних проявлений, определяется при наличии 1 положительного или 2 сомнительных результатов кардиоваскулярных тестов;
2. - кардиальная нейропатия средней тяжести - наличие 2 и более положительных результатов кардиоваскулярных тестов;
3. - тяжелая кардиальная нейропатия - наличие постуральной гипотензии в дополнение к положительным результатам кардиоваскулярных тестов [29].

Данные тесты являются золотым стандартом в диагностике KAH, т.к. они являются не инвазивными, безопасными и хорошо стандартизированы [29, 30].

Таблица №1.

Также KAH может быть установлена путем оценки вариабельности сердечного ритма (BCP) [30]. У здоровых людей нормальная BCP во время вдоха и выдоха обусловлена симпатической и парасимпатической нервной системой. Поэтому изменения BCP свидетельствуют о ранних нарушениях автономной нервной системы. При этом BCP может оцениваться во временной области или при частотном анализе. В первом случае рассматривается статистический анализ интервалов R-R (SD всех нормальных интервалов и среднеквадратичного значения разности последовательных интервалов R-R), при втором варианте - спектральный анализ [8,31]. Показано, что аномалии BCP могут присутствовать на момент постановки диагноза KAH и анализ временной и частотной областей может позволить более точную оценку парасимпатической и симпатической активности [18,30]. Анализ спектров BCP может проводиться в условиях покоя с демонстрацией низко - и высокочастотных компонентов. Низкочастотный компонент (НЧК) спектра BCP - 0,04-0,15 Гц в первую очередь отражает симпатическую активность, тогда как высокочастотные компоненты (ВЧК) - 0,15- 0,4 Гц отражает парасимпатическую активность. Отношение НЧК к ВЧК рассчитывается и обеспечивает оценку симпатической/парасимпатической активности [32].

Удлинение интервала QT либо дисперсия интервала QT, часто наблюдаемое при КАЛ, вызванное дисбалансом симпатической иннервации и гипертрофией левого желудочка, является предиктором аритмий сердца и внезапной смерти [22, 33].

Применение такого метода исследования как сцинтиграфия с использованием позитронно-эмиссионной томографии и симпатических нейротрансмиттерных аналогов, а именно метайодобенилгуанид и С-метагидроксиэфедрин, помогает качественно оценить симпатическую иннервацию сердца. Однако эти тесты являются довольно дорогостоящими, поэтому их использование ограничено научными исследованиями, а не обычной клинической практикой [8,18].

Конфокальная микроскопия роговицы (KMP) представляет собой офтальмологический метод визуализации, который может точно определить повреждение волокон нерва роговицы у пациентов с СД. Было показано, что эти нервные волокна сходны по структуре с автономными волокнами CCC, следовательно, поражение нервов, выявленное при KMP, может косвенно указывать на наличие KAH у пациента [34]. Было доказано, что KMP может представлять новый и не инвазивный метод исследования в диагностике KAH у пациентов с СДİ, поскольку плотность нервного волокна роговицы была ниже у пациентов с КАЛ, чем у пациентов без данного осложнения (подтверждено стандартными тестами Юинга) [35].

Патогенез: Патогенез KAH является сложным, многофакторным и, несмотря на многочисленные исследования, все еще требует тщательного изучения. Хроническая гипергликемия является основополагающим фактором в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и, следовательно, способствует развитию и прогрессированию KAH [36]. Наряду с хронической гликемией в патогенезе сосудистых осложнений СД имеет значение вариабельность гликемии (ВГ) Для оценки ВГ используется стандартное отклонение (SD

• standard deviation:), которое отражает степень дисперсии показаний гликемии. Кроме этого параметра определяется средняя амплитуда колебаний гликемии (MAGE - mean amplitude of glycemic excursions). Для расчета MAGE не учитываются колебания амплитудой менее 1 SD. Также для оценки ВГ разработан индекс длительности повышения гликемии (CONGA
• continuous overlapping net glycemic action). Помимо вышеуказанных параметров также рассчитываются индексы лабильности гликемии (LI), риска гипо
• и гипергликемии (LBGI и HBGI соответственно), а также среднечасовая скорость изменения гликемии (MAG) [36]. В исследовании с участием 20 пациентов с СДİ проводился непрерывный мониторинг глюкозы и определялось наличие и степень тяжести KAH. Исследование показало, что более высокая вариабельность гликемии коррелировала с более тяжелой KAH (p<0,05). [37].

