РЕЗЮМЕ
Одной из критических стадий технологического процесса производства цигерола является геранилирование циклогексилмалонового эфира. Продолжительность данной реакции составляет 12 часов, выход целевого продукта - 52,29 %. Низкий выход целевого продукта связан с пониженной кислотностью эфиров моноалкилмалоновых кислот, в молекуле которых алкильная группа является вторичной или третичной. Чтобы преодолеть это затруднение следует прибегнуть к использованию более сильных оснований и менее кислых растворителей. Также можно осуществитьт переход от производных малонового эфира к производным циануксусного эфира или использовать метод межфазного катализа.
Ключевые слова: цигерол, алкилирование, геранилхлорид, циклогексилгеранилмалоновый эфир, циануксусный эфир, межфазный катализ.
Введение:
Цигерол является индивидуальным фармакологически активным соединением, которое способствует регенерации тканей, активизирует жизненные процессы в тканях и ускоряет заживление ран. Цигерол представляет собой смесь d,l-(±)-5,9-диметил-2-циклогексилдека-4,8- диеновой кислоты (73,5 %) и ее этилового эфира (26,5 %) [1]. Производство препарата было остановлено в 1991 году из-за отсутствия поставок сырья - эфирного кориандрового масла. В настоящее время эфирное кориандровое масло является довольно доступным сырьем, что делает актуальным вопрос о возобновлении производства цигерола как ценного и уникального препарата.
Материалы и методы: Одной из критических стадий технологического процесса производства цигерола является геранилирование циклогексилмалонового эфира (ЦГМЭ). Химическая схема соответствующей реакции изображена на рисунке 1.
Продолжительность данной реакции составляет 12 часов, выход целевого продукта - 52,29 %. Стадия сопровождается рядом побочных реакций, приводящим к осмолению реакционной массы и, следовательно, к труднорегенерируемым отходам.
Результаты и обсуждение: Изучаемый процесс по своей химической природе является реакцией алкилирования.
В соответствии с регламентом алкилирование ЦГМЭ проводят в присутствии этилата натрия в этиловом спирте. Низкий выход целевого продукта связан с пониженной кислотностью эфиров моноалкилмалоновых кислот, в молекуле которых алкильная группа является вторичной или третичной.
Чтобы преодолеть это затруднение, значительно менее серьезное в случае аналогичных эфиров циануксусной кислоты, следует прибегнуть к использованию более сильных оснований и менее кислых растворителей. Применение трет-бутилата натрия в трет-бутиловом спирте позволило провести алкилирование диэтилового эфира изопропилмалоновой кислоты и диэтилового эфира этилбутилмалоновой кислоты. Для получения диэтилового эфира этил-(втор- бутил)-малоновой кислоты (с выходом 95%) свободный от этилового спирта натрий-енолят диэтилового эфира втор-бутилмалоновой кислоты нагревали с бромистым этилом в диэтиловом эфире угольной кислоты [2].
Также для преодоления пониженной кислотности эфиров моноалкилмалоновых кислот можно осуществить переход от производных малонового эфира к производным циануксусного эфира (ЦУЭ).
Подобно эфирам малоновой кислоты, эфиры циануксусной кислоты обычно алкилируют в присутствии спиртового раствора этилата натрия. Высокая реакционная способность енолята ЦУЭ была с успехом использована для предотвращения побочных реакций при применении весьма реакционноспособных алкилирующих агентов [3]; в этих случаях реакция алкилирующего агента с енолят-анионом протекает, по-видимому, с большей скоростью, чем его реакция с основанием или растворителем.
Моноалкильные производные ЦУЭ легко алкилируются в присутствии этилового спирта и этилата натрия даже тогда, когда первая введенная алкильная группа разветвлена[4]. Это свойство упрощает получение эфиров диалкилциануксусных кислот и устраняет необходимость введения на первой стадии алкилирования первичной алкильной группы, как это часто оказывается необходимым при работе с эфирами малоновой кислоты. Например, этиловый эфир этилизопропилциануксусной кислоты был получен с выходом 86% из этилового эфира изопропилциануксусной кислоты и йодистого этила [5], тогда как диэтиловый эфир этилизопропилмалоновой кислоты удалось получить из диэтилового эфира изопропилмалоновой кислоты в тех же условиях лишь с очень низким выходом [6].
К возможным методам синтеза ЦГГМЭ следует отнести метод межфазного катализа. Межфазный катализ (МФК) позволяет во многих случаях решить проблему избирательной растворимости и реакционной способности реагентов органического синтеза [7].
Наибольшее распространение получили методы Брендстрёма (экстрактивное алкилирование с тетра-н-бутиламмонийбисульфатом)[8] и Макоши (генерирование “индуцированного” карбаниона реакцией субстрата с высококонцентрированной щелочью (40.. .60) %)[9].
В нашем случае в качестве алкилирующего агента выступает первичный алкилгалогенид, реакция протекает по механизму SN2 в среде толуола. В связи с этим межфазный катализ можно использовать как один из возможных методов синтеза ЦГГМЭ.
В случае алкилирования с помощью межфазного катализа ЦУЭ при высоких температурах возможно возникновение побочной реакции щелочного гидролиза.
Выводы: Таким образом, видно, что совершенствование метода получения ЦГГМЭ является поиском рационального пути синтеза веществ, которые способны вступать во множественные побочные реакции, протекающие по разным механизмам (SN1, SN2); все это обусловливает сложность задачи и множественность путей ее решения.
Литература
- Органикум. Практикум по органической химии/ пер. с нем. В.М. Потапова и С.В. Пономарева. В двух томах - М.: Мир, 1979.
- Коп А.Ч., Холмс Х.Л, Хаус Г.О. Алкилирование сложных эфиров и нитрилов. Органические реакции. -1959. - т. 9. - № 4.
- Tabern, Volwiler, J. Am. Chem. Soc., 56, 1139, 1934.
- Fisher, Flatau, Ber., 42, 2981, 1909.
- Fisher, Rohde, Brauns, Ann., 402, 364, 1914.
- Crossley, Le Sueur, J. Am. Chem. Soc., 77, 83, 1900.
- Островский В.А. Межфазный катализ органических реакций. - М.: ХИМИЯ, 2000.
- Brandstrom , U. Junggren, Tetrahedron Lett., 1972. - 473 c.
- Демлов Э., Демлов З., Межфазный катализ/ пер. с англ.- М.: Мир, 1987. - 485 с.