Анализ побочных действий и отравлений вертинексом

Резюме

В статье приведены данные аналитического обзора побочных действий и острых отравлений вертинексом. Вертинекс достаточно применяемое лекарственное средство с нейролептическим действием, производимое как генерик во многих странах. Вместе с тем, в последнее десятилетие в мире зарегистрировано 258 случаев острого отравления препаратом. Среди главных причин отравлений отмечены побочные действия вертинекса при лечении в терапевтических дозах. До 10 % от общего количества острых отравлений – это летальные случаи от передозировки с суицидальной целью в дозах, превышающие терапевтические в десятки раз в зависимости от обстоятельств.

Ключевые слова: анализ, вертинекс, отравления, побочные действия

По данным источников [1-3], лекарственные средства (ЛС) при неконтролированном применении или неадекватной дозировке ежегодно становятся причиной смерти около 100 тыс. и развития тяжелых заболеваний более чем у 2 млн. человек. Только в США каждые 19 минут один человек погибает от передозировки ЛС. Проблема передозировки ЛС является распространенной по ряду причин. Среди них: преднамеренная передозировка в случае суицида, безрецептурный отпуск препаратов и самолечение. По статистике от передозировки ЛС при суицидах погибает около 15-18% лиц. Возможны ситуации, связанные с передозировкой у детей, когда применение ЛС происходит без учета возраста ребенка или индивидуальной чувствительности к определенному лекарственному веществу. Летальность при тяжелых формах отравлений ЛС у детей составляет около 15% [4-6].

Наиболее часто летальные отравления наблюдаются среди ЛС, влияющих на ЦНС, среди них - психотропные, снотворные, седативные и др. [7, 8]. Нейролептики составляют большую группу психотропных средств и занимают главное место в фармакотерапии острых и хронических психозов [9, 10]. В последние годы наблюдается увеличение применения психотропных средств наркозависимыми лицами для усиления состояния наркотического опьянения и облегчения проявлений абстинентного синдрома, что связано с увеличением незаконного оборота наркотических веществ. В итоге это приводит к увеличению случаев смертельных отравлений. Отравления психотропными средствами так же часто связаны с их использованием для самолечения и с суицидальной целью. По данным различных авторов, от 25 до 40% случаев отравления психотропными средствами наблюдаются у больных с психической патологией [6, 10, 11].

К группе психотропных средств относятся различные по химической структуре лекарственные вещества: производные фенотиазина, тиоксантена, бутирофенона, дифенилбутилпиперидина, индола и др. [12, 13]. В зависимости от заместителей в молекулах веществ различают пиперазиновые производные фенотиазина (прохлорперазин, бутаперазин, трифтазин, флуфеназин), производные пиперидина (тиоридазин, перициазин, мезоридазин) и алифатические производные (хлорпромазин, левомепромазин, алимемазин, промазин) [14, 15]. Вертинекс (прохлорперазин) - производное фенотиазина с антиэметической активностью, который оказывает центральные холинергические анальгезирующие дейтвие и является антагонистом дофаминовых рецепторов. В Украине вертинекс отпускается безрецептурно и зарегистрирован как препарат производства фирмы Кусум Хелтхкер PVT Ltd (Индия).

Цель исследования: Проведение аналитического обзора побочных действий и отравлений вертинексом.

Результаты и обсуждения: Вертинекс применяется как нейролептик для лечения шизофрении, тревожных расстройств и мигрени. Он также эффективен как противорвотное средство для лечения тошноты и рвоты. В Великобритании вертинекс в виде прохлорперазина малеата применяют для облегчения симптомов лабирингита, включающие не только тошноту и головокружение, но и пространственное и временное искажение действительности [16-18]. После инъекции противорвотное действие вертинекса проявляется через

5-10 минут и длится от 3 до 4 часов. При пероральном введении начало действия наступает через 30 минут, а продолжительность действия - до 6 часов.

Вертинекс как генерическое средство производится во многих странах мира под различными торговыми названиями в виде таблеток, суппозиториев и инъекционных форм [19, 20]. Комбинированный препарат прохлорперазина с индометацином и кофеином «Дифметре» применяется для лечения мигрени. В ветеринарии прохлорперазин используют как комбинированный препарат с изопропамидом (Дарбазин). Значительное количество торговых названий и производителей увеличивает его доступность к приобретению, что в значительной мере повышает риск развития отравлений при передозировке.