Хроническая гипергликемия запускает каскад биохимических процессов, ведущих к поражению нервных структур, гипоксии и демиелинизации нервных волокон и дегенерации нервных клеток [38]:

1. В результате хронической гипергликемии активируется полиоловый путь утилизации глюкозы с накоплением в нервной ткани сорбитола и фруктозы, что ведет к набуханию и отеку нервных клеток [39]. Помимо этого, в состоянии хронической гипергликемии наблюдается снижение мио-инозитола, снижающий активность K-Na-АТФазы, что приводит к задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки и, в конечном итоге, дегенерации периферических нервов [39].
2. Дисфункция митохондрий и нарушение в системе прооксидантов/антиоксидантов ведет к оксидатив- ному стрессу, увеличению продукции свободных радикалов и уменьшению продукции оксида азота, что, в свою очередь ведет к вазоконстрикции и эндотелиальному повреждению сосудов, питающих нервные волокна СУ [40].
3. Повышенный уровень глюкозы стимулирует образование диацилглицерола (ДАТ), который, в свою очередь, активирует протеинкиназу С. Активация про- теинкиназы C индуцирует вазоконстрикцию, приводящую к уменьшению нейронного кровотока. Было замечено, что ингибирование протеинкиназы C снижает окислительный стресс и нормализует кровоток и дефицит проводимости нерва у подопытных крыс [41].
4. Неферментативное гликозилирование молекулярных структур представляет собой сложную цепь реакций, приводящих к образованию соединений, которые в совокупности называют конечными продуктами гликозилирования, что способствует уменьшению кровотока, в результате чего развивается гипоксия нервного волокна и нарушение функции нейронов [42, 43].
5. Одним из возможных факторов, способствующих развитию KAH, является повреждение нервных структур аутоантителами у пациентов с СДİ [44]. Было доказано наличие аутоантител к ганглиям симпатической нервной системы, никотиновым рецепторам, к фосфолипидам, которые являются составной частью нервных клеток. Но большинство исследований, показывающих положительную связь, изучали KAH у пациентов с СДİ [45].
6. При KAH было замечено повышенное содержание воспалительных маркеров: С-реактивный белок, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-ɑ [46]. Но что является первичным, а что вторичным в настоящий момент пока остается неясным [47].
7. Обструктивное апноэ во время сна, довольно часто встречающееся у пациентов с СД, может ассоциироваться с KAH [48]. В исследовании, проводимом в Мичигане с участием 234 пациентов с СД, было замечено, что у пациентов, которые получили лечение по поводу ночного апноэ (постоянное положительное давление в дыхательных путях) в последующем были улучшены показатели автономной НС. C другой стороны, снижение симпатического и парасимпатического тонуса у пациентов с СД может способствовать появлению ночного апноэ [49].
8. Наличие генов, таких как TCF7L2, APOE и АСЕ сочеталось с развитием и прогрессированием KAH. Выявлена взаимосвязь между нуклеотидами miRΠ46a и miR27a и проявлением KAH [50, 51].

Помимо этого, были изучены другие факторы риска развития KAH.

Согласно данным популяционного исследования, проведенного Low Р.А. и др., распространенность KAH выше у больных СД2 по сравнению с больными СДİ. [14]. Вероятнее всего, это связано с тем, что СД2 является коморбидным заболеванием и сочетается с ССЗ, также являющимися факторами риска для KAH [14]. Однако исследование, проведенное на крысах с искусственно созданными моделями СДİ и СД2, показало более тяжелые нарушения проведения нервного импульса в модели СД1[22].

В исследовании EURODIAB на протяжении 7 лет изучалось влияние АД, HBAlc, возраста и индекса массы тела пациентов на вероятность развития KAH при СДİ. Данное исследование показало, что САД (ОШ 1.1/10 мм.рт.ст., 95% ДИ 1-1.3), HBAlc (ОШ 1.2/1%, 95% ДИ 1.1-1.4) и возраст (ОШ 1.3/İОлет, 95% ДИ 1.1—1.7) были связаны с высоким риском развития KAH [52].

Микрососудистые осложнения СД имеют общие механизмы, тем самым, они могут прогнозировать риск развития ICAH. Большое исследование, включавшее 1021 пациента с СДİ, установило, что наличие диабетической ретинопатии (ОШ 1.513,95% ДИ 1.028 - 2.226; р‹О.ОЗб) и высокие показатели альбуминурии (ОШ 1.515, 95% ДИ 1.031-2.228; р‹〇.035) являются предикторами развития KAH [27].

