Перспективные направления в терапии гиперплазии эндометрия

Под наблюдением находились 22 женщины города Алматы в возрасте от 34 до 62 лет с рецидивирующей простой изолированной гиперплазией эндометрия. Проведена таргетная терапия индинолом и эпигаллатом в течение 6 месяцев. На фоне проведенной терапии у всех женщин отмечалось уменьшение количества менструальной кровопотери, при ультразвуковом исследовании толщина эндометрия не превышала допустимые нормативные величины. При морфологическом исследовании ни в одном случае признаков гиперплазии эндометрия не были обнаружены. Ни в одном случае не отмечены нежелательные побочные эффекты при приеме этих препаратов.

Актуальность

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) основная форма гиперпролиферативных процессов слизистой матки и наиболее частая доброкачественная патология матки у женщин различных возрастных групп

Повышенное внимание клиницистов и исследователей к проблеме гиперпластических процессов эндометрия обусловлено достаточно высоким риском их малигнизации, особенно возрастающим в климактерическом периоде, а также неуклонным повышением частоты гиперплазии и рака эндометрия за последнее десятилетие во многих странах мира, в том числе и в Казахстане. В настоящее время по частоте заболеваемости рак эндометрия занимает третье место среди злокачественных опухолей у женщин и, согласно долгосрочного прогноза ВОЗ, через несколько лет возглавит структуру женской онкозаболеваемости в большинстве развитых стран (5).

В последние годы существенно возросла заболеваемость доброкачественными пролиферативными заболеваниями женской репродуктивной системы (гиперплазия эндометрия, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки и т.д.). Хотя патогенез этих заболеваний до сих пор остается дискутабельным и до конца не изученным, традиционно все они считаются типичными гормон-зависимыми патологиями. Одним из наиболее острых и дискутируемых вопросов в современной гинекологии является персистенция гиперплазии эндометрия после гормонального лечения.

Взгляды на лечение гиперплазии эндометрия неоднозначны. Широкое применение нашла гормональная терапия (3,7). При этом особая роль отводится стероидным гормонам (4). Однако гормонотерапия имеет достаточно много противопоказаний и осложнений (7). Кроме того, частота рецидивов после проведения гормональной терапии составляет 2,5%-39,2%, о чем свидетельствует анализ ближайших и отдаленных результатов (1).

В настоящее время качественным образом меняется взгляд на патогенез гиперпластических и неопластических заболеваний органов репродуктивной системы. Доминирование «дисгормональной» (или «эстрогеновой») теории возникновения гиперплазии эндометрия уступает место пониманию того, что наряду с абсолютной или относительной гиперэстрогенией важнейшую патогенетическую роль в возникновении указанной патологии играют процессы гормон-независимой клеточной пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, инвазии и хронического воспаления. И, следовательно, для лечения таких заболеваний необходимо осуществлять комплексное воздействие не только на гормональный путь стимуляции клеточной пролиферации, но и на другие механизмы выживания трансформированных клеток. А это значит, что необходимо влиять одновременно на несколько звеньев патогенеза, модулируя (ингибируя) активность максимально большого числа молекулярных мишеней, опосредующих вышеперечисленные биологические процессы (5).

В результате многолетних поисков веществ, обладающих мультитаргетной антипролиферативной активностью, т.е. способных воздействовать одновременно на широкий спектр молекулярных мишеней, опосредующих гипери неопластические процессы в гормон-зависимых тканях, но при этом не имеющих токсичности и выраженных побочных эффектов, удалось обнаружить такие соединения среди молекул природного происхождения (6,10).

К настоящему моменту известна довольно обширная группа природных соединений, обладающих множественной противоопухолевой активностью. Особенно успешным оказывается сочетанное использование некоторых из них, т.к. в этом случае отдельные составляющие их антипролиферативной (противоопухолевой) активности взаимодополняют и усиливают действие друг друга (11).

На сегодняшний день наиболее известны два таких соединения – это индол-3-карбинол (I3C) и эпигаллокатехин3-галлат (EGCG). I3C и EGCG являются поистине уникальными биологически активными веществами, уже завоевавшими заслуженную популярность у практикующих врачей и их пациентов в Европе и США. Экспериментально и клинически обоснованная уникальность этих соединений обусловлена их способностью модулировать молекулярные механизмы, опосредующие патологическую пролиферацию, сниженный апоптоз, опухолевый неоангиогенез, провоспалительную и инвазивную активность трансформированных клеток. К настоящему моменту идентифицировано большое число биологически активных молекулярных мишеней, ингибируемых I3C и EGCG и опосредующих все вышеперечисленные патогенетические звенья злокачественного роста. Многие из этих мишеней блокируютсяодновременно обоими этими веществами.

Таким образом, совершенствование этиопагогенетического подхода к терапии гиперплазии эндометрия (ГЭ) с выбором метаболически нейтральных препаратов и поиском новых схем являются актуальной проблемой современной гинекологии.

Цель исследования Оценить влияние таргетной терапии при рецидивирующей простой изолированной гиперплазии эндометрия.