На веб-сайтах Food and Drug Administration (FDA), patientaville.com, ehealthme.com и в других источниках достаточно подробно освящены побочные эффекты и последствиях острого отравления прохлорперазином [21-26]. Так, применение прохлорперазина является причиной нарушений со стороны нервной системы, в частности: острой дистонии или дискинезии, симптомов паркинсонизма (тремор, ригидность, акинезия, бессонница, тревожное возбуждение). Седация и экстрапирамидные побочные эффекты являются достаточно распространенным явлением и включают в себя: беспокойство, дистонические реакции, псевдопаркинсонизм и акатизию. Экстрапирамидные симптомы могут влиять на 2% людей в низких дозах, тогда как высокие дозы препарата могут влиять на 40% людей. Опасные последствия со стороны сердца включают: нарушение сердечного ритма (желудочковая аритмия и аритмии предсердий, AV блокада, желудочковая тахикардия, что может привести к фибрилляции желудочков или остановки сердца) и внезапную смерть. Со стороны сосудов: гипотония, венозная тромбоэмболия (в том числе легочная эмболия), тромбоз глубоких вен. Побочными эффектами применения со стороны эндокринной системы является гиперпролактинемия, что может привести к галакторее, гинекомастии, аменорее, импотенции, непереносимости глюкозы, гипергликемии. Побочным эффектом со стороны кожи и подкожной клетчатки являются: металлическое серо-лиловое окрашивание, высыпания и фотосенсибили-зация; со стороны пищеварительной системы - желтуха, а со стороны иммунной системы - ангионевротический отек и крапивница [27-28]. Прохлорперазин несовместим с этанолом и ингибиторами ЦНС. Данное средство так же снижает эффективность пероральных антикоагулянтов [21, 27]. В 2011 году FDA обновил информацию в инструкциях к антипсихотическим ЛС, в предродовой период, подчеркнув риск неонатальных осложнений при употреблении в III триместре. Эти осложнения включают следующее: экстрапирамидные признаки вследствие блокады дофамина и седации, трудности при дыхании и кормлении, возбуждение, тремор, аномально пониженный или повышенный мышечный тонус. FDA определяет эти симптомы как «синдром отмены», но эти признаки также могут означать побочные эффекты от остаточного влияния прохлорперазина. Эти осложнения могут исчезать спонтанно или требовать дополнительной стационарной помощи [29]. Согласно данным сайтов FDA и patientsville.com., во многих странах зарегистрирован ряд случаев отравлений вертинексом под различными торговыми названиями. Всего выявлено 258 случаев в период с 2010 по 2016 гг. (табл.). Случаи отравления проанализированы программой Microsoft Exсel и STATISTICA 6.0.

Таблица - Зарегистрированные случаи острого отравления вертинексом

Среди главных причин острых отравлений вертинексом отмечают побочные действия препарата при применении в терапевтических дозах, тогда как летальные случаи в основном обусловлены суицидальной передозировкой в дозах, превышающие терапевтические в десятки раз в зависимости от обстоятельств [22-24]. Осложняют риск отравлений такие факторы, как употребление алкоголя, полимедикаментозная терапия, заболевания печени, почек и др.

Так, по данным сайтов patientsville.com. и ehealthme.com [22, 23] комбинированные отравления

прохлорперазином были вызваны: лекарственными взаимодействиями, применением препарата не по назначению, непреднамеренными и преднамеренными передозировками, депрессиями, рассеянным склерозом и 35

применением в сочетании с алкоголем. При это, настораживающим является количество случаев суицидов вертинексом, что составляет 8% от общего числа зарегистрированных случаев отравления. Основными симптомами при передозировке препаратом являются: экстрапирамидные расстройства, глубокий сон, коматозное состояние, реже - судороги, гипотензия, лихорадка, нарушения ритма сердца. Определены основные ЛС, которые применялись в комбинации с прохлорперазином при суицидах – это клоназепам, лоразепам, апразолам, ибупрофен, напроксен, диазепам, сероквель, депакот и др. [22-24]. Вместе с тем, проведенный анализ источников не выявил систематических исследований, касающихся методов химико-токсикологичного анализа, применяемых при отравлении вертинексом, и, которые включают в себя методы пробоподготовки образцов биологического материала для исследований, методики обнаружения и количественного определения токсиканта в экстрактах из биологического материала. При наличии этих методов в учреждениях проведения судебно-медицинской экспертизы количество зарегистрированных случаев отравлений препаратом, в частности в Украине, может быть значительно больше.

Выводы. Установлено, что в период с 2010 по 2016 гг. в разных странах зарегистрировано 258 случаев острого отравления вертинексом. Среди главных причин отравлений – это побочные действия препарата при применении в терапевтических дозах. При этом, до 10% - летальные отравления с суицидальной целью в дозах, превышающие терапевтические в десятки раз в зависимости от обстоятельств. Осложняют риск отравлений вертинексом такие факторы, как сочетание с алкоголем, полимедикаментозная терапия, заболевания печени, почек и др. Определены ЛС, которые применялись одновременно с вертинексом при суицидах. Показано, что при наличии в соответствующих учреждениях проведения судебно-медицинской экспертизы методов химико- токсикологичного анализа на вертинекс, количество зарегистрированных случаев отравлений может быть значительно больше.

