Резюме
Для современной практической медицины характерна полиморбидность – сочетания различных патологий внутренних органов, оказывающих существенное влияние на развитие и клинические проявления основного заболевания. Особенностью патологии желчевыводящих путей, настоящего времени, является нарастающая частота ее сочетаний с заболеваниями сердечно–сосудистой системы, в частности с ишемической болезнью сердца (ИБС). В данной статье освещены возможные нарушения функции гепатобилиарной системы при ИБС, а также влияния групп препаратов на гепатобилиарную систему, применяемых в качестве традиционной терапии ИБС.
Ключевые слова: Ишемическая болезнь сердца, жировой гепатоз, дисфункция желчевыводящих путей, фиброз печени, статины, бета- блокаторы.
Актуальность проблемы: Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - острое или хроническое поражение миокарда, возникающее вследствие уменьшения или прекращения снабжения сердечной мышцы артериальной кровью, в основе которого лежат патологические процессы в системе коронарных артерий. Основной причиной нарушения снабжения миокарда кислородом является несоответствие между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы.
Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в профилактике и лечении ИБС, она по- прежнему представляет собой одну из актуальных проблем современной кардиологии во многих экономически развитых странах мира, в связи с высокой распространенностью, инвалидизацией и смертностью, преимущественно среди лиц молодого, трудоспособного возраста. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания играют решающую роль в эволюции общей смертности в мире. Смертность от болезней системы кровообращения в Европе, США, России, в том числе и Узбекистане стоит на первом месте среди всех летальных исходов. Так, стандартизированный коэффициент смертности по причине болезней кровообращения на каждые 100000 человек в 2012 году составил 754,2 по Узбекистану и 706,9 по Республике Каракалпакстан, а показатель смертности от ИБС – 308,9 и 268,5 соответственно (государственный Комитет Республики Узбекистан по статистике, 2008г. “Здравоохранение в Узбекистане: факты и цифры”, 2008г.).
Цель исследования: Изменения в гепатобилиарной системе при общих нарушениях кровообращения острого и хронического характера неоднократно привлекали внимание как отечественных, так и зарубежных авторов. Все исследователи отмечают сходные морфологические изменения, условно подразделенные на 4 группы: первая – обусловлена затрудненным оттоком крови (правожелудочковая недостаточность); вторая -вызвана уменьшенным притоком крови левожелудочковая недостаточность); третья –связана с первичными внутридольковыми нарушениями кровообращения (внутрипеченочный блок, болезнь Бадда-Киари и др.) и четвертая – обусловлена бивентрикулярной недостаточностью [9, 11, 12].
Важное патогенетическое значение в развитии и хронизации процесса имеет влияние проводимой терапии ИБС на функциональное состояние гепатобилиарной зоны, что в дальнейшем может проявляться ферментопатиями, дискинезиями, дисбиозом кишечника, нарушением мембранного пищеварения и всасывания. На более поздних стадиях расстройств кровообращения происходит усугубление дистрофических изменений вплоть до очаговых некрозов с последующим развитием склероза центральных и собирательных вен, портальных трактов, что называют “застойным фиброзом печени”.
Эти нарушения могут приводить к развитию осложнений как основного, так и сопутствующих заболеваний, что в дальнейшем может привести к неэффективности проводимой терапии и ухудшению качества жизни пациентов. В связи с чем, изучение влияния стандартной терапии ИБС на функциональное состояние гепатобилиарной системы является актуальной проблемой современной медицины и требует более глубокого исследования с дальнейшей коррекцией выявленных изменений. В метаанализе Антопольской Е.В. и соавт. , в который было включено 34 больных, умерших от ИБС (острая и хроническая формы), было показано, что изменения в печени характеризуются умеренным расширением и полнокровием синусоидов во 2-3 зонах ацинусов. В 3-й зоне,как правило, имело место разрушение наружной печеночной пластинки, дискомплексация гепатоцитов с наличием выраженной вакуольной дистрофии, полиморфноклеточной инфильтрации различной степени выраженности и гибелью отдельных групп клеток.