Влияние пола на появление KAH остается спорным. Есть данные, что женщины имеют более высокую распространенность KAH, в отличие от мужчин (65,2% против 34,8%, P<0,059) [53]. Одновременно с этим, имеют место доказательства, свидетельствующие об отсутствии гендерных различий в распространенности KAH [22, 54, 55].

Влияние этнической принадлежности на распространенность KAH широко обсуждается в литературе. Однако в отличие от ПН, распространенность KAH не показала разницы между этническими группами. [56].

Лечение KAH: Раннее определение KAH имеет жизненно важное значение для успеха терапии, т.к. выше было высказано, что денервация СУ может быть обратимой в случае, если она диагностирована вскоре после ее возникновения [57].

В основе лечения KAH - интенсивный гликемический контроль и предупреждение ВГ. В настоящее время применяются фармакологические и нефармакологические подходы, включающие изменение образа жизни, антидиабетические препараты, патогенетическую терапию и лечение основных факторов риска, таких как дислипидемия и АГ [54, 58].

Несмотря на сходство в патогенезе KAH и диабетической полинейропатии (Д11Н), имеются различия в их терапии. Исследование STENO-2 показало эффективность терапии KAH, но не ДПН [38].

Положительное влияние на предупреждение KAH оказывает изменение образа жизни. Программа профилактики осложнений диабета показала, что изменение образа жизни превосходит по эффекту метформин и плацебо в отношении улучшения автономной дисфункции (оценка BCP и QT) [59].

Основополагающее значение в терапии KAH имеет интенсивный гликемический контроль. Исследование DCCT показало, что интенсивный гликемический контроль уменьшает заболеваемость KAH на 50% при СДİ в течение 6,5 лет наблюдения по сравнению с традиционной терапией (7% против 14%, p<0.004) [60, 61, 62]. Эти положительные эффекты интенсивного гликемического контроля сохранялись в течение длительного времени, поэтому раннее начало интенсивной терапии у пациентов с СДİ воспрепятствовать прогрессированию KAH [61].

Учитывая важность ВГ в развитии KAH, очевидна необходимость сравнения влияния различных групп антидиабетических препаратов на данный параметр. Доказано, что применение препаратов с инкретиновым эффектом по сравнению с препаратами традиционных групп (бигуаниды, препараты сульфанилмоче- вины) обеспечивает не только сахароснижающее действие, но и способствует уменьшению ВГ и снижению риска гипогликемий. [63]. У пациентов, находящихся на инсулинотерапии, перспективным в отношении снижения ВГ является применение инсулинов сверх длительного действия. Показана значительно более низкая ВГ при применении инсулина деглюдек по сравнению с инсулинами гларгин 100 EД/мл и 300 ЕД/ мл [64].

Наряду с изменением образа жизни и интенсивным гликемическим контролем проводится изучение патогенетической фармакотерапии. Как описывалось ранее, в патогенезе KAH гипергликемия ведет к чрезмерному перекисному окислению липидов (ПОЛ), способствующем эндотелиальной и нейрональной дисфункции [65]. Несколько антиоксидантов были предложены для лечения KAH. Некоторые исследования с применением альфа-липоевой кислоты и витамина E указывали, что данные препараты могут оказать благоприятное воздействие на KAH [9, 65, 66, 67]. Тем не менее, более позднее рандомизированное контролируемое исследование, в котором применялась трехкомпонентная антиоксидантная терапия (аллопуринол, альфа-липоевая кислота и никотиновая кислота) в течение 2 лет, показало, что вышеуказанная терапия не смогла предотвратить прогрессирование KAH [68]. Эффекты альфа-липоевой кислоты в исследовании DEKAN были довольно скромными и наблюдались только через 4 месяца лечения [66].

Было также показано, что антигипертензивные препараты, такие как ингибиторы ангиотензин превращающего фактора (АПФ), в частности квинаприл, улучшают парасимпатический/симпатический дисбаланс [69, 70, 71]. Ингибиторы АПФ в комбинации с альфа-липоевой кислотой улучшают BCP [72]. Kap- диоселективные бета-блокаторы могут оказывать положительное влияние на вегетативную дисфункцию [73]. Было обнаружено, что метопролол при совместном приеме с ингибиторами АПФ улучшает вегетативную функцию у пациентов с СДİ [74]. В исследовании Beta-Blocker Heart Attack пропранолол был дан пациентам с СД после инфаркта миокарда, и было доказано, что он улучшает парасимпатический тонус и уменьшает симпатическое преобладание [75].

