АННОТАЦИЯ
Целью исследования явился поиск веществ, проявляющих анксиолитическую активность, среди новых производных тиетанилурацила. В результате проведения скрининга, в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» у соединения с лабораторным шифром F-77 в дозе 5,5 мг/кг была обнаружена анксиолитическая активность, под влиянием которого в 7 раз повышалась время пребывания животных в светлом отсеке.
Ключевые слова: новые производные урацила,поведение животных, анксиолитическое действие.
Производные урацила проявляют различную фармакологическую активность: противоопухолевую, регенеративную, противовирусную, антибактериальную и антидепрессивную [2,4,5,7,8]. На кафедре послевузовского и дополнительного фармацевтического образования ИПО БГМУ (зав. Каф. Д.фарм.н., профессор В.А. Катаев) были синтезированы новые производные урацила, которые могут представлять собой перспективный класс соединений для создания новых психотропных препаратов.
Целью настоящего исследования явился поиск веществ, проявляющих анксиолитическую активность, среди новых производных тиетанилурацила. Для достижения цели была поставлена задача оценить изменение параметров индивидуального поведения животных в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» под влиянием новых 5 производных урацила.
Материалы и методы.
При выполнении теста «приподнятый крестообразный лабиринт» использовали методический подход, соответствующий требованиям, изложенным в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [1,3,6].
В ходе эксперимента регистрировали время, проведенное на центральной площадке (Вц), в светлых и темных рукавах (Всо, Вто), количество заходов в светлые и темные рукава (Кзсо, Кзто), количество стоек (Ст), уринаций (У) и дефекаций (Д). Анксиолитический эффект оценивали по увеличению количества заходов в светлые рукава и времени, проведенному в них. По количеству заходов в светлые и темные рукава, стоек оценивали двигательную активность. Эмоциональность оценивали по количеству уринаций и дефекаций.
Изучали 5 соединений (F-55, F-56, F-57, F-77 и F-78) из новых производных урацила. Эксперименты выполняли на 90 беспородных мышах-самцах массой 22-24 г. Изучаемые соединения вводили однократно в виде суспензий внутрибрюшинно за 30 минут до начала эксперимента в дозах равных 1/10, 1/100 и 1/200 от молекулярной массы (м.м.).
Статистическую обработку проводили с помощью программы Statistica 6.1., используя непараметрический критерий Манна-Уитни. Для описания вариационных рядов рассчитывалимедиану (Ме) и интерквартильный размах [25%;75%]. Отличия считали достоверными при p<0.05 [9].
Результаты и обсуждение. В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» в группах животных, которым внутрибрюшинно вводили суспензию соединений F-55 и F-56 в дозе 1/10 от м.м., на 65% и 100% отмечалось снижение времени пребывания в светлом отсеке и на 5,5 % и 9,5 % соответственно увеличение времени пребывания животных в темном отсеке по сравнению с контролем, но статистически незначимо. Такое изменение поведения может быть связано с анксиогенным действием или седацией из-за большой дозы вводимых веществ.
Таблица 1 - Влияние производных урацила на параметры индивидуального поведения в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт»
|
се рия |
Группа |
Всо |
Вц |
Вто |
Кзсо |
Кзто |
Ст |
Д |
У |
|
1 |
Контроль |
23 [0;60] |
32 [22;44] |
252 [220;259] |
1 [0;2] |
6 [4;8] |
12 [10;23] |
0 [0;0] |
2 [0;5] |
|
F-55/10 |
8 [8;13] |
19 * [13;22] |
268 [268;270] |
1 [1;1] |
4 [1;5] |
10 [9;13] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
|
|
F-55/100 |
12 [0;27] |
22 [21;41] |
251 [244;278] |
2 [0;2] |
7 [4;8] |
14 [10;20] |
0 [0;1] |
1 [0;5] |
|
|
F-55/200 |
15 [4;28] |
30.5 [13;40] |
253.5 [226;287] |
1 [1;2] |
3.5 [3;5] |
14.5 [11;17] |
0 [0;0] |
1.5 [0;2] |
|
|
F-56/10 |
0 [0;30] |
24 [3;46] |
276 [235;288] |
0 [0;2] |
7 [1;9] |
12 [6;14] |
0 [0;1] |
0 [0;6] |
|
|
F-56/100 |
12 [6;24] |
38 [10;62] |
250 [216;284] |
2 [1;3] |
8 [2;10] |
11 [7;17] |
1 [0;1] |
0 [0;0] |
|
|
F-56/200 |
26 [0;28] |
20 [11;32] |
263 [240;275] |
2 [0;2] |
5 [4;7] |
16 [9;17] |
3 [2;3] |
0 [0;0] |
|
|
2 |
Контроль |
15 [10;32] |
21.5 [6;43] |
265 [232;274] |
1.5 [1;2] |