Литература

1. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. European Drug Report 2017. [Електронний ресурс]. – Режим доступу: http://www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/4541/TDAT17001ENN.pdf
2. Актуальные аспекты проблемы антидотной терапии в Украине / Трахтенберг И. М., Шейман Б. С., Проданчук Н. Г. // Наука і практика. – 2014. – № 1. – С. 22–37.
3. The United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) 2017. World Drug Report. [Електронный ресурс]. – Режим доступа: https://www.unodc.org/wdr2017/field/Booklet_2_HEALTH.pdf
4. Симпозиум «острые отравления» / Думанский Ю. В., Кабанова Н. В., Верхулецкий И.Е. [и др.].//Медицина неотложных состояний. – 2012. – № 5 (44). – C. 121–132.
5. Phenothiazine, butyrophenone, and other psychotropic medication poisonings in children and adolescents / James L. P., Abel K., Wilkinson J. [et al.] //JToxicol Clin Toxicol. – 2000. – Vol. 38(6). – P. 615–623.
6. Случай острого полимедикаментозного отравления / Васильченко С.Л., Плетень В.А., Матвийчук М.С. [и др.] // Медицина неотложных состояний – 2011. – №1–2 (32–33). – С. 152–153.
7. Olson, K.R. Poisoning & Drug Overdose / K.R. Olson. – New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2004. – 718 p.
8. Barry, D. Phenothiazine poisoning a review of 48 cases / Barry D., Meyskens F.L., Becker C.E. // Calif Med. – 1973. – V. 118(1). – P. 1–5.
9. Машковский, М.Д. Лекарственные средства:Пособие для врачей/М.Д.Машковский–М.:Новая волна,2008.–1206 с.
10. Психіатрія / під ред. В. \М. Козідубової, В.М. Кузнєцова, В.А. Вербенко [і др.]–Харків: Оберіг, 2013 р. – 1164 с.
11. Лужников, Е.А. Острые отравления. / Е.А. Лужников, Л.Г. Костомарова. – М.: Медицина, 2000. – 125 с.
12. Фармакологія. Підручник для студентів медичних факультетів / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова, Л.І. Казак [і др.]. – Вінниця, Нова книга, 2010. – 784 с.
13. Ohlow, M.J. Phenothiazine: the seven lives of pharmacology's first lead structure / Ohlow M.J., Moosmann B. // Drug Discov. Today. – 2011. – V. 16 (3–4). – P. 119–131.
14. Chemical structure of phenothiazines and their biological activity / Jaszczyszyn A., Gsiorowski K., Сewitek P. [et al.] // Pharmacol Rep. – 2012. –V. 64 (1). – P. 16–23.
15. Фармацевтична енциклопедія / гол. ред. ради та автор передмови В.П. Черних. – К. : «МОРІОН», 2016. – 1952 с.
16. Coatesworth, A.P. Assessment and treatment of dizziness / Coatesworth A.P. // Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. – 2000 – V. 69 (5). – P. 706.
17. Management of adults with acute migraine in the emergency department: the American headache society evidence assessment of parenteral pharmacotherapies / Orr S.L., Friedman B.W., Christie S. [et al.] // Headache. – 2016. – V. 56 (6). – P. 911–940.
18. Chua, A.L. Inhaled drug therapy development for the treatment of migraine / Chua A.L., Silberstein S. // Expert Opinion on Pharmacotherapy. – 2016 – V. 17 (13). – 1733–1743.
19. Прохлорперазин. Международные наименования // https://www.drugs.com/international/ prochlorperazine. html.
20. Лекарственные формы и дозировки вертинекса прохлорперазина https://www.drugs.com/dosage/ prochlorperazine.html
21. Побочные эффекты прохлорперазина // https://www.rxlist.com/compazine-drug/patient-images-side-effects.htm
22. Побочные эффекты прохлорперазина // http://patientsville.com/medication/ prochlorperazine_side_effects.htm #.W9oSXzFwnIU
23. Побочные эффекты прохлорперазина // https://www.ehealthme.com/drug/prochlorperazine/side-effects/
24. Побочные эффекты прохлорперазина // https://www.everydayhealth.com/drugs/prochlorperazine
25. Побочные эффекты прохлорперазина // http://pennstatehershey.adam.com/ content.aspx?productId=117&pid =1&gid=002615
26. Протоколи надання медичної допомоги при гострих отруєннях / Власик Л.І., Волошина Н.О., Георгіянц М.А. [и др.]. // Современные проблемы токсикологии. – 2009. – № 2. – С. 81–94.
27. The Safety of Prochlorperazine in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis / Lau Moon Lin M., Robinson P.D., Flank J. [et al.] // Drug safety. – 2016. – V. 39 (6). – P. 509–516.
28. Patniyot, I.R. Acute Treatment therapies for pediatric migraine: a qualitative systematic review / Patniyot I.R., Gelfand A.A. // Headache. – 2016. – V. 56 (1). – P. 49–70.
29. Briggs, G. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk / G. Briggs, R. Freeman, S. Yaffe – Wolters Kluwer, Lippincott Williams & Wilkins, 2011. – 1728 p.