Управление ортостатической гипотензией при KAH очень сложное и довольно трудно поддается терапии [76]. Нефармакологические вмешательства включают увеличение потребления воды, предотвращение резких изменений положения тела, предупреждение факторов, увеличивающих внутрибрюшное и внутригрудное давление, использование эластических чулок и употребление пищи в меньших объемах, но часто [75, 77]. Кроме того, препараты, провоцирующие ортостатическую гипотензию, по возможности должны быть отменены [8, 76]. К таким препаратам относятся трициклические антидепрессанты, диуретики, антагонисты альфа-адренорецепторов [8, 77]. Если вышеуказанные нефармакологические методы не дают эффекта, то следует подключать фармакотера- певтические методы, учитывая фактор - польза/риск. Мидодрин является периферическим селективным альфа-адренергическим агонистом, вызывающий периферическую вазоконстрикцию артериол и вен и является единственным лекарственным средством, одобренным Food and DrugAdministration (FDA), поэтому является общеприменимым [8].

Таким образом, можно сделать вывод, что KAH очень распространена, при этом зачастую остается не диагностированной у пациентов с СД. Интенсивное многофакторное вмешательство, направленное на изменение образа жизни, интенсивный гликемический контроль и уменьшение ВГ, снижение факторов риска ССЗ предотвращает и замедляет прогрессирование KAH. Выявление у пациентов KAH важно, поскольку ассоциируется с повышенной смертностью, сердечнососудистыми заболеваниями, ХБП, периоперационной смертностью и осложнениями нижних конечностей, к ним должны быть применены соответствующие профилактические меры для предотвращения или замедления осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 8th ed. Brussels: IDF; 2017.
2. Vinik A.I., Pittenger G.L., McNitt P., Stansberry K.B. Diabetic neuropathies: an overview of clinical aspects, pathogenesis, and treatment. In: LeRoith D., Taylor S.I., Olefsky J.M., eds. Diabetes Mellitus: A Fundamental and Clinical Text 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:911-934.
3. Maser R.E., Mitchell B.D., Vinik A.I., Freeman R. The association between cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 26:1895 -1901,2003.
4. Миронова T.B., Миронов B.A. и др. Ритмография для анализа волновой вариабельности синусового ритма, 2006. С.41-46.
5. National Diabetes Information Clearinghouse. DCCT and EDIC: the Diabetes Control and Complications Trial and follow-up study. 2008. Available from: https://www.niddk.nih.gov/about-niddk/research-areas/diabetes/dcct-edic- diabetes-control-complications-trial-follow-up-study ∕Documents∕DCCT-EDIC 508.pdf. Accessed July 19,2017.
6. ESC Guidelines on diabetes, prediabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD, 2013.
7. Arthur J.H., Scholte A. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes and no symptoms of coronary artery disease, 2010.
8. Dimitropoulos G., Tahrani A. A., Stevens M.J. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes. 2014;5(l):17-39.
9. Spallone V, Ziegler D., Freeman R., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes: clinical impact, assessment, diagnosis, and management. Diabetes Metab Res Rev. 2011; 27(7):639-653.
10. Vinik A.I., Erbas T., Casellini C.M. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease. J Diabetes Investig, 2013; 4(1):4-18.
11. Vinik A.I., Freeman R., Erbas T. Diabetic autonomic neuropathy. Semin Neurol. 2003; 23(4):365-372.
12. Hillis G., Woodward M., Rodgers A., et al. Resting heart rate and the risk of death and cardiovascular complications inpatients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2012; 55(5):1283-1290.
13. Vinik A.I., Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation, 2007; 115(3):387-397.
14. Low P.A., Benrud-Larson L.M., Sletten D.M., et al. Autonomic symptoms and diabetic neuropathy: a population-based study. Diabetes Care, 2004;27(12):2942-2947.
15. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension, pure autonomic failure, and multiple system atrophy. Neurology. 1996;46(5):1470.
16. Pop-Busui R. What do we know and we do not know about cardiovascular autonomic neuropathy in diabetes. J Cardiovasc Transl Res. 2012;5(4):463-478.
