Способы получения 1ч-метиларилпиперид-4-онов

Аннотация

В статье приведен литературный обзор способов полученияу-пиперидонов, в том числе 1\1-метиларилпиперид-4-онов за многолетний период. В обзор включены найболее практичные способы получения 1\1-метиларилпиперид-4-онов. Известные способы получения его из а, а1, р, р1 - дивинилкетонов и их аналогов и а,р-енонов являются промышленными способами получения физиологически активных препаратов.

ВВЕДЕНИЕ

Разработка новых способов синтеза у-пиперидонов как базовых соединений для получения биологически активных веществ является важной синтетической задачей.

В настоящее время получение моно- и бициклических у-пиперидонов базируется на трех основных направлениях:

  1. Гетероциклизация а, а1, р, р1 - дивинилкетонов и их аналогов.
  2. Гетероциклизация различных карбонилсодержащих соединений, в т.ч. а,р-енонов и некоторых их аналогов с альдегидами и аминами по реакции Манниха.
  3. Циклизация эфиров дикарбоновых кислот с атомом азота в цепи по Дикману.

В обзоре подробней будут рассмотрены первые два направления, т.к. синтез у-пиперидонов базируется на карбонилсодержащих соединениях, и реакция Манниха лежит в основе разработанного нами способа синтеза у-пиперидонов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глубокие исследования по синтезу и различным превращениям в ряду у- пиперидонов начались после успешного развития работ во главе с академиком И.Н. Назаровым в области создания принципиально новых методов получения а,»1- дивинилкетонов. Новые синтетические разработки в области N-метиларилпиперид- 4-онов были обусловлены поиском среди них соединений, обладающих анальгетическими, местноанестетическими и другими свойствами.

О том, что аммиак, первичные амины в большинстве случаев без затруднений вступают в циклизацию с дивинилкетонами, в то время как ароматические амины,

например анилин, присоединяются, подобно вторичным аминам, только по незамещенной винильной группе, образуя непредельный кетоамин, показано в работе [1] и в последующих исследованиях И.Н. Назарова:

Позже было установлено, что арилзамещенные амины могут циклизоваться с дивинилкетонами, если реакция осуществляется в присутствии воды [2]. В двух последующих публикациях [3,4] также появились сообщения на эту тему. В [3] показано, что если в дивинилкетоне одна винильная группа экранирована, при непродолжительном нагревании до 60°С происходит гладкое присоединение по стерический доступной двойной связи даже такого алифатического амина, как изопропиламин, и ароматического амина - анилина; в случае изопропиламина реакция ускоряется добавлением нескольких капель другого амина; о получении у- пиперидона авторы ничего не сообщили.

О присоединении 2 молекул аминов сразу по двум двойным связям дивинилкетона и последующей циклизации при нагревании образовавшегося диамино-аддукта в у-пиперидон указано в этой же работе .

Разработка улучшенного способа получения 2,5-диметилпиперидона-4, являющегося исходным продуктом в синтезе анальгетика промедола, рихлокаина и др., а также стимуляторов роста некоторых сельскохозяйственных растений и других у-пиперидонов, полученных ранее циклизацией дивинилкетонов с аминами, привлекало наибольшее внимание исследователей разных научных центров в течение нескольких десятилетий.

В работах [5,б]сообщено о высокой анальгетической активности аналога фентанила - фенаридина (в 3 раза превышает активность фентанила), синтез которого базируется на 2,5-диметилпиперидоне-4.

И.Н. Назаровым с сотр. [7] впервые был осуществлен синтез ү-пиперидона из пропенилизопропенилкетона, соответствующих ему метоксипроизводных и аммиака, причем выход на основе дивинилкетона был существенно ниже (11%), чем из метоксипроизводных (51%).

Спустя несколько лет сообщили в [8]о других результатах, подвергнув смесь пропенилизопропенилкетона и его метоксипроизводных взаимодействию с аммиаком в водно-метанольном растворе или в уксусной кислоте при температуре 70-90°С в течение 6-12 ч. Выход пиперидона в метаноле составлял 28%, а в присутствии уксусной кислоты 39-41% в расчете на взятую в реакцию смесь кетонов. По реакции деметилирования 1,2,5-триметилпиперидона-4, синтез которого протекал путем циклизации пропенилизопропенилкетона с метиламином, был разработан способ [9]получения 2,5 -диметилпиперидона с выходом 80% [7,10].

В усовершенствованном способе циклизации пропенилизопропенилкетона и его метокси производных с аммиаком, разработанном в [11], выход 2,5- диметилпиперидона достигал 70%. 2,5-Диметилпиперидон-4 в этом случае получали взаимодействием смеси пропенилизопропенилкетона и его метоксипроизводных с их относительным содержанием, равным 1:5 с аммиаком в спиртовой среде на установке проточного типа, при температуре 70-80°С, куда подавался одновременно спиртовый раствор аммиака.

