Проспективное исследование лечения множественной миеломы по схеме vcp

АННОТАЦИЯ

В данной работе представлены результаты применения схемы VCP у пациентов с впервые выявленной множественной миеломой, за период с 2012 по 2017 годы, в отделении гемобластозов КазНИИОиР. Эффективность лечения оценивалась после 4-8 циклов VCP.

Цель исследования: оценить 5-летние результаты терапии ММ (множественной миеломы) ингибиторами протеасом в комбинации с алкилирующими препаратами и глюкокортикоидами.

Методы. В исследование включено 45 пациентов с впервые выявленной ММ, которые получили лечение по схеме VCP в отделение гемобластозов КазНИИОиР с 2012 по 2017 гг. Медиана возраста составила 60 лет (диапазон 44-81 год). Из них повторные курсы VCP получили 13 пациентов.

Результаты. Общая эффективность терапии первой линии по схеме VCP составила 89%, причем у 62,5% пациентов достигнута полная ремиссия, очень хорошая частичная ремиссия составила 15,5%, частичная ремиссия наблюдалась у 33,3% пациентов (таблица 3). Медиана времени до достижения ответа составила 4 месяца. Прогрессирование заболевания на фоне терапии по схеме VCP произошло у 11,1% пациентов. Медиана времени до достижения ответа составила - 3,8 месяца. Медиана продолжительности ремиссии составила 15 месяцев.

При оценке результатов повторного использовании VCP общий клинический ответ достигнут у большинства пациентов - у 10 (77%) из 13. Из них ПР отмечены у 30,7% пациентов, ОХЧР - 23%, ЧР – у 23% пациентов, прогрессирование заболевания - у 23 % пациентов (таблица 3). Среднее число циклов до получения ответа варьировало от 4 до 8. Медиана времени до достижения ответа составила 4,2 месяца. Медиана продолжительности ремиссии составила 7,9 месяцев.

Побочные эффекты схемы VCP были предсказуемыми и контролируемыми, наиболее значимые из них - полинейропатия (19%), астения (29,3%), инфекционные осложнения (17,2%), гематологические симптомы (65,5%), диспепсические симптомы (32,7%).

Заключение. Схема VCP показала высокую эффективность в лечении ММ, как в первой, так и в последующих линиях терапии.

Множественная миелома (болезнь Рустицкого - Калера) характеризуется злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина (IgG, IgA, IgD либо IgE) и/или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Множественная миелома (ММ) относиться к достаточно частым заболеваниям системы крови. Ежегодно регистрируется 30 новых случаев на 1 млн. населения. ММ составляет приблизительно 1% среди всех злокачественных опухолей, 13% среди гемопоэтических опухолей [1,2,3,4,5]. Заболеваемость множественной миеломой (ММ) составляет 5-10 на 100 тыс. чел. в год. У афроамериканцев в США ММ встречается в 2,3 раза чаще, у белых (9,9 и 4,3 на 100 000 населения в год соответственно). В США в 2011г. зафиксировано 20 520 новых случаев ММ, в Европе ежегодно регистрируют примерно 10-15 тыс. впервые заболевших. В Украине, согласно данным Национального канцер-регистра, в 2012 г. выявлено 769 случаев ММ [2], заболеваемость составляет 1,7 случая на 100 тыс. населения. Заболеваемость японцев и китайцев значительно ниже: 1 на 100 000 населения (4). Однако в последние годы во всем мире отмечается увеличение числа больных множественной миеломой.

В России в 2012 г. впервые диагностировано 2782 случая, умерло 2097 больных. Заболеваемость ММ в России составила 2,0 на 100 тыс., возрастная медиана заболеваемости 63,7 года [7], в Казахстане 1,6 на 100 000 (6). Смертность составляет 4,1 на 100 тыс. чел. в год.

В последние годы отмечается «омоложение» ММ, диагностируются пациенты в возрасте от 20 лет, что диктует необходимость разработки эффективных схем лечения.

Согласно литературным данным, последние достижения в лечении ММ значительно увеличили медиану выживаемости больных, сделали ее потенциально излечимым заболеванием [8,9].