У больных с хронической формой ИБС (ХИБС) имело место выраженное расширение и полнокровие синусоидов, зоны погибших гепатоцитов с полиморфноклеточной инфильтрацией; рубцовые изменения различной степени выраженности в зависимости от длительности болезни. Дистрофические и некротические изменения наиболее выражены во 2-й и 3-й зонах ацинусов.
Как известно, одним из ведущих звеньев патогенеза повреждения печени при ИБС является гипоксия. Потребность печени в кислороде сравнима с потребностью мозга и сердца, и гипоксия существенно влияет на ее функции [9]. Дополнительный повреждающий эффект оказывает недостаточное количество субстратов и метаболические нарушения. При этом наблюдается прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях, нарушение функции мембран и синтеза белка, ионного баланса гепатоцитов и избыточное образование свободных радикалов [4, 11]. Снижение
артериального давления при малом сердечном выбросе приводит к деструктивным изменениям гепатоцитов (особенно в третьей зоне ацинусов), затем развивается коллапс и фиброз этой зоны.
Материалы и методы исследования: В последнее время особое внимание исследователей привлекает связь заболеваний сердечно-сосудистой и билиарной систем. Это обусловлено не только широким распространением указанных заболеваний во всем мире, но и продолжающимся их ростом, причем за счет лиц молодого возраста (Кознатко С.А., 2006, Логинов A.C., 2007, Bernhoft R.A., Pelligrini С.А. et al., 2004). Часто встречающееся сочетание ИБС и хронического холецистита у молодых людей наиболее трудоспособного возраста, усугубляет течение обоих заболеваний и приводит к ранней инвалидизации (Куппшр В.Е. и др., 2013, Панфилов Б.К., 2011).
В исследовании Козловой Н.М. и соавт., включавшем 88 больных ИБС с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы, степень выраженности воспаления в стенке желчного пузыря, наличие атрофии слизистой и выраженности склероза в стенке желчного пузыря могут являться основными факторами, способствующими снижению абсорбционной, концентрационной, эвакуаторной функций и повышению секреторной функции желчного пузыря.Снижение абсорбционной, концентрационной и эвакуаторной функций желчного пузыря свидетельствует о формировании хронического “ мягкого” внутрипузырного холестаза в желчном пузыре (снижение накопительновыделительной функции желчного пузыря) .
Уменьшение поступления печеночной желчи в желчный пузырь повышает ее выделение в двенадцатиперстную кишку, увеличивая тем самым количество циркуляции желчных кислот, и стимулирует образование гидрофобной гепатотоксичности, что в свою очередь снижает желчно- кислотно-зависимый тип секреции печеночной желчи и стимулирует формирование хронического “ мягкого” внутрипеченочного холестаза.
В результате проведенной работы .( Козлова Н.М. и соавт. “ Сравнительная характеристика функциональных изменений гепатобилиарной системы у больных с заболеваниями желчевыводящих путей по данным ультрасонографии и гепатобилисцинтиграфии”, 2006) установлено, что хронический некалькулезный холецистит с дискинетическими расстройствами желчевыводящих путей, приводит к стойким нарушениям липидного обмена, которые сходны с изменениями липидного обмена в группе больных с ИБС. Это позволило выявить среди молодых людей контингент, наиболее угрожаемый по развитию ИБС. К этой группе риска относятся лица с хроническим бескаменным холециститом и дискинетическими нарушениями желчевыводящей системы. Данное положение определяет необходимость наблюдения за этими пациентами не только врача-гастроэнтеролога, но и врача кардиолога. Нарушения в желчевыделительной системе у лиц с факторами риска ИБС в 2,1% и у больных ИБС в 29,1% случаев сочетались с ультразвуковыми признаками атеросклеротического поражения брюшного отдела аорты, что безусловно нужно учитывать в общей оценке состояния сердечно-сосудистой системы для проведения дифференцированного комплекса лечебнооздоровительных мероприятий. Комплекс УЗИ-признаков (деформация желчного пузыря с его гипомоторной дискинезией, признаками хронического холецистита и неоднородностью содержимого желчного пузыря) с проведенным впоследствии биохимическим исследованием желчи показал целесообразность выделения лиц с этими проявлениями, в отдельную группу, как имеющих высокий риск формирования желчнокаменной болезни.
