Применение внутривенных иммуноглобулинов (пентаглобина) при инфекционных заболеваниях

АННОТАЦИЯ

Среди всех иммунобиологических препаратов, только внутривенные иммуноглобулины разрешены к применению у детей для коррекции нарушенной противоинфекционной резистентности. Довольно часто требуется их применение с иммунозаместительной целью у больных с сепсисом или тяжелой бактериальной и вирусной инфекцией. В таких случаях нужна не просто заместительная терапия, а адъювантная терапия бактериальных инфекций. При этом единственным препаратом является пентаглобин, который может применяться в раннем возрасте у детей. Пентаглобин содержит антитела класса IgG и обогащен антителами классов IgM и IgA. Концентрация антител класса IgM в пентаглобине почти в 5 раз выше, чем в плазме крови человека, поэтому высокая концентрация этих антител в сочетании с антибиотиками повышает эффективность терапии тяжелых бактериальных инфекций. Применение пентаглобина достоверно уменьшает риск летального исхода, нежели применение стандартных иммуноглобулинов. Авторы представили собственные данные по применению препарата при инфекционных заболеваниях у детей. Пролечено 36 детей с тяжелой инфекционной патологией: обширные пневмонии, сепсис, гнойные менингиты, острые кишечные инфекции, ВИЧ в стадии СПИД, вирусная инфекция Эпштейн - Барра. Выявлено, что выживаемость детей, которые получили пентаглобин, в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе. Пребывание в стационаре сократилось приблизительно на 4-5 дней.

Введение. Все чаще стали встречаться у больных, особенно у детей, нарушения противоинфекционной резистентности. Они могут быть при первичных и вторичных иммунодефицитах, при некоторых инфекционных заболеваниях, оперативных вмешательствах, ожоговой болезни, потере белков плазмы и иммунокомпетентных клеток при кровопотерях, воздействии неблагополучных факторов [1]. Одно из звеньев возникновения таких нарушений - это недостаток иммуноглобулинов в организме. В таких случаях необходима не просто заместительная, а адъювантная терапия бактериальных инфекций [2]. Единственным препаратом в таких случаях является пентаглобин. Все применяющиеся на практике внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) делятся на:

• • стандартные иммуноглобулины (интра- тект, интраглобин, октагам, гамунекс и др.);
• • специфические, или гипериммунные иммуноглобулины: препараты ВВИГ, содержащие антитела класса IgG. При этом их концентрация против определенных возбудителей значительно выше, чем в стандартных иммуноглобулинах (неоцитотект, неогепатект и др.);
• • обогащенные иммуноглобулины: препараты ВВП, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами классов IgM и IgA (пентаглобин).

Иммуноглобулины, обогащенные антителами классов IgM и IgA, показаны для лечения тяжелых бактериальных инфекций в качестве заместительной терапии, а также при иммунодефицитных состояниях. Причем пентаглобин является единственным иммуноглобулином, разрешенным для лечения таких состояний [1,2]. Концентрация антител класса IgM в пентаглобине приблизительно в 5 раз выше, чем в плазме крови человека, поэтому высокая концентрация этих антител в сочетании с антибиотиками повышает эффективность терапии тяжелых бактериальных инфекций [3,4]. Имеющаяся пен- тамерная структура антител класса IgM дает возможность более сильной агглютинации с бактериальными антигенами, а также более активно запускается комплемент-зависимый цитолиз бактерий. Применение пентаглобина достоверно уменьшает риск летального исхода, нежели применение стандартных иммуноглобулинов [2]. Семь мета-анализов, проведенных в течение 5 лет, доказывают преимущество адъювантной терапии пентаглобином у септических больных [2,5,6]. Так, по данным Кокрановского и SBITS- исследований при менингококцемии, сепсисе новорожденных и детей, выживаемость была в 2 раза выше при лечении пентаглобином сравнительно с другими иммуноглобулинами [6]. В настоящий период в развитии септических заболеваний у новорожденных чаще присутствуют грамотрицательные возбудители. В данном случае применение именно пентаглобина важно, так как у новорожденных уровень синтеза иммуноглобулинов класса IgM очень низкий, а через плаценту и с грудным молоком передаются только материнские антитела IgG. Тогда как в иммуноглобулиновой фракции IgM у пентаглобина сконцентрированы антитела к грамот- рицательным возбудителям и эндотоксину гра- мотрицательных бактерий [4,8]. Поэтому пентаглобин предпочтительнее в лечении тяжелых бактериальных инфекций, так как содержит более высокие концентрации антител против основных бактериальных антигенов по сравнению со стандартными ВВИГ, таких, как: Pseudomonasaerug_iE. Coli, Staph, aureus, Klebsiellapnum., Etrept. viridans, Streptpyog. ,иерсиний, бета-гемолитический стрептококкок, легионелла [1,8]. Назовем следующие преимущества этого препарата по сравнению со стандартными иммуноглобулинами, содержащими антитела класса IgG:

