Дифференциальная диагностика спинальной мышечной амиотрофии первого типа

АННОТАЦИЯ

Спинальная мышечная амиотрофия I типа (CMA), острая злокачественная инфантильная амиотрофия Верднига - Гоффмана наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ответственные за развитие заболевания гены локализованы в области хромосомы 5q12.2-q13.3, где локализованы 4 гена, повреждение которых вызывает развитие или определяет тяжесть заболевания. Наиболее распространена мутация гена SMN, представленная в виде делеции 7-го или 8-го экзона в гомозиготном состоянии. В результате мутаций в гене SMN1 периферические двигательные нейроны теряют способность контролировать переход от преРНК к мРНК и производить белки, необходимые для их выживания и функционирования, что приводит к симптомокомплексу «вялого ребенка». «Золотым стандартом» диагностики CMA является генетический метод. Генная диагностика заключается в определении делеций экзонов 7 и/или 8 гена SMN1. Среди электрофизиологических методов используются игольчатая электромиография, исследование электрического вызванного ответа мышцы и оценка количества двигательных единиц. CMA ĩ типа манифестирует до 6-месячного возраста и отличается злокачественностью течения. Дети с данной патологией могут держать голову, но никогда не переворачиваются и не сидят. CMA ī типа необходимо дифференцировать от похожих заболеваний: структурные миопатии, врожденные миодистрофии и невропатии, врожденная или неонатальная миастения, метаболические миопатии, болезнями накопления, атоническая форма церебрального паралича, синдром Марфана В данной статье приводится краткий обзор по теме. На обсуждение выносится клинический случай ребенка с генетически неподтвержденным диагнозом спинальной мышечной амиотрофии, но с наличием характерной клинической картины и патогномоничными для CMA результатами дополнительных обследований. В ходе обследования ребенка проводилась дифференциальная диагностика CMA I типа с другими заболеваниями, дающими схожую клиническую картину.

Введение. Спинальные мышечные амиотрофии (CMA) - термин, объединяющий вторичные наследственные нервно-мышечные заболевания, в патогенезе которых лежит первичное поражение клеток передних рогов спинного мозга и ядер мозгового ствола. CMA наследуются в основном по аутосомно-рецессивному типу, реже - по аутосомно-доминантному или Х-сцепленному типу наследования. Принято выделять проксимальные и дистальные спинальные амиотрофии. Доля проксимальных форм CMA составляет 80-85 %, а дистальных - около IO % [1]. Выделяют 5 типов CMA в зависимости от времени дебюта заболевания:

0 тип - наиболее тяжелая форма, манифестирующая внутриуıробно;

I тип - острая злокачественная инфантильная спинальная амиотрофия, описанная G-Werdnig в 1891 г.;

1. тип хроническая инфантильная спинальная амиотрофия, выделенная Dubowitz;
2. вариант - ювенильная спинальная амиотрофия, описанная в 1956 г. Е. Kugelberg и L. Welander;
3. тип - манифестирующий на 2-3-м десятилетии жизни [2, 3].

Эпидемиология. Частота встречаемости CMA I типа, по данным разных авторов, составляет:

1:6000-10 ООО новорожденных [1 ],

7,8-10:100,000 живорожденных [3].

1:25 ООО новорожденных [4],

7:100,000 новорожденных [5],

1:6000 или 1:8000 живорожденных [6],

1:6000 живорожденных [7].

Приблизительная панъэтническая распространенность 1 ∶ 11,000 населения [ 1,3-7]. Тип наследования аутосомно-рецессивный. По данным Л. А. Лившиц (2003), в России более чем в 1/3 случаев всех наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ) диагностируется спинальная мышечная атрофия (CMA). Распространенность заболевания - 2-9 на 100 тыс. населения, среди новорожденных - 10 на 100 тыс. Частота гетерозиготного носительства высокая - 1 на 40-60 чел. В реестре базы данных Донецкого областного детского клинического центра нейрореабилитации (2001-2012) зарегистрировано 348 детей с НМЗ, включая 107 детей (30,7 %) - со спинальной мышечной атрофией [8].

Эпидемиологические исследования по ННМЗ, в том числе по CMA, у детей в Казахстане нс проводились. Имеющиеся данные по г. Алматы не отражают объективную картину по данному заболеванию. Так, на начало 2016 г. на диспансерном учете в г. Алматы состояли 12 детей с различными типами CMA, что определило распространённость на уровне 0,28 на 10 тыс. детского населения.