Тесная связь желчного пузыря и желчевыводящих путей с печенью указывает на необходимость включения в комплекс обследования больных с билиарной патологией ряда методов, направленных на оценку функционального состояния печени. Анализ показателей белкового, углеводного обменов, ферментативных нарушений показал наличие сдвигов лишь в группе больных ИБС. Однако, по большинству из них достоверных различий с контролем не выявлено.
Изучение пигментного обмена показало более частое его нарушение у лиц с дискинезией желчевыводящих путей (р<0,05), то есть на начальной стадии изменений билиарной системы. Возможно, в нарушении билирубинового обмена у лиц с хроническим холециститом имеют большее значение дискинетические расстройства, чем воспалительный компонент.
Основа медикаментозного лечения ИБС- рациональная терапия антиангинальными препаратами. Оптимальный выбор конкретному больному ИБС антиангинального препарата предполагает учет ряда факторов: степени поражения сосудистого русла, типа гемодинамики, механизма действия
лекарственного средства, состояния фармакометаболизирующей функции печени (P.A. Каценович, 2007; В. И. Метелица, 2007; Ю. Б. Белоусов, 2009). Последний фактор имеет особо важное значение для некоторых перорально назначаемых антиангинальных препаратов - молсидомина и нифедипина в силу особенностей их фармакокинетики. Молсидомин превращается в активную форму только после прохождения по системе воротной вены через печень, а нифедипин, наоборот, после прохождения через печень интенсивно инактивируется микросомальными ферментами.
Также были изучены особенности фармакокинетики β-блокатора у больных, длительно получавших перорально метопролола тартрат по поводу ИБС и имеющих сопутствующее поражение печени невирусного генеза.
В исследование было включено 58 пациентов (36 мужчин, 22 женщины) с нарушенной функцией печени на фоне длительного (более 5-ти лет) течения ИБС. Всем пациентам определяли стадию фиброза печени, концентрацию метопролола и уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови.
Как следует из представленных данных, начальные стадии фиброза (0–1–2) характеризуются умеренным снижением функциональной активности Т-лимфоцитов. Такое снижение создаёт благоприятные предпосылки для хронизации патологического процесса. Фармакокинетические характеристики метопролола клинически значимо не изменяются, что подтверждается достаточным терапевтическим контролем над фармакологическим действием метопролола. Поздние стадии фиброза характеризуются ещё более выраженным снижением эффекторных Т-клеточных функций и усилением активности клеток, обладающих супрессорным потенциалом (CD4+CD25+), а также В-лимфоцитов и NK-клеток (СD56+СD16+). Последние принимают участие в повреждении печени. При этом замедляется метаболизм метопролола и его концентрация постепенно нарастает, что впоследствии может привести к выраженным фармакологическим эффектам метопролола и более значимой блокаде β-рецепторов. Таким образом, пациентам с сочетанной патологией — ИБС + заболевания печени —требуется более тщательный подбор и коррекция дозы метопролола в зависимости от данных мониторинга клинической картины, блокады β-рецепторов, чем пациентам в общей популяции.
В исследовании Головановой Е.Д., включавшем матеаанализ фармакометаболизирующей функции печени (ФМФП) у больных с ИБС был сделан следующий вывод в плане подбора терапии ИБС с сопутствующей патологией гепатобилиарной системы: больных ИБС по состоянию микросомального окисления в печени целесообразно разделять на следующие группы:1)с "быстрым" окислением в печени: в эту группу следует включать всех также больных, не предъявляющих жалоб со стороны гепатобилиарной системы, не имеющих в анамнезе инфекционного или сывороточного гепатита, не злоупотребляющих алкоголем, без недостаточности кровообращения, с нормальными биохимическими показателями крови, отражающими функциональное состояние печени.2)с "медленным" окислением в печени: в эту группу следует включать больных ИБС с сопутствующими диффузными поражениями печени, хроническим персистирующим гепатитом, хроническим холециститом, злоупотребляющих алкоголем, перенесших инфекционный или сывороточный гепатит. 3)с "резко сниженным" окислением в печени: в эту группу войдут больные ИБС с тяжелой сопутствующей патологией печени -циррозом, хронической сердечной недостаточностью II Б-III стадии.