Таблица 1. Характеристика пациентов

Таблица 2. Критерии ответа EBMT

Таблица 3. Результаты применения программы VCP у первичных пациентов с множественной миеломой

Цель исследования - оценить 5-летние результаты терапии ММ ингибиторами протеасом в комбинации с алкилирующими препаратами и глюкокортикоидами.

Материалы и методы: с июля 2012 по 2017гг. в отделении гемобластозов КазИОиР получили лечение по схеме VCP 45 пациентов с ММ, из них повторные курсы VCP получили 13 пациентов. Из них - 27 мужчин и 18 женщин, медиана возраста - 60 лет. У 29 пациентов была диагностирована II стадия, у 16 пациентов III стадия заболевания по B. Durie и S. Salmon. Каждый пациент, включенный в исследование, получил от 4 до 8 курсов VCP: бортезомиб - 1,3 мг/м² в/в, дни 1,4,8,11; циклофосфамид- 200 мг в/в с 1 по 4-й день; преднизолон - 60 мг/м² в 1-4 дни. Лечение возобновляется на 22-й день. Всего 4-8 курсов.

В качестве терапии второй линии схема VCP была назначена повторно 13 пациентам с рецидивами ММ. Характеристика пациентов, включенных в исследования представлена в таблице 1.

Противоопухолевый эффект оценивали после 4 и 8 циклов терапии по схеме VCP с использованием унифицированных международных критериев EBMT (таблица 2). Выделяли полную ремиссию (ПР), частичную ремиссию (ЧР) и прогрессирование заболевания (ПЗ). ПР подтверждали, когда число плазматических клеток нормальной морфологии в пунктате костного мозга было менее 5%.

Результаты и обсуждение. В целом, в группе больных, получавших от 4 до 8 циклов терапии по схеме VCP в качестве терапии первой линии, общий клинический ответ достигнут у большинства пациентов - у 40 (89%) из 45. Из них ПР отмечены у 40% пациентов, ОХЧР -15,5%, ЧР- у 33,3% пациентов, прогрессирование заболевания - у 11,1% пациентов. Медиана времени до достижения ответа составила - 3,5 месяца. Медиана продолжительности ремиссии составила 15 месяцев.

зболивающих препаратов - лидокаиновые блокады, опиоиды, трамадол, а также лечение дополняли габапентином или прегабалином, в тяжелых случаях — карбамазепином, амитриптилином, дулоксетином. На фоне указанной терапии наблюдалось улучшение самочувствия. Больные отмечали уменьшение интенсивности боли в нижних и верхних конечностях, восстановление температурной и тактильной чувствительности, подвижности конечностей.

Анемический синдром развился у 16(35,5%)

При оценке результатов повторного использовании VCP общий клинический ответ достигнут у большинства пациентов, у 10 (77%) из 13. Из них ПР отмечены у 30,7% пациентов, ОХЧР - 23%, ЧР – у 23% пациентов, прогрессирование заболевания - у 23 % пациентов (таблица 3). Среднее число циклов до получения ответа варьировало от 4 до 8. Медиана времени до достижения ответа составила 4,2 месяцев. Медиана продолжительности ремиссии составила 7,9 месяцев.

При оценке токсичности VCP режимов было установлено, что периферическая полинейропатия наблюдалась в первой группе у 9(20%) пациентов, во второй группе – у 3(23%). Полинейропатия клинически проявлялась онемением, парестезиями, болевыми ощущениями в кончиках пальцев рук и ног. Пациентам с исходной или развившейся на фоне терапии бортезомибом нейропатии I-II степени назначали витамины группы В, фолиевую и альфалипоевую кислоты с удовлетворительным эффектом. При развитии полинейропатии III-IV степени применение бортезомиба прекращалось. Болевой синдром купировался назаначением обе первичных пациентов в первой линии терапии и у 8(61,5%) пациентов, получивших повторную терапию с бортезомибом. Анемия была легкой и средней степени тяжести, не требовала гемотрансфузионной терапии и корректировалась назначением эритропоэтинов.

Тромбоцитопения на фоне лечения развилась в первой группе у 3(6,6%) пациентов, во второй группе у 7,6% пациентов.