Генетика. Ответственные за развитие заболевания гены локализованы в области хромосомы 5ql2.2-ql3.3. В этой зоне локализованы 4 гена, повреждение которых вызывает развитие заболевания или определяе т его тяжесть [1 ļ. Наиболее распространена мутация гена SMN, представленная в виде делеции 7-го или 8-го экзона в гомозиготном состоянии [9]. Мутация в теломерной копии SMN-гена является необходимым, но недостаточным условием возникновения заболевания, так как известны описания здоровых людей, имеющих такую мутацию в гомозиготном состоянии [1].

Следующий ген - NAlP (ген ингибитора нейронального апоптоза, MIM: 600355), делеции одного или нескольких экзонов которого в гомозиготном состоянии встречаются у 40-70 % больных с CMA 1 типа [9]. У больных, имеющих делецию 7-го и 8-го экзонов SMN-гена в гомозиготном состоянии, одновременно обнаруживается делеция в гене NAJLP [10, 11]. Третий ген, обозначаемый как H4F5, расположен рядом с геном SMN. Предполагается, что его делеция участвует в модификации тяжести клинического течения различных типов CMA [3]. BTF2p44 - четвертый ген, ответственный за возникновение заболевания. Делецию гена в гетерозиготном состоянии имеют около 15 % больных при CMA.

Таким образом, главным этиологическим фактором проксимальных CMA является делеция в теломерной части копии SMN-гена в гомозиготном состоянии. Факторами, определяющими тяжесть клинической картины, являются:

а) число центромерных копий SMN-гена (2 - при 1 типе CMA и 3-5 - при 11 и IlI типах CMA);

б) одновременное наличие делений в генах NAlP, 114F5, BTF2p44.

Белок, кодируемый SMN геном, состоит из 294 аминокислот и экспрессируется во всех тканях организма. Превалирующее число белка находится в мотонейронах передних рогов спинного мозга. Функция Smn-белĸа периферических двигательных нейронов (Smn-белоĸ) [10,12,13]:

• участвует в процессинге мРНК;
• CMH участвует в транспорте мРНК по аксонам моторных нейронов;
• СМИ модулирует рост аксонов и динамику цитоскелета;
• предотвращение SMN-транспорта через аксоны вызывает коллапс конуса роста;
• СМИ также играет важную роль в созревании терминалей аксона в мышцах после родов;
• в результате мутаций в гене SMN1 периферические двигательные нейроны теряют способность контролировать переход от преРНК к мРНК и производить белки, необходимые для их выживания и функционирования.

У человека ген SMN представлен 2-мя копиями:

• одна копия локализована в теломерной части хромосомы 5 (SMNl),
• вторая копия - в центромерной зоне той же хромосомы (SMN2) [10].

Отличие SMN2 от гена SMNl состоит в замене цитозина на тимидин в 6-й позиции 7-го экзона, следствием чего является отсутствие у транскриптов SMN2 7-го экзона. В результате с этого транскрипта синтезируется белок SMNΔ7, являющийся нестабильным и быстро разрушающимся. SMN2 ген обеспечивает около 1/10 общего количества функционального белка в клетке.

В 2010 г. в журнале Genes & Development, Gideon Dreyfuss and Sungchan Cho из the University of Pennsylvania были опубликованы данные о том, что молекулы SMN2 - производного протеина SMNΔ7 содержат сигнал деградации, известный как «дегрон». Этот биохимический знак «уничтожь меня» дает указание клеточной системе удаления отходов, в норме,ответственной за разрушение несформирован- ньтх или нефункциональных белков, как можно быстрее уничтожить SMNΔ7 [I I, 14].

Патоморфология. При заболевании в спинном мозге микроскопически наблюдается недоразвитие мотонейронов передних рогов, демиелинизация передних корешков. Схожие изменения встречаются часто в двигательных ядрах, а также в корешках V-VlI и IX-XII черепных нервов. Нейрогенные изменения мышц скелета по результатам биопсии характеризуются «пучковой атрофией», чередующейся сохранными пучками и атрофированными мышечными волокнами, а также расстройствами, которые типичны для первичных миопатий (гиперплазия соединительной ткани, гиалиноз, гипертрофия отдельных мышечных волокон) [3].