Каждой из этих групп больных, с учетом состояния их ФМФП, следует назначать антиангинальные препараты руководствуясь следующими принципами: а) для больных I группы, с "быстрым" окислением в печени препаратами выбора будут являться те, которые превращаются в печени в активные метаболиты - молсидомин и др. Нифедипин, препараты депо-нитроглицерина у этих пациентов будут подвергаться интенсивному пресистемному метаболизму, поэтому их следует назначать в высоких разовых дозах, или использовать сублингвальный прием;
б)больным 2 группы, с "медленным" окислением в печени наоборот, нифедипин и препараты депо-нитроглицерина наиболее целесообразны, причем в обычных разовых дозировках, т.к. они не будут подвергаться столь интенсивному разрушению в печени, как у пациентов I группы;
в)больным 3 группы, с тяжёлой сопутствующей патологией печени, когда нормальный метаболизм в печени резко нарушен нифедипин и препараты депо-нитроглицерина можно назначать в малых дозах, используя форму "mitte", а не "forte". Применять препараты типа молсидомина, действующих за счет своих активных метаболитов у этих больных нецелесообразно.
Согласно «Национальным рекомендациям лечения ИБС», кардиоселективные β-блокаторы являются препаратами первого выбора. Метопролол — кардиоселективный липофильный β1-блокатор. Согласно проведенным пероральном введении хорошо всасывается в кишечнике, более 95% дозы выводится почками в виде метаболитов и 5% — в неизменном виде. Системная биодоступность препарата составляет около 50% разовой дозы. При длительном лечении биодоступность препарата увеличивается до 70–80%. Наличие пищи в желудке повышает биодоступность метопролола. Поздние стадии фиброза печени при ишемической болезни сердца характеризуются выраженным снижением эффекторных Т-клеточных функций и усилением активности клеток, обладающих супрессорным потенциалом (CD4+CD25+), а также В-лимфоцитов и NK-клеток (СD56+СD16+). Последние принимают участие в повреждении печени. При этом замедляется метаболизм метопролола и его концентрация постепенно нарастает, что впоследствии может привести к выраженным фармакологическим эффектам метопролола и более значимой блокаде β-рецепторов. Таким образом, пациентам с сочетанной патологией — ИБС + заболевания печени — требуется более тщательный подбор и коррекция дозы метопролола в зависимости от данных мониторинга клинической картины, блокады β-рецепторов, чем пациентам из общей популяции.
Согласно исследованиям О. М. Драпкиной и соавт , статины являются основным классом лекарственных средств, которые применяются для лечения пациентов с гиперлипидемиями и атеросклерозом. За последние 15 лет проведены десятки рандомизированных клинических исследований со статинами. По их результатам было показано достоверное снижение сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от пола, возраста, исходного уровня холестерина (ХС).
Результаты и их обсуждение: В настоящее время растет число лиц с хроническими заболеваниями печени, особенно с метаболическим синдромом (МС) в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) или метаболическими расстройствами на фоне хронического вирусного гепатита С (ХГС), вынужденных принимать статины для предотвращения ССЗ. В связи с этим клиницисты вынуждены учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени в данных условиях. К тому же риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) повышается при НАЖБП, хроническом гепатите С (ХГС), первичном билиарном циррозе (ПБЦ). Поэтому назначение статинов у лиц с этими заболеваниями может иметь важное прогностическое значение [4].
В 2005 году были опубликованы результаты исследования, проведенного в США, в котором принимали участие 1000 здоровых человек с повышенным уровнем кальция в стенках коронарных артерий. Ежедневный прием включал либо комбинацию из аторвастатина 20 мг, витамина С 1 г, витамина Е 1000 МЕ либо плацебо в среднем в течение 3,6 лет. В начале исследования у всех пациентов уровень ЛПНП находился в диапазоне между 2,3 и 4,5 ммоль/л, а уровень трансаминаз был повышен не более чем в 1,5 раза. Среди 455 пациентов, которым была выполнена компьютерная томография как в начале, так и в конце исследования, у 80 была обнаружена НАЖБП. По результатам КТ в конце исследования число пациентов с НАЖБП в группе, принимающей комбинацию из аторвастатина, витамина С и витамина Е, было значительно ниже, чем в группе, принимающей плацебо (37% против 78% через два года). В результате данного исследования был сделан вывод: у пациентов с НАЖБП и незначительным повышением трансаминаз положительный эффект приема статинов на сердечнососудистые заболевания превышает риск развития гепатотоксичности. Однако для подтверждения способности статинов прерывать прогрессирование НАЖБП необходимо проведение более крупных долгосрочных исследований [3].