• в IOOO раз большую опсонизирующую активность;
• в 400 раз большую способность активации специфического комплемента;
• в 100 раз большую силу агглютинации;
• в 100 раз большую фагоцитарную активность.

За счет таких выдающихся свойств пентаглобин многократно усиливает нейтрализацию бактериальных токсинов, модулирует цитокино- вую регуляторную сеть [9,10]. Например, в пентаглобине содержание антител против эндотоксина E.Coli составляет 2560 ед. по сравнению со стандартными иммуноглобулинами, где этот тест равен 640 ед. [1]. Установлена способность пентаглобина оказывать действие на полирези- стентные штаммы Staph.aureus (MRSA) [11]. Кроме антибактериальных свойств, пентаглобин содержит в высоких титрах нейтрализующие противовирусные антитела. Так, к вирусам простого герпеса они составляют 1:42000, к вирусу Эпштейна - Барра - 1:286, парвовирусу В 19 - 1:1000, краснухи - 1:128, к цитомегаловирусу, вирусам гепатита А и В, вирусам гриппа, ветряной оспы, вирусам Коксаки, аденовирусам, полиомиелита - 15-20 ед./мл. Одна молекула IgM имеет способность уничтожить одну бактерию, тогда как для этого же требуется не менее 2000 молекул стандартного иммуноглобулина, т. е. IgG. По данным Б.Р. Гельфанд, применение пентаглобина при тяжелых инфекциях и сепсисе показано не только как заместительная терапия, но и с целью иммуномодулирующего действия на цитокины, неспецифический и клеточный иммунитет [12]. Такая комбинация иммуноглобулинов (А‚М‚Ĝ) в этом препарате активно влияет на клеточный иммунитет, модулируя воспалительную реакцию и предотвращая прогрессирование воспалительного каскада [4,9,10]. По данным M.Mohretal, пентаглобин предотвращает развитие полинейропатий при септических состояниях, сокращает сроки пребывания на ИВЛ, предотвращает развитие эмболии легочной артерии, тромбозов глубоких вен, пневмонии и в целом уменьшает длительность пребывания в стационаре [11]. По данным М.В. Дегтяревой с соавторами, применение пентаглобина снизило уровень летальности при раннем неонатальном сепсисе с 7,7 до 2,63 %, а при бактериально-токсическом шоке - с 20 до 7,1 %, способствовало быстрому купированию очагов инфекции и признаков полиорганной недостаточности [13]. Пентаглобин повышал уровень IgG, М, А в сыворотке крови у детей с ранним неонатальным сепсисом, но это повышение было транзитор- ным, поэтому при тяжелых инфекционных заболеваниях возможны повторные курсы лечения пентаглобином [14]. Для достижения максимального эффекта принципиально важным условием является раннее включение в терапию пентаглобина [15].

Авторами проанализировано включение в комплексную терапию пентаглобина у детей с различной инфекционной патологией (Детская инфекционная клиническая больница г. Алматы, главный врач К.Д. Тосекбаев). Преимущественно получали препарат дети, пролеченные в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как именно здесь находились наиболее тяжелые больные, и единичные больные в профильных отделениях. За период 2015 — мес. 2016 г. пентаглобином лечились 36 детей (основная группа) в возрасте от 8 дней до 5 лет. Средний возраст составил 12,6±3,1 мес., 61 % пациентов - дети в возрасте до 1 года. Нозологические формы болезни у больных были следующие:

• тяжелые формы пневмонии со сливными очагами инфекции; (у 2; деструкция очага инфекции) - у 17 детей, микст-поражения в виде пневмонии и острой кишечной инфекции; у 6 - сочетание острой респираторной инфекции с острой кишечной инфекцией - у 3, сепсис; у 3, гнойные менингиты - у 4, стадия СПИД заболевания у ВИЧ больной (1), Эпштейна - Барра вирусная инфекция - у 2 больных. Лечение пентаглобином осуществлялось технически согласно инструкции к препарату, т. е. дети получали этот препарат в дозе 5 мл/кг массы тела ежедневно 3-5 раз. В особо тяжелых случаях повторяли введение препарата через неделю. Побочных реакций не было.