Клиника. CMA 1 типа манифестирует до 6-месячного возраста и отличается злокачественностью течения. Анамнестически могут быть указания матери на слабое шевеление плода во время беременности. В неонатальном периоде отмечаются выраженная мышечная гипотония, гипотрофия мышц, отсутствие сухожильных рефлексов, фибрилляции мышц языка и пальцев рук. Дети с данной патологией могут держать голову, но никогда не переворачиваются и не сидят. Характерна поза «лягушки»: конечности отведены в плечевых и тазобедренных суставах и согнуты в локтевых и коленных суставах [4]. Первыми в патологический процесс вовлекаются мышцы проксимальных отделов нижних конечностей, процесс имеет восходящее распространение. Характерны костные деформации (седловидная, воронкообразная или килевидная форма грудной клетки, а также сколиоз и кифоз в грудопоясничном отделе позвоночника). В дальнейшем при прогрессировании процесса поражение распространяется на мышцы, иннервируемые бульбарной группой черепно-мозговых нервов. Причиной летального исхода при врожденном варианте заболевания являются сердечная или дыхательная недостаточность, а также инфекция. Продолжительность жизни в среднем составляет 2 года, только 10- 12% больных детей переживают пятилетний возраст [3].

Диагностика. «Золотым стандартом» диагностики CMA является генетический метод. Генная диагностика заключается в определении делений экзонов 7 и/или 8 гена SMNl. Если делении в указанных участках гена определяются у пациента в гомозиготном состоянии - это подтверждает диагноз CMA. При отсутствии делеций 7 и/или 8 экзонов в гомозиготном состоянии следует провести количественный анализ числа копий генов SMN методом мультиплексной лигазной реакции с последующей амплификацией [2]. Среди электрофизиологических методов используются такие методы, как игольчатая электромиография, исследование электрического вызванного ответа мышцы и оценка количества двигательных единиц. Данные методы предложены для мониторинга течения CMA [1]. Электромиографический (ЭМ Г) маркер CMA: характерные признаки денервации вследствие поражения мотонейронов:

• спонтанная ритмическая активность («ритм частокола»),
• потенциалы фибрилляций, потенциалы фасцикуляций, положительные острые волны,
• изменение потенциалов двигательных единиц с формированием гигантских полифаз- ных потенциалов, уменьшение числа двигательных единиц [3, 4].

Из биохимических маркеров у больных с CMA активность крсатинфосфокиназы в сыворотке крови может превышать норму в 2-4 раза, но не более чем в 10 раз. В настоящее время проводятся исследования по поиску специфичных биомаркеров для CMA. При морфологическом исследовании мышц выявляются специфические признаки мышечного поражения: скопления уменьшенных в размере волокон (пучковая атрофия) чередуются с участками гипертрофированных волокон [1].

Дифференциальная диагностика. CMA I типа необходимо дифференцировать от других заболеваний, вызывающих синдром «вялого ребенка»:

• структурные миопатии (немалиновая, миотубулярная миопатии, болезнь центрального стержня);
• врожденные миодистрофии и невропатии; врожденная или неонатальная миастения;
• метаболические миопатии (митохондриальные миопатии, органические ацидурии), болезнями накопления (Помпе);
• атоническая форма церебрального паралича, синдром Марфана [4].

Одним из основных клинических проявлений группы врожденных структурных миопатий является диффузная мышечная гипотония. Гипотония обычно преобладает в мышцах тазового пояса и проксимальных отделах нижних конечностей. Характерно наличие дизрафичес- ких черт (долихоцефалия, врожденный вывих бедра, готическое небо), задержка в моторном развитии ребенка. Сухожильные рефлексы могут быть нормальными, сниженными или отсутствовать [3]. ɪìаиважнейшим критерием группы врожденных структурных миопатий является отсутствие прогрессирования или очень медленное нарастание мышечной слабости [4]. Активность КФК в пределах нормы. На ЭНМГ - первично-мышечные изменения. Для различных форм структурных миопатий характерны специфические изменения в структуре мышечных волокон на биопсии.