Н.С.Простаковым с соавт. [12] описан N-метилзамещенный ү- пиперидон с тремя фенильными заместителями в цикле, образованная в уксусно- этанольной среде с 34% выходом:

Путем перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов водно- этанольного раствора диенона р-(а-фурил)-р'-фенилдивинилкетона и метиламина с

107выходом 32% был получен авторами работы [13]ү-пиперидон со смешанными ароматическими заместителями:

1-Метил-2-фенил-4-пиперидон был получен в [14] из метилвинилкетона, метиламина, бензальдегида в уксусно-этанольной среде с выходом 21%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка способов получения ү-пиперидонов и его производных, в том числе N-метилзамещенных является весьма актуальным, так как имеет большой 108

практический интерес[19]. Из приведенного обзора способов получения этих у- пиперидонов, можно отметить что исходные продукты и выходы веществ в основном очень низкие. А это обуславливает интерес к поиску новых методов получения этих соединений.

 

Список литературы:

  1. Назаров И.H., Хоменко А.Х. Присоединения анилина к р,р- диметилдивинилкетону. Химия дивинилкетонов.//Изв. АН СССР. OXH.-1945.-№ 5. -С. 504-508.
  2. Назаров И.H., Мацоян С.Г., Руденко В.А. Действие первичных ароматических аминов и а-аминопиридина на винилаллилкетоны. Синтез арил- замещенных у-пиперидонов и 1-(а-пиридил)-4-пиперидонов. Производные ацетилена. 128. Гетероциклические соединения. //Изв. АН СССР. OXH.-1952. - № 6.- С. 1057-1068.
  3. Murata N., Araj H. Reaction of methyl.vinyl ketone with ammonia. //IChem-SocJap. Ind.Chem.Sect. -1955.-V.58.-P.387-388.
  4. Назаров И.H., Мистрюков Э.А. Новый метод синтеза 4-пиперидонов действием аммиака и первичных аминов на алкенил-р-диалкиламиноэтилкетон. Производные ацетилена. Гетероциклические соединения. //Изв. АН СССР. OXH.- 1958.-С. 584-590.
  5. Карапетян А.А., Стручков Ю.Т., Тимофеева Т.В., Мартиросян В.О., Вартатанан Р.С., Вартанян С.А. Структура и активность стереоизомеров фенопродионов. //ХФЖ.-1989.-№ 5.-С. 565-572.
  6. Вартанан Р.С., Мартиросян В.О., Вартанан С.А., Власенко Э.В., Дургарян Л.К., Азливян А.С. Синтез и анальгетическая активность 4-анилидов, 1-замещенных- 2,5-диметилпиперидинов. //ХФЖ.-1989.-№ 5.-С. 562-565.
  7. Назаров И.H., Руденко В.А. Действие аммиака и метиламина на винилаллилкетоны. Новый метод синтеза у-пиперидонов. Производные ацетилена. Синтез и исследование гетероциклических соединений. //Изв.АН СССР. OXH.-1948. - № 6.-С. 610-630.
  8. Назаров И.H., Простаков Н.С., Михеева Н.Н. //Журн.общ.хим.-1958.-Т.28.- С. 2434.
  9. А.С. № 447039. СССР. Способ получения 2,5-диметил-4-пиперидона. //Соколов Д.В., Пралиев К.Д., Садыков Б.Т., Беликова Н.А. - C Грифом «Не подлежит публикованию в открытой печати».
  10. Назаров И.H., Простаков А.С., Швецов Н.И. Сложные эфиры 1,2,5- триметил-4-фенил-4-пиперидола с алифатическими кислотами. Синтез промедола и изопромедола. Гетероциклические соединения. Синтетические обезболивающие вещества. //Ж.общ.хим.-1956.-Т. 26.-С. 2798.
  11. А.С. № 1211256. СССР. Способ получения 2,5-диметилпиперидона-4. //Токмурзин К.Х., Умбеталиева Г.С.-Опубл.в Б.И.-1986.- № 6.-С. 118.
  12. Простаков Н.С., Федорова В.О., Солдатенков А.Т. 2,4-Дифенил-З- азафлуорен. //ХГС.-1979.-№ 8. -С. 1098-1101.
  13. Пралиев К.Д., Ю В.К., Мухаметкалиев Г.М., Ескаиров М.Е., Соколов Д.В. Синтез производных пиперидина, их анальгетические и психотропные свойства.//Изв. АН КазССР. Сер.хим.-1984.-№ 3. -С. 62-65.
  14. ochenlohe-Oehringen К. l-Methyl-2-phenyl-4-aminopiperidin. H Monatsh.f. Chem.-1963.-Bd.94. № 6. -S.1222-1224.
  15. Baliah V., Govindarajan T.S. Synthesis of some 4-piperidone derivatives.// Curr.Sci.-1954.-V.23.-p.91-92.
  16. 16. Baliah V., Gopalakrishnan V. The Synthesis of some 4-piperidone derivatives. //J.Jnd.Chem.Soc.-1954.-V.31.-p.250-252.
  17. 17.Baliah V., Gopalakrishnan V., Govindarajan T.S. The Condensation of ethyl acetoacetate with aldehydes and ammonia.// Jnd.Chem.Soc.-1954.-V.31.-p.832-834.
  18. 18. Baliah V., Jeyaraman R. Synthesis of some 3-azabicyclo [3.3.1] nonanes.// Jnd.J.Chem.-1971.-V.9. № 9.-p. 1020-1022.
  19. 19.Д.Г. Ким, Тулемисова Г.Б., Новый способ синтеза замещенных 2-фенил-, 2,6-дифенил-4-пиперидонов. //Ж.Орг.хим. -1997.-Т.ЗЗ.-№ 9.-е.1412-1315.
Год: 2017
Город: Атырау
Категория: Экология