17. Вейн A.B. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. 2003. 760 с.
18. Kuehl M., Stevens M.J. Cardiovascular autonomic neuropathies as complications of diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(7): 405-416.
19. Montano N., Ruscone T.G., PortaA., Lombardi F., Pagani M., MallianiA. Power spectrum analysis Ofheartrate variability to assess the changes in Sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994;90(4):1826- 1831.
20. Pop-Busui R., Evans G.W., Gerstein H.C., et al. Effects of cardiac autonomic dysfunction on mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Diabetes Care, 2010; 33(7):1578-1584.
21. Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010; 33(2):434- 441.
22. Kempler P., Tesfaye S., Chaturvedi N., et al. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM complications study. Diabet Med. 2002; 19 (11):900-909.
23. Hayat S.A., Patel B., Khattar R.S., Malik R.A. Diabetic cardiomyopathy: mechanisms, diagnosis and treatment. Clin Sci. 2004; 107(6):539-557.
24. Oakley I., Emond L. Diabetic cardiac autonomic neuropathy and anesthetic management: review of the literature. AANAL 2011;79(6):473-479.
25. Burgos L.G., Ebert T.J., Asiddao C., et al. Increased intraoperative cardiovascular morbidity in diabetics with autonomic neuropathy. Anesthesiology. 1989; 70(4):591-597.
26. Latson T.W., Ashmore T.H., Reinhart D.J., Klein K.W, Giesecke A.H. Autonomic reflex dysfunction in patients presenting for elective surgery is associated with hypotension after anesthesia induction. Anesthesiology. 1994; 80(2):326-337.
27. Ko S.H., Park S.A., Cho J.H., et al. Progression of cardiovascular autonomic dysfunction in patients with type 2 diabetes: a 7-year follow-up study. Diabetes Care. 2008; 31(9):1832-1836.
28. Buse J.B., Ginsberg H.N., Bakris G.L., et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation. 2007;115:114-126.
29. Ewing D.J., Campbell I.W., Clarke B.F. Assessment of cardiovascular effects in diabetic autonomic neuropathy and prognostic implications. Ann Intem Med. 1980; 92:308-311.
30. Razanskaite-Virbickiene D., Danyte E., Mockeviciene G., Dobrovolskiene R., Verkauskiene R., Zalinkevicius R. Can coefficient of variation of time-domain analysis be valuable for detecting cardiovascular autonomic neuropathy in young patients with type 1 diabetes: a case control study. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(l):34.
31. Montano N., Ruscone T.G., PortaA., Lombardi F., Pagani M., MallianiA. Power spectrum analysis of heart rate variability to assess the changes in Sympathovagal balance during graded orthostatic tilt. Circulation. 1994; 90:1826- 1831.
32. Epidemiology OfDiabetes Interventions and Complications (EDIC): design, implementation, and preliminary results of a long-term follow-up of the Diabetes Control and Complications Trial cohort. Diabetes Care. 1999; 22(1):99- 111.
33. Ninkovic VM., Ninkovic S.M., Miloradovic V, et al. Prevalence and risk factors for prolonged QT interval and QT dispersion in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2016;53(5):737-744.
34. Messmer E.M., Schmid-Tannwald C., Zapp D., Kampik A. In vivo confocal microscopy of comeal small fiber damage in diabetes mellitus. GraefesArchClinExp Ophthalmol. 2010; 248(9):1307-1312.
35. Maddaloni E., Sabatino F., Del Того R., et al. In vivo comeal confocal microscopy as a novel non-invasive tool to investigate cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes. Diabet Med. 2014; 32: 262-266.
36. Giacco F., Brownlee M. Oxidative stress and diabetic complications.Circ Res., 2010; 107(9):1058-1070.
37. Nyiraty S., Pesei F., OroszA., Coluzzi S., Vagi O., Lengyel C., Abraham G., Frontoni S., Kempler P., Varkonyi T. Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Glucose Variability in Patients With Type 1 Diabetes: Is There an Association? Front. Endocrinol., 2018.
38. Gaede P., Oellgaard J., Carstensen B., et al. Years of life gained by multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: 21 years follow-up on the Steno-2 randomised trial. Diabetologia. 2016;59(l 1):2298-2307.