Для болезни центрального стержня характерен аутосомно-доминантный тип наследования; мышечная слабость больше выражена в руках, чем в ногах; сухожильные рефлексы с пораженных мышц угнетены; бульбарные симптомы отсутствуют. На биопсии в центральной части всех волокон 1 типа находят четко очерченные стержни из плотно сгруппированных аномальных миофибрилл [4]. Центронуклеарная миопатия наследуется как Х-сцепленном, аутосомно-доминантном, так и аутосомно-рецессивном [3]. На биопсии мышц выявляются волокна с центрально расположенными волокнами. В случае врожденной быстропрогрессирующей немалиновой миопатии уже с рождения определяются диффузная мышечная гипотония, отсутствие сухожильных рефлексов, дизрафические черты лица. По мере прогрессирования присоединяются скелетные аномалии и бульбарные расстройства. В биоптатах мышц характерно наличие палочковидных структур с доминированием волокон I типа [3].

Врожденные миодистрофии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Характерны мышечная гипотония и аротрогриппоз, выявляемые с рождения. Довольно часто имеется слабость мышц лица и шеи, но движения глазных яблок никогда не нарушаются. Типичен врожденный вывих бедра. Мышечная слабость прогрессирует медленно. Уровень КФК нормальный, либо повышен. На электронейромиографии определяются миопатические изменения. Для врожденной миодистрофии Фукуямы характерно наличие пороков развития головного мозга, связанных с нарушением миграции нейронов (полимикрогирия, агирия, гетеротопия нейронов), обуславливающие развитие судорожного синдрома. Цереброокулярная миодистрофия включает признаки миодистрофии Фукуямы плюс патологию глаз (помутнение роговицы, катаракта, гипоплазия зрительных нервов) [4, 5].

Неонатальная миастения развивается у детей, рожденных от матерей, страдающих миастенией. В основе лежит трансплацентарная передача антител к ацетилхолиновым рецепторам. Трудности при кормлении и генерализованная гипотония - основные клинические симптомы неонатальной миастении. Слабость значительно увеличивается в первые несколько дней, а затем регрессирует [4]. При врожденной миастении офтальмоплегия выступает в качестве первичного симптома. Генерализованная мышечная слабость развивается редко. Может наблюдаться слабость мимических мышц, что ведет к тяжелым нарушениям кормления. При ЭНМГ во время низкочастотной ритмической стимуляции может обнаруживаться декремент [4].

Митохондриальные энцефаломиопатии - группа гетерогенных мультисистемных синдромов, в генезе которых лежат различные биохимические дефекты дыхагельной цепи митохондрий. В клинической картине преобладает поражение органов, зависимых от аэробного метаболизма: нервная система, скелетная мускулатура, сердце и почки. В периферической крови определяют значительное повышение уровня лактата. В биоптатах мышц имеется характерный признак - «рваные красные волокна», однако он не является строго специфичным маркером для данной группы заболеваний [3].

Группа наследственных нарушений обмена веществ характеризуется появлением начальных симптомов в первые месяцы жизни ребенка в виде нарушений функции желудочно- кишечного тракта, неврологическими симптомами и изменением кожных покровов.Для большинства ацидурий характерным является наличие специфического запаха нота и мочи («мышиный» запах при фенилкетонурии, запах кленового сиропа при лейцинозе, аромат потных ног при изовалериановой ацидемии). Отмечаются низкий мышечный тонус, задержка психомоторного развития, появление судорог [4].

При атонико-астатической форме детского церебрального паралича наряду с выраженной мышечной гипотонией отмечается повышение сухожильных рефлексов.

Для инфантильной формы болезни Помпе (дефицит кислой мальтазы) характерно развитие диффузной мышечной гипотонии чаще к 2-месячному возрасту ребенка, угнетение сухожильных рефлексов, кардиомсгалия, задержка психического развития. Возможно развитие гепатомегалии. Смертельный исход при данной форме болезни наступает до 1 года жизни от сердечной недостаточности [15].

Младенческий синдром Марфана наследственное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой системы и глаз. В основе патогенеза лежит нарушение синтеза белка - фибрилина. При этом происходит нарушение расположения коллагеновых волокон. Неонатальный CM представляет собой сочетание мышечной гипотонии, арахнодакти- лии, внешних дисгармонических черт развития, пролапса обоих агриовентрикулярных клапанов и дилатации обоих аортальных и лёгочных корней. Морфологически имеются миксоматозные наложения на клапанах, аневризма синуса Вальсальвы, миксоматозная ткань вокруг атриовентрикулярного узла [6, 16-18].