Материал и методы исследования

Обследование женщин включало в себя: общее клиническое обследование с изучением особенностей менструальной и репродуктивной функции, перенесенных соматических и гинекологических заболеваний, гинекологическое исследование.

С целью верификации диагноза всем 22 пациенткам до лечения проведено раздельное диагностическое выскабливание слизистой оболочки цервикального канала и полости матки с последующей морфологической оценкой состояния эндометрия. Морфологический тип ГЭ определяли, используя классификацию ВОЗ (1994): 1) ГЭ без атипии: простая и комплексная (сложная); 2) ГЭ с атипией: простая и комплексная (сложная) (12). Критерием включения в исследование служил установленный морфологический диагноз простой изолированной ГПЭ без атипии.

Для проведения лечения нами использовалась комплексная терапия, включающая в себя Индинол (100 мг I3C) и Эпигаллат (45 мг EGCG) фирмы «ИльмиксГрупп» по 2 капсулы каждого препарата 2 раза в день per os непрерывно в течение 6 месяцев.

Дополнительно на фоне таргетной терапии женщины принимали гепатопротекторы: хофитол или гепабене по 1 таблетке за 15 минут до еды на протяжении всего курса лечения.

Эффективность лечения оценивали в динамике и непосредственно после окончания курса таргетной терапии по клинико-анамнестическим данным, результатам ультразвукового исследования (УЗИ мониторинг толщины эндометрия, оценивалась эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние эндометрия). Только 10 пациенток после курса лечения согласились на проведение раздельно-диагностического выскабливания.

Каких-либо нежелательных эффектов при назначении препаратов не выявлено. Период наблюдения составлял 3-6 месяцев. Результаты оценивали через 1-3-6 месяцев. Статистическая обработка данных проводилась с использованием компьютерных программ «Statistica 6.0 for Windows» по общепринятым методикам.

Результаты

Под нашим наблюдением находились 22 женщины города Алматы в возрасте от 34 до 62 лет с рецидивирующей простой изолированной гиперплазией эндометрия. Средний возраст составил 43,4±1,6 лет. Большинство обследованных были правильного телосложения.

Необходимо отметить, что у всех женщин в анамнезе отмечались обильные длительные кровотечения. Из них 77,3% пациенткам с целью остановки кровотечения неоднократно (2-3 раза) производилось выскабливание слизистой полости матки с последующим гормональным гемостазом. По поводу железистой или железисто-кистозной гиперплазии эндометрия без атипии все женщины ранее уже получали лечение дидрогестероном (дюфастон) по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение 4-5 месяцев. Однако после прекращения приема дюфастона через 3-7 месяцев у них был диагностирован рецидив заболевания. При этом 88,2% пациенток отмечали побочные эффекты препарата в виде прироста массы тела, диспепсических явлений, декомпенсации варикозной болезни вен нижних конечностей.

Изучение наследственности, аллергологического анамнеза, перенесенных инфекционных и неинфекционных заболеваний, детородной функций не выявило каких либо особенностей. Тем не менее, особо выделялась менструальная дисфункция: как правило, все женщины предъявляли жалобы на болезненные, длительные и обильные менструации (по 8–14 дней), слабость, боли внизу живота, головные боли.

Кроме того, у 54.5% женщин выявлена анемия I степени и у 18,2% II степени. Каждая третья женщина (31,8%) страдала избыточной массой тела либо ожирением I степени, при этом отмечалось увеличение индекса массы тела с повышением возраста. У всех женщин нами установлена патология со стороны желчевыводящих путей (хронический холецистит, холестаз, дискинезия желчевыводящих протоков), подтвержденная данными УЗИ печени. У 72,7% женщин выявлена диффузная фиброзно-кистозная мастопатия.

При гистологическом исследовании соскобов слизистой из полости матки до начала проведения таргетной терапии у 68,2% пациенток была выявлена простая типичная гиперплазия эндометрия, в остальных случаях – сложная, но в том и другом случае – без атипии.

Всем пациенткам была назначена таргетная терапия Индинолом и Эпигаллатом в течение 6 месяцев. Через 1-3 месяца проведен контрольный осмотр. Жалобы на слабость, боли внизу живота, головные боли и головокружение отмечались в единичных случаях, у всех женщин количество менструальной кровопотери уменьшилось, практически все пациентки отмечали улучшение состояния.

При ультразвуковом исследовании у всех пациенток после проведенного курса лечения толщина эндометрия не превышала допустимые нормативные величины. Только 10 пациенток согласились на проведение повторного раздельного диагностического выскабливания слизистой цервикального канала и полости матки. При этом морфологических признаков ГЭ не было обнаружено.

Таким образом, получены обнадеживающие результаты в отношении эффективности применения индинола и эпигаллата при ГЭ. Ни одна из 22 пациенток не отметила нежелательных побочных эффектов при приеме этих средств.

Обсуждение результатов

Разница результатов лечения женщин дюфастоном в анамнезе и на фоне проведенной нами таргетной терапии может быть объяснена различными механизмами действия дидрогестерона, индинола и эпигаллата.