1.5 [1;4] |
7 [6;14] |
0.5 [0;4.5] |
0 [0;0] |
|
F-57/10 |
13.5 [0;23] |
35.5 [11;57] |
241 [236;264] |
1 [0;2] |
4.5 [4;8] |
11.5 [8;12] |
0 [0;1] |
0 [0;0] |
|
|
F-57/100 |
11.5 [1;13] |
31 [9;40] |
260 [247;278] |
1 [1;3] |
4 [2;7] |
15 [13;17] |
0 [0;3] |
0 [0;0] |
|
|
F-57/200 |
2.5 * [0;6] |
24 [13;27] |
274 [271;285] |
1 [0;1] |
4 [2;6] |
14 [8;17] |
2 [2;3] |
0 [0;0] |
|
|
3 |
Контроль |
0 [0;2] |
25 [6;28] |
272 [264;280] |
1 [0;1] |
6 [2;9] |
14 [7;18] |
1 [0;1] |
0 [0;0] |
|
F-77/10 |
2 [0;13] |
27.5 [22;42] |
266 [237;274] |
1 [0;2] |
4.5 [2;8] |
5 [2;10] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
|
|
F-77/100 |
7 * [3;8] |
22 [11;32] |
278 [265;279] |
1 [1;2] |
6 [4;8] |
16 [6;21] |
1 [0;1] |
0 [0;0] |
|
|
F-77/200 |
0 [0;4] |
44 * [34;53] |
254.5 * [242;262] |
0 [0;1] |
7.5 [7;11] |
13 [10;18] |
0 [0;0] |
1 [0;1] |
|
|
4 |
Контроль |
8 [0;21] |
26.5 [17;38] |
263 [241;283] |
1.5 [0;4] |
6 [4;8] |
13 [9;16] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
|
F-78/10 |
24 [19;41] |
36 [27;45] |
236 [223;249] |
4 [3;5] |
8 [7;11] |
11 [10;12] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
|
|
F-78/100 |
0.5 [0;2] |
36.5 [34;54] |
258.5 [246;263] |
0.5 [0;1] |
8.5 * [8;11] |
13 [9;15] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
|
|
F-78/200 |
11 [0;18] |
38 [32;58] |
249 [233;254] |
2.5 [0;3] |
8 [4;13] |
10 [9;13] |
0 [0;0] |
0 [0;0] |
Примечание:
В таблице приведены медиана и межквартильный размах Me [25%;75%]
* - различия достоверны по сравнению с контролем ( р<0.05 для U-критерия Манна-Уитни
В группе животных, которые получали суспензию F-57 в дозе 1/200 от м.м., в 6 раз снижалось время пребывания в светлом отсеке, что может свидетельствовать об анксиогенном действии вещества F-57.
Соединение F-77 оказало дозозависимый эффект. Так, в дозе 1/100 от м.м., в опытной группе статистически значимо в 7 раз возрастало время пребывания животных в светлом отсеке по сравнению с таковым показателем контрольной группы, что говорит о снижение чувства тревожности, хотя время пребывания в темном отсеке осталось на уровне контрольного значения. А в дозе 1/200 от м.м. F-77 проявил тенденцию к снижению времени пребывания в светлом и темном отсеках и увеличению времени пребывания в центре. Значит, соединение F-77 в дозе 1/100 от м.м. проявило анксиолитический эффект.
Выводы.
В результате проведенных работ, соединение F-77 в дозе 5,5 мг/кг в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» проявило анксиолитическое действие и представляет особый интерес для дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
- Буреш. Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш., О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. - М: Высшая школа, 1991. - 399с.
- Влияние вновь синтезированных производных урацила на образование активных форм кислорода / И.В. Петрова, В.А. Катаев, С.А. Мещерякова, К.В. Николаева [и др.] // Медицинский альманах. - 2013. - №3. - С.82-83.
- Епишина, В.В. Сравнительное изучение психотропной активности гетероциклических производных гамма-аминомасляной и глутаминовой кислот: дис. ... канд. Мед. Наук. - Волгоград, 2006. -194 с.
- Ковалев Д.Г. Антидепрессивная активность и механизм действия новых производных пиримидина и аденина. Дисс. . д.м.н. Волгоград, 2011. - с.
- Лечение гнойных ран с применением многокомпонентных мазей на основе энтеросгеля / А.Ю. Григорьян, А.И. Бежин, Г.А. Григорьян [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - Т.107. - №8.- С.12-16.
- Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред.чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2 изд., перер. И доп. - М.:ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 832 с.
- Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных 2- аминопиримидинов / Е.П. Студенцов, М.Б. Ганина, Н.Г. Казурова, А.А. Головина // Известия СПбГТИ (ТУ). - 2014. - №23. - С.26-33.
- Тимофеева К.В. Синтез и биологическая активность некоторых 1-бензил-4- ариламинопиримидин-2(1Н)-онов / К.В. Тимофеева, М.С. Новиков // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - №2. - С.6.
- Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х.Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.