В заключение приведем клинический случай недифференцированного типа CMA у ребенка раннего возраста. Мальчик 6 месяцев жизни в экстренном порядке поступает в отделение реанимации городского стационара г. Алматы с жалобами на отсутствие рефлекса сосания, одышку, эпизодические поперхивания, отсутствие фиксации головы, отсутствие движения в ногах, атрофию нижних конечностей.

Из анамнеза: ребенок от II беременности на фоне отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (длительное бесплодие, замершая беременность, неудачные попытки ЭКО); сахарного диабета 2 типа с коррекцией инсулином, аутоиммунного тиреоидита, отеков нижних конечностей, артериальной гипертензии, гестационной тромбоцитопении, неоднократной угрозы прерывания беременности на различных сроках. Монохореальная, диамниотическая двойня: фето-фетальный трансфузионный синдром (донор), нарушение маточно-плацентарного кровотока 3 степени, иơгмико-цервикальная недостаточность, маловодие. Группа крови матери 0(1) Rh (-), проводилась профилактика гемолитической болезни новорожденных резонативом. Роды преждевременные, на 33-й неделе гестации, 2-й ребенок из двойни. Вес при рождении 1733 г, длина 34 см, окружность головы 28 см, окружность груди 26 см. По шкале Апгар 3-4 балла. Состояние ребенка при рождении тяжелое, перевод на искусственную вентиляцию легких. Выписан из роддома на 30-е сутки с диагнозом: церебральная ишемия 1 степени, ранний период восстановления. Недоношенность 33 недели.

Начиная с 2-месячного возраста, у ребенка отмечались прогрессирующее снижение двигательной активности, вялость, утрата двигательных навыков, исчезновение фиксации головы, формирование деформации голеностопных суставов. C 3,5 месяцев жизни наблюдалось снижение сосательного рефлекса, который полностью угас к 4-му месяцу.

В возрасте 4 месяцев ребенок госпитализируется в стационар ближайшего зарубежья для установления диагноза. Неврологический статус при поступлении: ребенок в сознании, на осмотр реагирует оживлением. Обращает на себя внимание одышка (смешанная), тахипноэ, с втяжением эпигастрия. Взгляд фиксирует. Отмечается прослеживание, непостоянное. Глазные щели, зрачки D=S, язык по средней линии, отмечается легкая гипомимия. Голову не удерживает, подвижность в шейном отделе сохранена (выводит голову в обе стороны). Движения в верхних конечностях активные, умеренное снижение активности в плечевом поясе, движения в нижних конечностях отсутствуют. В положении на животе попытка оторвать таз от поверхности. Тонус мышц верхних конечностей переменный, истощаемый до легкой гипотонии; тонус нижних конечностей - по типу мышечной дистонии (снижен во флексорах, повышен в аддукторах бедер). Атрофические изменения мышц нижних конечностей с акцентом в дистальных отделах. Контрактуры голеностопных суставов по типу «косолапости». Снижение тургора мягких тканей конечностей, более выраженное в нижних конечностях. Сухожильные рефлексы нижних конечностей резко снижены, верхних - средней живости, брюшные рефлексы отсутствуют. Пссвдобульбарныс нарушения (эпизоды поперхивания). Рефлексы орального автоматизма «-», защитный рефлекс +, ползание по Бауэру +/-, рефлекс Галанта +/-, рефлекс Робинсона При тракции за руки провисание головы.

Проводился дифференциальный диагноз между заболеваниями группы нейромышечных, митохондриальных заболеваний, болезней накопления (Помпе), аминоацидурией. На раннем этапе диагностики исключены паранеопластические процессы. Проводился консилиум с привлечением педиатров, реаниматологов: состояние ребенка трактовалось как неуточненное прогрессирующее миопатическое заболевание с формированием дыхательной недостаточности. Результаты генетического, биохимического, электрофизиологического, нейрорадиологического обследования иллюстрируются в табл. 1, на рис. 1, 2.