Согласно многочисленным исследованиям, ГЭ может развиваться в условиях нормостероидемии и нормальной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии, а также нормо-, гипери даже гипоэстрогении и низкой экспрессии рецепторов прогестерона в эндометрии (6,8). То есть пациентки с высоким эстроген/прогестероновым индексом будут малочувствительны к терапии гестагенными препаратами или быстро ответят на нее рецидивом заболевания. Возможно, в данном случае у обследованных нами пациенток имеется высокий эстроген/прогестероновый индекс. В связи с чем, такие женщины будут малочувствительны к терапии гестагенными препаратами или быстро ответят на нее рецидивом заболевания, что и наблюдалось в анамнезе обследованных нами пациенток.

Что касается эффективности проведенной нами таргетной терапии можно объяснить мощной антипролиферативной и антиэстрогенной активностью индинола и эпигаллата. Так, индинол обладает антиэстрогенным и антипролиферативным эффектом, что позволяет ингибировать пролиферацию и стимулировать апоптоз, причем это его действие реализуется в тканях как экспрессирующих, так и не экспрессирующих рецепторы эстрогенов (9).

Эстрогеннезависимые механизмы действия индинола разнообразны. Наиболее изучено регулирование баланса прои антиапоптотических факторов на уровне транскрипции генов и посредством блокады активности зрелых белков (EGF, EGFR, TGF-Ь, ядерного фактора активации транскрипции NF-kB и др.). Этот факт особенно важен в свете того, что гиперплазированный эндометрий может характеризоваться (в 15-20% случаев) низкой экспрессией рецепторов не только прогестерона, но и эстрогенов; при этом экспрессия EGF, EGFR, TGF-b всегда повышена (8).

Эпигаллат обладает мощной антипролиферативной активностью, способствует блокированию экспрессии VEGF и VEGFR, ароматазы, TNF-опосредованную и ILI-опосредованную активацию ядерного фактора транскрипции NF-kB, циклооксигеназы-2, что особенно важно в условиях нередкого сочетания ГЭ и хронических воспалительных заболеваний внутренних гениталий (12).

Таким образом, индинол и эпигаллат обладают способностью влиять на большее количество звеньев патогенеза ГЭ, что может объяснить лучшие отдаленные результаты лечения простой изолированной ГЭ без атипии.

На наш взгляд, полученные данные нуждаются в дальнейшем детальном изучении. Тем не менее, уже сейчас можно говорить об обоснованном патогенетическом воздействии указанных препаратов на ключевые механизмы развития ГЭ и открывающиеся широчайшие перспективы в лечении и профилактике данного заболевания.

 

Литература

  1. Адамян, Р.Т. Сравнительная оценка эффективности цитологического и гистологического методов диагностики онкопатологии эндометрия и слизистой оболочки цервикального канала. //Вопросы онкологии. — 2002. -Т.48. №3. — С.377-379.
  2. Балан, В.Е. Системные эффекты дефицита прогестерона в перименопаузе // Гинекология. 2002. — С.9-10
  3. Гиперпластические процессы эндометрия: иммуногистохимические изменения / Н.И.Кондриков, О.А.Могиревская, Л.Э.Завалишина, И.В.Кузнецова, М.В.Томилова, Н.Т.Табагуа // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». Москва 12-15 октября 2004. С.380-381
  4. Горенкова, О.С. Дифференцированный подход к гестагенотерапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста: автореф.дис. .канд.мед. наук. — Москва, 2005. -21с.
  5. Киселев В.И., Сидорова И.С., Унанян А.Л., Муйжнек Е.Л. Гиперпластические процессы органов женской репродуктивной системы: теория и практика.Москва. МЕДПРАКТИКАМ.-2010
  6. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии / Под ред. проф. В. М. Моисеенко, проф. А. Ф. Урманчеевой, акад. РАМН К. П. Хансона. – СПб.: Н-Л, 2004. – 704 с.
  7. Прилепская, В.Н. Диеногест (фармакологические, клинические и лечебные аспекты)./ Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Москва, 2004. 63 с.
  8. Станоевич И. В. Дифференцированный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и перименопаузального возраста: Дис. … канд. мед. наук. – М., 2007. – 157 с.
  9. Унанян А. Л. Эндометриоз тела матки и яичников: новые аспекты патогенеза, клиники и лечения: Автореф. дис. … докт. мед. наук. – М., 2007. – 50 с
  10. Trimble C.L., Kauderer J., Zaino R.J. et al. (2006) Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer, 106, 812-819;
  11. Tsubono Y., Nishino Y., Komatsu S. et al. (2001) Green tea and the risk of gastric cancer in Japan, N. Engl. J. Med., 344, 632-636;
  12. World Health Organization Classifi cation of tumors, Pathology and Genetics, Tumors of the Breast and Female Genital Organs. – IARC Press, Lyon, 2003. – 432 р.
Год: 2011
Город: Алматы
Категория: Медицина