Прогностические критерии острых лейкозов у детей

В работе представлены основные прогностические характеристики острых лейкозов у детей. Наличие определенных факторов прогноза позволяют судить о степени злокачественности опухоли и в соответствии с этим назначать адекватное лечение и прогнозировать эффективность терапии. Среди множества прогностических критериев выделены возраст, пол, инициальный лейкоцитоз, наличие гиперпластического процесса, инициальное поражение ЦНС, ранний ответ на терапию, иммунофенотипи- ческие, цитогенетические и молекулярно-генетические характеристики опухолевых клеток

Гематология является одной из самых динамичных областей медицины, которая особенно активно развивается в последние 10 лет. За эти годы стало известно огромное количество новых научных фактов, в значительной степени изменивших фундаментальные представления в онкологии и гематологии .

Современные эпидемиологические особенности ОЛ у детей в Казахстане определяют необходимость дальнейшего изучения вопросов диагностики, клиники, лечения и прогноза. По данным канцер-регистра показатель ежегодной заболеваемости острыми лейкозами в Казахстане в среднем по республике с 2003-2009 гг. составил 2,4 на 100 000 детского населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости в г. Алматы – 3,6; г. Астана – 3,6; в Павлодарской области – 3,0. Следует отметить, что в некоторых областях доля более неблагоприятного по прогнозу миелобластного варианта ОЛ в общей структуре значительно превышает средне республиканский показатель (0,6 на 100 000 д.н). Так, высокая заболеваемость ОМЛ зарегистрирована в Павлодарской – 1,2; ЮжноКазахстанской и Жамбылской областях – 0,8; в г. Алматы – 0,9 на 100000 д . н . [1,2].

В настоящее время, внедрение современных программ химиотерапии БФМ в Республике Казахстан позволило увеличить долгосрочную выживаемость детей. Достигнутые показатели выживаемости сопоставимы с таковыми ведущих западных центров. Такие результаты стали возможны благодаря совершенствованию стратегии и тактики лечения острого лейкоза за счет избирательной (с учетом факторов риска) интенсификации химиотерапии, улучшения сопроводительной терапии, осуществления программного лечения, основанном на углубленной диагностике заболевания.

В современной лейкозологии идет интенсивное изучение и отбор факторов имеющих прогностическое значение.

Уже на первых этапах применения специфической противолейкозной терапии была выявлена неодинаковая эффективность при разных вариантах ОЛ, что сделало актуальным поиск маркеров неблагоприятного течения.

За последние 20 лет проведена оценка около 50 потенциальных и биологических прогностических факторов. Многочисленные исследования посвящены анализу наиболее информативных клинико-гематологических признаков. Среди клинических факторов прогноза выделяются возраст, пол, инициальный лейкоцитоз, наличие гиперпластического процесса (гепатомегалия, спленомегалия, поражение медиастинальных лимфоузлов), инициальное поражение ЦНС, ранний ответ на терапию.

Одними из первых были установлены корреляции между особенностями клинико-гематологических проявлений ОЛ в момент его диагностики и длительностью безрецидивного течения заболевания.

Не вызывает сомнений влияние возраста на результат лечения ОЛ у детей. Высокие показатели частоты ремиссии и выживаемости в основном достигаются у больных в возрасте от 2 до 9 лет. Возраст старше 10 лет или младше 1 года, является прогностически значимым фактором риска [3,4].

У детей до 1 года неудовлетворительные результаты терапии связывают, в частности с большой распространенностью транслокации t(4;11) и других аномалий 11q2. У подростков старше 10 лет чаще наблюдается ОЛЛ с Филадельфийской хромосомой, чем у детей младшего возраста. Вообще, чем старше возраст больных, тем выше удельный вес Ph+ ОЛЛ.

Одним из основных параметров, определяющих опухолевую массу при ОЛЛ, является количество лейкоцитов в периферической крови в дебюте заболевания. По данным многих авторов инициальное количество лейкоцитов до начала лечения имеет большое значение для прогноза заболевания.

К неблагоприятным прогностическим признакам также относятся нейролейкоз, лейкозная инфильтрация яичек у мальчиков в дебюте заболевания. Чаще чем другие органы, яичко является местом рецидива при ОЛЛ.

В большинстве известных клинических исследований, ранний ответ на терапию рассматривается как наиболее мощный и надежный фактор прогноза. “Ранние респон- деры” – пациенты с высокой чувствительностью опухоли к терапии в дальнейшем могут получать менее интенсивную терапию без риска снижения их выживаемости. Определение скорости раннего ответа позволяет выявлять пациентов с медленной скоростью раннего ответа, требующих проведения интенсификации лечения ещё до окончания индукционной терапии.