Инфекционные осложнения наблюдались у 8(17,7%)первичных пациентов в первой линии тера-

Таблица 4. Побочные эффекты при применении схемы VCP.

пии и у 2(15,3%)пациентов, получивших повторную терапию по схеме VCP. Среди инфекционных осложнений преобладали случаи herpes zoster. Пациентам в течение всех циклов VCP профилактически назначался противовирусный препарат ацикловир (400 мг 2–3 раза в сутки) или улкарил (400 мг/сут). Из других инфекционных осложнений встречались респираторные аденовирусные инфекции, острый бронхит, отит, инфекции мочевых путей, которые в целом не повлияли на ход лечения основного заболевания.

Нейтропения наблюдалась в первой группе у 8(17,7%) пациентов, во второй группе – у 2(15,3%) пациентов. Диспепсический синдром наблюдался у 16(35,5%) пациентов первой группы, во второй группе у 3(23%) пациентов. Также наблюдались астенический синдром в виде слабости и утомляемости у 12(26,6%) пациентов первой группы, во второй группе у 5(38,4%) пациентов (таблица 4).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ собственных данных позволяет заключить, что VCP обладает контролируемым и предсказуемым профилем токсичности, является высокоэффективным методом лечения, играющим важную роль в терапии ММ в качестве первой и последующих линий. Использование VCP улучшает показатели общей выживаемости и прогноз заболевания.

В целом, в группе больных, получавших от 4 до 8 циклов терапии по схеме VCP в качестве терапии первой линии, общий клинический ответ достигнут у большинства пациентов - у 40 (89%) из 45. Из них ПР отмечены у 40 % пациентов, ОХЧР - 15,5%, ЧР - у 33,3% пациентов, прогрессирование заболевания - у 11,1% пациентов. Медиана времени до достижения ответа составила - 3,5 месяца. Медиана продолжительности ремиссии составила 15 месяцев.

При оценке результатов повторного использовании VCP общий клинический ответ достигнут у большинства пациентов - 10 (77%) из 13. Из них ПР отмечены у 30,7% пациентов, ЧР – у 23% пациентов, прогрессирование заболевания - у 23% пациентов (таблица 3). Среднее число циклов до получения ответа варьировало от 4 до 8. Медиана времени до достижения ответа составила 7,9 мес.

Полученные результаты нашей работы коррелируют с результатами международных исследований по применению Бортезомиба в лечении ММ. В частности, эффективность бортезомиба в первой линии терапии ММ (2 фаза) впервые продемонстрирована на сессии Американского гематологического общества (ASH) в 2004 г. Было проведено шесть 3-недельных циклов лечения бортезомибом у 32 больных с впервые выявленной ММ. Если после 2 циклов была получена менее чем ЧР или после 4 циклов менее чем ПР, дополнительно назначался дексаметазон. Эффективность лечения составила 83% (ПР 13%, пПР 17%, ЧР 53%). У 43% больных ответ получен после 2 циклов терапии, у 39% - после 4 и у 13% - после 6. Дексаметазон был добавлен у 14 (61%) больных: у 8 – после 2 циклов и у 6 – после 4. Комбинация с дексаметазоном повысила эффективность в 9 случаях (у 6 пациентов от минимального ответа до ЧР и у 3 – от стабилизации заболевания до ЧР). В последующем успешно выполнена ауто ТГСК у 5 больных. Позже было установлено, что эффективность лечения повышается при использовании бортезомиба в комбинированной терапии. При использовании содержащих бортезомиб режимов (фаза 2) ОО колебался от 60 до 95% с достижением ПР у 10-32% больных. После проведения ауто ТГСК частота ПР возрастала до 30-57%. [10]

По данным исследований SUMMIT [11], в котором схема VD была применена у 202 пациентов с ММ во второй линии, медиана выживаемости без прогрессирования составила 12 месяцев, медиана общей выживаемости 17 месяцев, у 59% пациентов наблюдалась стабилизация или улучшение течения заболевания, в том числе у 35% пациентов – обьективный ответ (минимальный эффект 8 % + полная ремиссия 10% +ча- стичная ремиссия 17%). Среднее время до наступления ответа составило 43 дня (APEX)[12].