39. Cameron N.E., Cotter M.A. Effects of protein kinase Cbeta inhibition on neurovascular dysfunction in diabetic rats: interaction with oxidative stress and essential fatty acid dysmetabolism. Diabetes Metab Res. 2002; 315-323.
40. Robert D. Hoeldtke. Nitrosative stress in early Type 1 diabetes. Clinical Autonomic Research. 2003.
41. Ishii H., Koya D., King G.L. Protein kinase C activation and its role in the development of vascular complications in diabetes mellitus. J Mol Med. 2000; 21-31.
42. Hatfield J. Advanced glycation end-products (AGEs) in hyperglycemic patients. J Young Invest. 2005.
43. Goh S.Y., Cooper M.E. Clinical review: The role of advanced glycation end products in progression and complications of diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93: 1143-1152.
44. Skarstrand H., Dahlin L.B., Lemmark A., Vaziri-Sani F. Neuropeptide Y -autoantibodies in patients with longterm type 1 and type 2 diabetes and neuropathy. J Diabetes Complications. 2013; 27(6):609-617.
45. Zanone M.M., Raviolo A., Coppo E., et al. Association of autoimmunity to autonomic nervous Stmctures with nerve function inpatients with type 1 diabetes: a 16-year prospective study. Diabetes Care. 2014; 37(4):1108-1115.
46. VinikAJ., Erbas T., Casellini C.M. Diabetic cardiac autonomic neuropathy, inflammation and cardiovascular disease. J Diabetes Investig, 2013; 4(1):4-18.
47. Theilade S., Lyngbaek S., Hansen T.W., et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor levels are elevated and associated with complications in patients with type 1 diabetes. J Intern Med.2015; 277(3):362-371.
48. Janovsky C.C., Rolim L.C., De Sa J.R., et al. Cardiovascular autonomic neuropathy contributes to sleep apnea in young and lean type 1 diabetes mellitus patients. Front Endocrinol. 2014;5:119.
49. Tahrani A.A., Ali A., Raymond N.T., et al. Obstmctive sleep apnea and diabetic neuropathy: a novel association in patients with type 2 diabetes. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(5):434-441.
50. Politi C., Ciccacci C., D’Amato C., Novelli G., Borgiani P., Spallone V Recent advances in exploring the genetic susceptibility to diabetic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. 2016; 120:198-208.
51. Ciccacci C., Morganti R., Di Fusco D., et al. Common polymorphisms in MIR146 a, MIR128 a and MIR27a genes contribute to neuropathy susceptibility in type 2 diabetes. Acta Diabetol. 2014; 51(4):663-671.
52. Witte D.R., Tesfaye S., Chaturvedi N., et al. Risk factors for cardiac autonomic neuropathy in type 1 diabetes mellitus. Diabetologia, 2005; 48(1):164-171.
53. Tannus L.R., Drummond K.R., Clemente E.L., da Matta M.F., Gomes M.B. Predictors of cardiovascular autonomic neuropathy inpatients with type 1 diabetes. FrontEndocrinol (Lausanne). 2014; 5:191.
54. Charles M., Fleischer J., Witte D.R., et al. Impact of early detection and treatment of diabetes on the 6-yearprevalence of cardiac autonomic neuropathy in people with screen-detected diabetes: ADDITION Denmark, a cluster- randomised study. Diabetologia. 2013; 56(1):101-108.
55. Chung J.O., Park S.Y., Cho D.H., Chung D.J., Chung M.Y. Anemia, bilirubin, and cardiovascular autonomic neuropathy in patients with type 2 diabetes. Medicine (Baltimore). 2017; 96(15):e6586.
56. Tahrani A.A., Altaf Q.A., Piya M.K., Bamett A.H. Peripheral and autonomic neuropathy in South Asians and white Caucasians with type 2 diabetes mellitus: possible explanations for epidemiological differences. J Diabetes Res. 2017; 2017:1273789.
57. Howorka K., Pumprla J., Haber P., Koller-Strametz J., Mondrzyk J., Schabmann A. Effects of physical training on heart rate variability in diabetic patients with various degrees of cardiovascular autonomic neuropathy. Cardiovasc Res. 1997; 34(1):206-214.
58. Maser R.E., LenhardMJ. Cardiovascularautonomicneuropathyduetodiabetesmellitus: Clinicalmanifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab., 2005; 90(10):5896-5903.
59. Camethon M.R, Prineas R.J., Temprosa M., et al. The association among autonomic nervous system function, incident diabetes, and intervention arm in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2006; 29:914-919.
60. [No authors listed]. The effect of intensive diabetes therapy on measures of autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Diabetologia. 1998; 41(4):416-423.