Таблица 1

Генетические и биохимические исследования

Наименование анализа

Результат

Основной спектр спинальных Отрицательный мышечных атрофий

Мутации, связанные с Х-сцеплен- Отрицательный ным вариантом CMA («горячие» участки гена UBAI)

Выявление мутаций в гене, ответ- Отрицательный ственном за формирование CMA с параличом диафрагмы тип I

Наличие мутаций в гене DMPK, Отрицательный ответственном за развитие кон- генитальной мышечной дистрофии

Анализ крови на болезнь Помпе Анализ крови на TMCM (тандемная масс-спектрометрия)

Отрицательный

Отрицательный

Анализ крови на содержание лактата

Лактат

1,0 ммоль/л (норма)

Электронейромиография (ЭНМГ): признаки выраженного поражения передних рогов спинного мозга со значительным снижением вызванной активности .мышц - 0,11-0,32 мВ с преобладанием снижения в дистальных отделах (рис. ɪ).

Результаты гистологического исследования бноптата мышцы (пı. deltoideus). Большие группы - пучки атрофичных, округлых мышечных волокон, пучки нормотрофичных гипертрофированных мышечных волокон, среди которых также находятся и мелкие атрофичные волокна. Угловатых мышечных волокон нет. Нет некрозов и рсгенаративных клеток. Нет внутриклеточных ядер. В небольшом количестве волокон вакуоли без ободка при окрашивании Го- мори трихромом и ШИК-отрицательные. Выражен интрафасцикулярный фиброз. Замещения эндомизия нет. Нет воспалительной инфильтрации. При иммуногистохимическом исследовании группирование мышечных волокон разных типов, но гипертрофированные мышечные волокна относятся к 1 типу.

Заключение. Спинальная мышечная атрофия, наиболее вероятен 1 тип. В динамике состояние ребенка с прогрессивным ухудшением, с диагнозом «спинальная мышечная атрофия, неуɪ очненный тип» ребенок был выписан из стационара ближайшего зарубежья и направлен по месту жительства.

Объективно: состояние ребенка при данной госпитализации крайне тяжелое, нестабильное, тяжесть состояния обусловлена дыхательной недостаточностью 3-й степени, сердечнососудистой недостаточностью 2-й степени, прогрессирующей неврологической симптоматикой, интоксикацией. Уровень сознания: сопорозное до развития комы 2. В динамике присоединилась двусторонняя очагово-сливная пневмония, симптомы системной воспалительной реакции. Летальный исход наступил в результате развития полиорганной недостаточности.

Выводы. Спинальная мышечная амиотро- фия 1 типа может быть обусловлена мутациями не только в гене SMNI, но и в генах, расположенных в соседних локусах 5 хромосомы. Проведение дифференциальной диагностики включает в себя обширный список различных групп заболеваний, сопровождающихся диффузной мышечной гипотонией и задержкой моторного развития. Приведенный клинический случай является примером CMA, предположительно 1 типа, с характерной для данного типа клинической картиной, морфологическими изменениями мышечной ткани и результатом электрофизиологического исследования. Проведенная дифференциальная диагностика исключила ряд конкурирующих диагнозов. Для постановки окончательного диагноза требовалось расширенное генетическое исследование.