Выводы: Таким образом, при нарушениях кровообращения в печени развивается
гепатоцеллюлярная энергетическая недостаточность, имеющая морфологические проявления в виде дистрофий различной степени выраженности, тогда как в желчевыводящих путях происходит нарушение пузырно- двигательной функции и развитие различного рода дискинезий. Хронический некалькулезный холецистит с дискинетическими расстройствами желчевыводящих путей приводит к стойким
нарушениям липидного обмена, которые сходны с изменениями липидного обмена в группе больных с ишемической болезнью сердца.
При подборе антиангинальных препаратов у больных ИБС уже на поликлиническом этапе необходимо определять состояние фармакометаболизирующей функции печени и назначать наиболее "оптимальные" по своей фармакокинетики для данного конкретного больного препараты.
Длительное время статины остаются препаратами выбора среди гиполипидемических средств, используемых для коррекции дислипидемии при атеросклеротических сосудистых заболеваниях. Однако многие годы остается открытым вопрос о возможности, а главное, эффективности и безопасности применения статинов у лиц с неалкогольной жировой болезнью печени. Проведены десятки исследований, целью которых является определение соотношения риска и пользы применения статинов у данной категории пациентов. По результатам последних крупных клинических плацебо- контролируемых исследований, посвященных данному вопросу, применение статинов является не только возможным, но необходимым и безопасным средством снижения сердечно-сосудистого риска.
Литература
- Драпкина О.М., Дуболазова Ю.В. Статины и печень: тупик или новые горизонты. Рус.мед.журн. 2009; 17(4):210-14.
- Национальное Общество по изучению Атеросклероза (НОА). Российское сообщество кардиосоматической реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР). Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр. Российское кардиологическое сообщество (РКО). Москва. 2012.
- Полунина Т.Е., Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение. Cosilium medicum. Гастроэнтерология. 2012; 1:35-40/
- Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. Consilium medicum. Экстра- выпуск. 2001:3-5.
- Хазанов А.И. Функциональная диагностика заболеваний печени. – М., 1988. – 301 с.
- Шерлок Ш., Дули Дж.. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство. Пер. с англ. под ред. Апросиной З.Т., Мухина Н.А. Москва: Гэотар- Мед. 2002;859с.
- Aroidi V., Moore G., Hutehins C. Hepatic morphology in cardiac dysfunction // Lab. Invest. – 1980. – Vol. 42, № 1. – P. 98-101.
- Kaplowitz N. Mechanisms of liver cell injury // J. Hepatology. – 2000. – V. 32. – P. 39-47.
- Kim W.R., Brown R.S., Terrault N.A., El-Serag H.. Burden of the liver disease in the United States : summary of a work ship. Hepatology .2002; 36:227-42.
- Scherlock S. Diseases of the liver and biliary system – 7 th end Oxford.-Blackwelt. Scientific Publications, 1985. – 821 p.
- Григорьева И.Н. основные фактора риска желчнокаменной болезни// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2007.- Т17, №6,17-21
- Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. М. Атмосфера, 2006.3-416
- Мараховский Ю.Х., Мараховский К.Ю. Гастроэнтерологические аспекты обмена холестерина и их клиники- патофизиологическое значение// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2006- Т16, №6-С.41-55.
- Панфилов Б.К. Билиарно- кардиальный синдром- холециститное сердце. - Москва 1986.- 241с.
- Portincasa P., Moschetta A., Palasciano G. From lipid secretion to cholesterol crystallization in bile. Relevance in cholesterol gallstone disease// Ann. Hepatol.- 2002.- Vol.1, N.3- P.121-128.