Поиск универсальных критериев в оценке течения и прогноза различных вариантов ОЛ продолжается. По данным Попа А.В. и соавт. 1999г прогностическими факторами при ОМЛ считаются морфологический вариант ОМЛ согласно FAB-классификации, цитогенетические аномалии в лейкозных клетках, возраст пациента, наличие предшествующего ОМЛ миелодиспластического синдрома, ответ на терапию индукции [5].

При различных вариантах ОМЛ отмечается неодинаковый ответ на лечение. Так, при М5 получить ремиссию значительно труднее, чем при М2 варианте. В группу благоприятного прогноза включены пациенты с М1 и М2 FAB субтипами с наличием палочек Ауэра, М3, inv16 и t(8;21), дети с синдромом Дауна [6]. После введения в протокол лечения острого промиелоцитарного лейкоза (М3 варианта) all-трансретиновой кислоты (ATRA) в комбинации с ХТ, выживаемость при данном FAB субтипе значительно улучшилась, однако это является истинным только для пациентов с М3 вариантом, имеющим t(15;17), поэтому наличие t(15;17) свидетельствует о благоприятном прогнозе [5, 7].

Иммунофенотипирование бластных клеток позволяет определить иммунологический вариант острого лейкоза, а также выявить неоднородность опухолевого субстрата в пределах отдельного варианта.

Б.В. Курдюков и соавт. [8], исследуя иммунофенотип у 240 детей с ОЛЛ, отметили, что Pre-pre B-клеточный вариант ОЛЛ встречался в 9,2% случаях и имел менее благоприятный прогноз. Рге-В ОЛЛ вариант заболевания представляет более позднюю стадию созревания В-линейных лимфобластов и ассоциируется с более худшим прогнозом, чем при Common варианте.

От 2-5% детей с ОЛЛ имеют зрелый В-клеточный фенотип. Морфологически лимфобласты соответствуют L3 FAB варианту, однако, встречаются случаи с фенотипом зрелого В-ALL и морфологией L1, L2. Зрелый В-клеточный ОЛЛ имеет наихудший прогноз среди всех ОЛЛ.

Показатель бессобытийной выживаемости пациентов с незрелым (Pro-T) Т-клеточным лейкозом достоверно ниже в сравнении с пациентами с промежуточным и зрелым Т-клеточными ОЛЛ. Вариант Т-линейного ОЛЛ с экспрессией на лимфобластах CD4 и CD8 является крайне неблагоприятным по клиническому течению и исходу, с самой низкой выживаемостью (0,17 по Каплан-Майеру) [9].

Оценка прогностической роли неродственных миелоидных маркеров на лимфобластах достаточно разноречива. По результатам некоторых исследователей установлено, что экспрессия миелоидных антигенов на лейкемических лимфобластах ассоциируется с плохим прогнозом у детей с ОЛЛ [9]. В когортном исследовании 1557 детей с ОЛЛ, проведенном группой ССĜ в 1997 году, не выявлены никаких различий в 4-х летней бессобытийной выживаемости между различными фенотипическими вариантами ОЛЛ в зависимости от наличия или отсутствия у них экспрессии миелоидных антигенов. Г.В Коленкова и соавт. (2001) исследуя иммунофенотипические данные 214 детей больных острым лейкозом выделили как благоприятный прогностический признак коэкспрессию неродственных миелоассо- циированных антигенов на лейкемических лимфобластах при В- и Т- линейных вариантах ОЛЛ. Неблагоприятный признак - экспрессия СÐ34 на Т-лимфобластах[3]. В работе Алейниковой О.В. (1999г) показано, что частота миелоидных козкспрессий при ОЛЛ у детей Республики Беларусь составляет 37%, но в отношении долгосрочного прогноза значения не имели [7].

Однако все авторы сходятся во мнении о необходимости продолжения таких исследований и накопления материала по этому вопросу. Дальнейшие исследования позволят уточнить прогностическую значимость абберант- ной коэкспрессии дифференцировочных антигенов на лейкемических клетках.

С развитием передовых методов диагностики появились данные о новых факторах риска, основанных на биологических особенностях лейкемического клона, таких как цитогенетические аномалии и их молекулярные эквиваленты. Наличие той или иной аномалии кариотипа позволяет судить о степени злокачественности опухоли (низкая, средняя, высокая) и в соответствии с этим назначать адекватное лечение и прогнозировать эффективность терапии. Среди количественных нарушений кариотипа наиболее прогностическое значение имеют гипоплоидия и гиперплоидия. Гиперплоидия (n>46) встречается у 25% детей с ОЛЛ и свидетельствует о благоприятном прогнозе (при отсутствии неблагоприятных структурных аномалий). Гипоплоидия (n<46) встречается у 1% пациентов с ОЛЛ. Характеризуются высокой злокачественностью и резистентностью к химиотерапии, данная патология кариотипа ассоциируется с крайне неблагоприятным прогнозом при наличии окологаплоидного (n<30) набора хромосом. Диплоидный кариотип обнаруживается в 30-35% случаев ОЛЛ, ассоциирован со средней степенью злокачественности опухоли и относительно благоприятным прогнозом. Транслокация t(9;22) - BCR/ABL встречается у 4% детей с ОЛЛ и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. Транслокация t(12;21)(q13; q22) ассоциируется хорошим ответом на терапию и очень высокой безрецидивной выживаемостью пациентов. При Т-клеточном ОЛЛ хромосомным маркером также является транслокация t(11;14) и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом [6].