61. Pop-Busui R., Low P.A., Waberski B.H., et al. Effects of prior intensive insulin therapy on cardiac autonomic nervous system function in type 1 diabetes mellitus: the Diabetes Control and Complications TrialZEpidemiology of Diabetes Interventions and Complications study (DCCT∕EDIC). Circulation, 2009; 119(22):2886-2893.
62. Ceriello A., Esposito K., Ihnat M., Thorpe J., Giugliano D. Long-term glycemic control influences the long- lasting effect Ofhyperglycemia on endothelial function in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:2751- 2756.
63. Rosenstock J., Foley J.E., Rendell M., et al. Effects of the Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitor Vildagliptin on Incretin Hormones, Islet Function, and Postprandial Glycemia in Subjects with Impaired Glucose Tolerance. Diabetes Care. 2008;31:30-35.
64. Kurtzhals P., Heise T., Strauss H.M., Bottcher S.G., Granhall C., Haahr H., et al. Multi-hexamer formation is the underlying basis for the ultra-long glucose-lowering effect of insulin degludec. Diabetologia, 2011.
65. Maser R.E., LenhardMJ. Cardiovascularautonomicneuropathyduetodiabetesmellitus: Clinicalmanifestations, consequences, and treatment. J Clin Endocrinol Metab., 2005; 90(10):5903-5905.
66. Ziegler D., Schatz H., Conrad F., Gries F.A., Ulrich H., Reichel G. Effects of treatment with the antioxidant α-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients: a 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN study). Deutsche KardialeAutonomeNeuropathie. Diabetes Care. 1997; 20(3):369-73.
67. Manzella D., Barbieri M., Ragno E., Paolisso G. Chronic administration of pharmacologic doses of vitamin E improves the cardiac autonomic nervous system in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2001; 73(6):1052- 1057.
68. Pop-Busui R., Stevens MJ., Raffel D.M., et al. Effects oftriple antioxidant therapy Onmeasures Ofcardiovascular autonomic neuropathy and on myocardial blood flow in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia. 2013; 56(8):1835-1844.
69. Johnson B.F., Nesto R.W., Pfeifer M.A., et al. Cardiac abnormalities in diabetic patients with neuropathy: effects of aldose reductase inhibitor administration. Diabetes Care. 2004;27(2):448-454
70. Athyros VG., Didangelos T.P., Karamitsos D.T., Papageorgiou A.A., Boudoulas H., Kontopoulos A.G. Longterm effect of converting enzyme inhibition on circadian sympathetic and parasympathetic modulation in patients with diabetic autonomic neuropathy. Acta Cardiol. 1998; 53(4):201-209.
71. Boulton AJ., Vinik A.I., Arezzo J.C., et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005; 28(4):956-962.
72. Ziegler D., Low PA., Freeman R., Tritschler H., Vinik A.I. Predictors of improvement and progression of diabetic polyneuropathy following treatment with α-lipoic acid for 4 years in the NATHAN 1 trial. J Diabetes Complications. 2016; 30(2):350-356.
73. Baruch L., Anand I., Cohen I.S., Ziesche S., Judd D., Cohn J.N. Augmented short - and long-term hemodynamic and hormonal effects of an angiotensin receptor blocker added to angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in patients with heart failure. Circulation. 1999; 99(20):2658-2664.
74. Ebbehoj E., Poulsen P.L., Hansen K.W., Knudsen S.T., Molgaard H., Mogensen C.E. Effects on heart rate variability of metoprolol supplementary to ongoing ACE-Inhibitor treatment in type I diabetic patients with abnormal albuminuria. Diabetologia. 2002; 45:965-975.
75. Lampert R., Ickovics J.R., Viscoli CJ., Horwitz R.I., Lee F.A. Effects of propranolol on recovery of heart rate variability following acute myocardial infarction and relation to outcome in the Beta-Blocker Heart Attack Trial. Am J Cardiol. 2003; 91:137-142.
76. Ваİсıоğİи A.S., Miiderrisoglu H. Diabetes and cardiac autonomic neuropathy: clinical manifestations, cardiovascular consequences, diagnosis and treatment. World J Diabetes. 2015; 6:80-91.
77. Deluca A.J., Kaplan S., Aronow W.S., et al. Comparison of prevalence of unrecognized myocardial infarction and of silent myocardial ischemia detected by a treadmill exercise sestamibi stress test in patients with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol. 20