ЛИТЕРАТУРА

1. Евтушенко С. К., Морозова Т.М., Шестова Е.П., Омельяненко А.А., Симонян В.А., Луцкий И.С. Спинальные мышечные атрофии и боковой амиотрофический склероз как проявление болезни двигательного нейрона у детей И Междунар.нсвролог. журн. 2013. № 6 (60). С. 15-28.
2. Забненкова В.В., Да∂али Е.Л., Поляков А.В. Проксимальная спинальная мышечная атрофия типов I-IV: особенности молекулярно-генетической диагностики // Нервно-мышечные болезни. - 2013.-№ 3. - С. 65-74.
3. Наследственные болезни нервной системы: рук-во для врачей ⁄ под ред. Ю.Е.Вельтиɪпсва, П.А.Темина. M.: Медицина, 1998. - 496 с.
4. Болезни нервной системы: рук-во для врачей: В 2-х т. Т. 1 ⁄ под ред. Н.Н.Яхно. 4-е изд., псрсраб. и доп. -M.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2007. - 744 с.
5. Скоромец А.А., Скоромец А.П., Скоромец ТА. Нервные болезни: учеб, пособие. 4-е изд. M.: МЕДпресс-информ, 2010. 560 с.
6. Прахова А.В. Неонатальная кардиология Н. Новгород: Изд-во Нижегородской госмсдака- демии, 2008. - 355 с.
7. Survival of patients with spinal muscular atrophy type 1/ Grcgorctti C^l, Ottonello G, Chiarini Testa MB, MastellaC, Rava L, Bignamini E, Veljkovic A, Cutrcra R. Pediatrics. 2013 May; 131 (5):el 509-14. doi: 10.1542∕peds.20! 2-2278. Epub 2013 Apr 22.
8. Ахмедова П.Д. Эпидемиология наследственных нервно-мышечных заболеваний в республике Дагестан. Разработка основ нейрорегистра. - M., 2015. - С. 37-45.
9. ANovel Morpholino OligomerTargeting ISS-Nl Improves Rescue of Severe Spinal MuscularAtrophy Transgenic Mice / Haiyan Zhou, Narinder Janghra, Chalermchai Mitrpant, Rachel L. Dickinson, Karen Anthony, Lorcn Price, Ian C. Eperon, Stephen D. Wilton, Jennifer Morgan, and Franccsco Muntoni - Hum Gene Ther. 2013.-Mar; 24(3): 331-342.
10. Genetic findings of Cypriot spinal muscular atrophy patients./Theodorou L, Nicolaou P, Koutsou P, Georghiou A, Anastasiadou V, Tanteles G, Kyriakides T, Zamba-Papanicolaou E, Christodoulou K. - Neurol Sci. 2015 Oct; 36(10):1829-34. doi: 10.1007/s 10072-015-2263-5. Epub 2015 May 28.
11. Association between the SMN2 gene copy number and clinical characteristics of patients with spinal muscular atrophy with homozygous deletion of exon 7 of the SMNl gene. Zarkov M, Stojadinovic A, Sekulic S, Barjaktarovie I, Peric S, Kekovic G, Draskovie B, Stevic Z. VojnosanitPregl. 2015 Oct;72(l 0):859-63.
12. A rare variant (c.863G>T) in exon 7 of SMN1 disrupts mRNA splicing and is responsible for spinal muscular atrophy. Qu YJ, Bai JL, Cao YY, Zhang WH, Wang H, Jin YW, Song F. Eur J Hum Genet. 2015.- Sep 30. Delay in Diagnosis of Spinal MuscularAtrophy: A Systematic Literature Review. Lin CW, Kalb SJ, Yeh WS. PediatrNeurol. 2015 Oct; 53(4):293-300. doi:10.1016/j.pediatmeurol.2015.06.002. Epub 2015 Jun 10. Review.
13. Darras B.T Spinal muscular atrophies // Pediatr. Clin. North Am. 2015. V. 62. № 3. P. 743-766.
14. Molecular characterization and copy number of SMNl, SMN2 and NAlP in Chinese patients with spinal muscular atrophy and unrelated healthy controls / Fang P, Li L, Zeng J, Zhou WJ, Wu WQ, Zhong ZY, Yan TZ, Xie JS, Huang J, Lin L, Zhao Y, Xu XM. - BMC Musculoskclet Disord. 2015 Feb 7;16: 11. doi: 10.1186∕sl2891-015-0457-x.
15. Pompe Disease: Cyanosed Hypotonic Infant with Normal Respiratory Rate. Koirala S, Poudel A, Basnet R, Subedi K.Kathmandu Univ Med J (KUMJ). 2015 Apr-Jun; 13(50): 172-4.
16. Neonatal Marfan syndrome: a successful early multidisciplinary approach. Amado M, Calado MA, Ferreira R, Ĺоигепçо TBMJ Case Rep. 2014 Jun 13; 2014. pii:bcr2013202438. doi: 10.1136∕bcr-2013- 202438.
17. SMNl Gene Point Mutations in Type I-IV Proximal Spinal Muscular Atrophy Patients with a Single Copy of SMNl- [No authors listed] - Genctika. 2015 Sep; 51(9):1075-82.
18. Tongue fasciculations in an infant with spinal muscular atrophy type 1. Giannopoulou EZ, Martin T, Wirth B, Yilmaz U, Gortner L, Meyer S. Clin Case Rep.2015 Oct;3(l0):832-4. doi: 10.1002∕ccr3.359. Epub 2015 Sep 2.