Результаты лечения пентаглобином

Для сравнительного анализа были выбраны 40 больных детей (контрольная группа, сопоставимая с основной группой по возрасту, полу, нозологическим формам и тяжести процесса).

В основной группе погибали, как правило, те больные, у которых была глубокая иммунная депрессия с полиорганными поражениями (например, СПИД), а также когда основное заболевание разворачивалось на фоне тяжелых врожденных пороков развития (порок сердца, головного мозга и др.). Судя по данным таблицы, выживаемость детей, получивших пентаглобин, в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе, пребывание в стационаре сократилось приблизительно на 4-5 дней.

Выводы

1. В комплексной терапии тяжелых бактериальных и вирусных инфекций показаны иммуноглобулины с содержанием в составе IgA,М,G (пентаглобин), так как только такая комбинация иммуноглобулинов активно влияет на клеточный иммунитет, модулируя воспалительную реакцию и предотвращая прогрессирование воспалительного каскада.
2. Пентаглобин отвечает всем требованиям безопасности и может применяться с периода новорожденности.
3. Благоприятный исход возможен лишь при наиболее раннем применении пентаглобина.
4. Терапия детей с инфекционной патологией пентаглобином оказалась экономически результативной.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кондратенко И.В., Заплатников А.Л., Бологов А.А. Внутривенные иммуноглобулины: что и когда? // Детская больница. - 2010. - № 4. - С. 56-60.
2. Kreymann К. G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit. Care Med. 2007. - № 35. - P. 2677-2685.
3. Stephan W.: investigations to demonstrative the antibacterial and antitoxic efficacy of an Ig M enriched intravenous immunoglobulin preparation in Immune Congreces of Trauma₁Shock and Sepsis. Spinger - Verlag, Heidelberg, 1985. - P. 501-507.
4. Heinemann M., Trautmann M. Sepsis und Antibiotika - InduzierteFreisetzung von Endotoxinen // Chemotherapie J. - 1999. - № 8(5). - P 176-182.
5. Neilson A.R., Burchardi H, Schneider H Cost - effectiveness of immunoglobulin M-enriched immunoglobulin (Pentaglobin) in the treatment of severe sepsis and septic scock // J. Crit. Care. - 2005. - № 20(3). - P 239-249.
6. Norrby-Teglund A., Haque K.N., Hammarstrom Ĺ. Intravenous polyclonal Ig M-enriched immunoglobulin therapy in sepsis: a review of clinical efficacy in relation ot microbiological aetiologyand severity of sepsis. J. of internal. Medicine, 2006; 260: 509-516.
7. Murphy К., Travers P, Walpost М. Janeway's Immunology, Seventh Edition, 2007.
8. Trautmann M., Held TK., Susa M., Karajan M.A. et al. Bacterial Iipopoly-Saccharide (LPS) - specific antibodiesin commercial human immunoglobulin preparation superior antibody content ofan Ig M - enriched product // Clinical and Experim. Immunology. - 1998. -№ 111.-P. 81 -90.
9. Ehrenstein M.R., Notley C. A. The importance of natural Ig M; scavenger, protector and regulator // Nature Reviews. - 2010. - № 10. - P.778-786.
10. Cohen S., Poster R.R. Structure and biological activity of immunoglobulins // AdvJmmunol. - 1964. - № 4. - 287 p.
11. Mohr M et al. Effects of early treatment with immunoglobulin on critical illness polyneuropaty following multiple organ talure and gram negative sepsis IntCareMed., 1997; № 23: 1144-1149
12. Инфузионно-трансфузионная терапия в клинической медицине: под ред. Гельфанд Б.Р. - M., 2008; 2007-2014
13. Дегтярева М.В. с соавт. Клинико-лабораторные особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка эффективности иммунозаместительной терапии пентаглобином // Педиатрия, 2008; 1: 87
14. Naque KN. Use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neonatal sepsis: a pragmatic review and analysis. // J. of Medical Sciences. 2010; 3(3): 01-08
15. Berlot G, Dimastomatteo G: Use of Ig M and Ig A - enriched immunoglobulins in the treatment of severe sepsis and septic shock. // MinervaAnestesiologica. - 2004. - № 70(10). - p. 739-745.