Таким образом, Бортезомиб в комбинации с циклофосфамидом и дексаметазоном является высокоэффективной, хорошо переносимой комбинацией для лечения множественной миеломы в первой линии терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Blade J, Samson D, reece D, apperley J, Bjorkstandard B, Gahrton G, et al. Criteria for evaluating disease response and progression in patients with multiple myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell transplation. Br J haemotol.1998; 1115-23.
2. Haemotology. Basic Principles and practice.- 2 nd ed./Eds.R.Hoffmann F., E.B.Benz, S.J.Shattil, B. Furie.-1995.
3. Kuehl W.M., Bergsagel P.L. Multiple myeloma: evoling genetic events and host interactoins. Nat rev Cancer.2002; 2:175-87.
4. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E, Just J.A., Lacy M.Q., Dispenzieri A., et al. review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myelma. mayo Clin proc.2003;78:21-33
5. Aslina M, Trudel S, Furman RR, Rosen PJ, O'Connor OA, Comenzo RL, Wong AF, Kunkel L.A, Molineaux CJ, Goy A.A phase 1 single-agent study of twice-weekly consecutive-day dosing of the proteasome inhibitor carfilzomib in patients with relapsed or refractory multiple myelome or lymphoma. Clinical cancer research: an Official Journal of the American Association for Cancer Research.2012 Jul 3.
6. Кайдарова Д.Р. с соавт. Показатели онкослужбы Республики Казахстан за 2015г.
7. Поддубная И.В., проф. Савченко В.Г, Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, Москва 2016.
8. Neoplastic disease of the blood.-Vol.1.-2nd ed./Eds. P.H.Wiernik, G.P.Cannelos, R.A.Kyle, C.A.Schiffer.-N.Y. - Edinburg-London-Melbourne-Tokyo.1991.-P.325-372.
9. El-Amm J., Tabbara I.A. Emerging Therapies in Multiple Myeloma. Am. J. Clin. Oncol. 2013 Aug: 98 [Epud ahead of print].
10. Jagannath S., Brian D., Wolf J.L. et al. A Phase 2 Study of Bortezomib as First-Line Therapy in Patients with Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004; 104: Abstract 333.
11. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S et al. A phase 2 study of velkade in relapsed, refractory myeloma. The new England Journal of Medicine 2003; 348:2609-2617
12. Benedotto Bruno, Franceska Patriarca et all. Bortezomib with or without dexametazone in relapsed multiple myeloma following allogenic hemapoetic cell transplation. Journal Haemotolgica EHA, V91, no6, June 2006
13. Kumar S.K., Radjkumar S.V., Dispenzieri A. et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood. 2008; 111: 2516-20.
14. Вотякова О.М. Современная терапия множественной миеломы. Бюллетень сибирской медицины. 2008; 3 (прилож.): 33-41.
15. RichardsonP.G., BritmbergH., JagannathS. et al. Characterization and reversibility of peripheral neuropaty in patients with advanced multiple myeloma treated with bortezomib. Summit and Crest study group. Heamatol. J. 2004; 5 (Suppl.): S129.
16. Скворцова Н.В., Поспелева Т.И., Нечунаева И.Н., Фрадкин В.А., Шамаева Г.В. Маслова Л.М. Эффективность повторной терапии бортезомибом у пациентов с рефрактерными и рецидивирующими формами множественной миеломы. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.2013; 33 (1): 76-82.
17. Скворцова Н.В., Мельникова Т.В., Мельниченко Е.В., Мишенин А.В. Эффективность таргетной терапии множественной миеломы с использованием ингибиторов протеасом. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.2011; 31 (2): 94-100.
18. Поспелова Т.И., Скворцова Н.В., Неучнаева И.Н., Фрадкин В.А., Шамаева Г.В. Результаты лечения реф- рактерны/рецидивирующих форм множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2012; 57 (3): 21-2.
19. NCCN Guidelines TM Version 1. 2018 Multiple myeloma [http://www.nccn.org].