Большинство прогностически важных хромосомных аберраций при ОМЛ, специфично для отдельных морфологических подклассов ОМЛ по FAB-классификации. Транслокация t(4;11)(q22;q22) является самой часто встречающейся аберрацией при ОМЛ (М2 варианте), ассоциирована с хорошим ответом на терапию, относительно благоприятным прогнозом [10]. Транслокация t(15;17)(q22;q11) встречается исключительно при остром промиелоцитарном лейкозе (М3 варианте), являясь его цитогенетическим маркером [7,10]. Для М4 варианта ОМЛ специфической аберрацией является перицентрическая инверсия inv(16)(p13;q22). Трисомия по 8-й хромосоме определяет относительно благоприятный прогноз. В тоже время её сочетание с другими генетическими аномалиями свидетельствует о клональной эволюции опухоли и прогрессировании заболевания. Транслокация t(6;9) изредка встречается у молодых людей и детей подросткового возраста с М2 и М4 вариантами ОМЛ. В случаях с базофилией цитоплазмы лейкозных клеток характерен плохой прогноз течения заболевания [10].

Выявляемые при острых лейкозах цитогенетические изменения имеют не только клиническую и прогностическую связь с определенными вариантами лейкозов, но и являются патогенетическими механизмами лейкозной трансформации, определяющими во многом проявление гематологических и клинических черт острых лейкозов.

Таким образом, необходима своевременная оценка прогностической значимости различных клиникогематологических характеристик ОЛ для выделения группбольных с ОЛ, нуждающихся в химиотерапии различной интенсивности. Оценка последних зависит от правильной постановки диагноза с учетом морфологических, имму- нофенотипических, цитогенетических и молекулярногенетических характеристик опухолевых клеток, выраженности и распространенности опухолевого субстрата.

Достижения современной диагностики острых лейкозов эффективно используются в онкогематологии для выделения и изучения новых прогностических факторов, с последующим изучением возможности использования полученных данных для разработки новых и усовершенствования прежних протоколов лечения. Несмотря на грандиозный прогресс в лечении острых лейкозов, проблема дальнейшего изучения биологических особенностей лейкемических клеток, маркеров опухолевого субстрата остается актуальной.

 

Список литературы

  1. Омарова К.О., Абдилова Г.К, Тулебаева А.Б., Нургалиев Д.Ж., Мусатаева А.А., Базарбаева А.А. Анализ состояния гематологической службы в Республике Казахстан «Педиатрия и детская хирургия Казахстана» Алматы, №2, 2009. – С. 8-10.
  2. Хайроева Н . А . Медико- статистический мониторинг острых лейкозов у детей Республики Казахстан //Автореф. дис...канд.мед.наук..-Алматы, 2010. –С. 9-10.
  3. Г.В. Коленкова. Маркеры острого лейкоза в диагностике и прогнозе заболевания у детей. Гематология и трансфузиология. 2002; 2: 28-32
  4. Базарбаева А.А. Клинико-гематологическая и иммунофено- типическая характеристика острых лейкозов у подростков // Дис. ...канд.мед.наук..-Алматы, 2006. –С67-69.
  5. А.В. Попа. Критерии прогноза и лечения острых нелимфобластных лейкозов у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996;
  6. Е.В. Домрачева. Е. А. Асеева Достижения и перспективы гематологической цитогенетики (по материалам ка- риологической лаборатории гематологического научного центра РАМН). Гематология и трансфузиология. 2001; т.46. 3: 14-18
  7. О.В. Алейникова. Современные технологии диагностики и лечения острых лейкозов у детей : Автореф . дис ... д - ра мед. Наук. М., 1999; 59.
  8. Б.В. Курдюков, Н.Н. Тупицин, С. А. Маякова Зависимость прогноза заболевания от иммунологической характеристики острого лимфобластного лейкоза у детей. Педиатрия. 1997; 4: 65-70.
  9. В. Ленская, Г.В. Коленкова, А.М. Тимаков 56 случаев острого лейкоза у детей с маркерами неродственных линий на лейкозных клетках костного мозга. Гематология и трансфузиология. 1999.;т. 44;6: 20-23.
  10. В.А . Овсепян, О.М. Целоусова, Н.В. Рябов и соавт. Цитогенетические нарушения при остром лейкозе у детей. Гематология и трансфузиология. 1999; т. 44. 6: 23-24.
Год: 2011
Город: Алматы
Категория: Медицина