АННОТАЦИЯ

Во всех странах мира, независимо от уровня их экономического развития, инфекционные заболевания остаются актуальной проблемой, и занимают третье место в Европе и четвертое место в США среди всех причин смертности. Ведущая роль в профилактике и лечении заболеваний микробного генеза принадлежит антибактериальным химиопрепаратам. При этом главным негативным явлением антибиотикотерапии является постоянно прогрессирующая устойчивость микроорганизмов. Неадекватное применение протимвомикробных препаратов - ключевая причина развития устойчивости возбудителей. Стремительный рост количества внедренных в клиническую практику структурно новых антибиотиков, который наблюдался в середине прошлого века, сменился длительным инновационным кризисом, который продолжается и в настоящее время. Поэтому активизация поиска радикально отличных молекул, без структурного сходства с уже существующими антибиотиками, приобретает все еще большую актуальность.

Ключевые слова: Целенаправленный синтез, новые производные азотсодержащие системы с пиримидиновым циклом, фармакологическая активная субстанция с противогрибковым действием, химические и микробиологические обоснование, первичный микробиологический скрининг.

Введение. Целенаправленный синтез новых структур с противомикробной и противогрибковой активностью имеет определенные преимущества по сравнению с другими подходами к разработке антимикробных препаратов как менее затратный, который, в отличие от композитов биологического происхождения не требует идентификации действующих веществ, и позволяет получать значительные количества производных для скрининга[6,7,8]. Гетероциклические соединения и сегодня остаються основным источником новых веществ противогрибкового действия. Перспективными в этом качестве могут быть новые производные конденсированных азотсодержащих систем с пиримидиновым циклом.

Научная новизна: Будет представлен общий подход к дизайну и синтезу отдельных веществ, содержащих структурный фрагмент 4Н-nupugo[4',3':5,6]nupaHO-[2,3-d] пиримидина. Будет осуществлен скрининг веществ и отобрана фармакологическая активная субстанция с максимально выраженным противогрибковым действием.

Цель работы:

Химические и микробиологические обоснование разработки противогрибковых средств на основе новых производных азотсодержающих конденсированных систем с пиридиновым фрагментом, производных 4Н-пиридо[4',3' :5.6|-пирано|2.3@ ] пиримидина.

Задачи исследования:

• провести маркетинговый анализ противогрибковых средств на основе производных азотсодержающих конденсированных систем с пиридиновым фрагментом;
• разработка дизайна и целенаправленный синтез производных 4Н- пиридо|4’.3’:5.6|-пирано|2.3-1 ] пиримидина с противогрибковым действием;
• первичный микробиологический скрининг. Противогрибковая активность производных 4Н-пиридо[4',3':5,6] пирано|2.3^| пиримидина.
• Антикандидозное действие синтезированных веществ. активность новых веществ в отношении возбудителей поверхностных микозов;
• отбор фармакологической активной субстанции;

Материалы и методы. Для проведения исследования будут использованы химические. технологические и QSAR методы. Будут изучены производные 4Н-пиридо ^'^'ДбІпиранор.З^] пиримидина. синтезированные. Исследование будет проводиться в агаризованной среде Сабуро методом двукратных серийных разведений. Будут использованы 10 тест-штаммов: 4 клинических изолята T. rubrum. по 1 клиническому штамму Aspergillus niger. A. Flavus и A. niger АТСС 704. 2 штамма E. Floccusum. В качестве контроля будут взяты субстанции гексетидина. флуконазола.

Результаты. При анализе химической структуры веществ с выраженным противогрибковым эффектом будут обнаружены. что данные соединения имели радикалы. содержащие фтор. метильные. метоксильные заместители в арильном фрагменте и алифатический ацетамидный заместитель или фрагмент тиона в 4-м положении молекулы.

Выводы. Будет подтверждена перспективность исследований производных данного ряда веществ с конечной целью создания на их основе оригинальных противогрибковых средств.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ivanenkov Y.A. New Approaches to the Treatment of Inflammatory Disease: Focus on Small Molecule Inhibitors of Signal Transduction Pathways / Y.A.Ivanenkov, K.V.Balakin, S.E.Tkachenko // Drugs in R & D.- 2008.- Vol. 9, № 6.- P. 397-434.
2. Efficient optimization strategy for marginal hits active against abl tyrosine kinases /S.E.Tkachenko, I.Okun, K.V.Balakin et al. // Cur. Drug Discov. Technol.- 2004.- Vol. 1, № 3.- P. 201-210.
3. Hollosy F. Plant-Derived Protein Tyrosine Kinase Inhibitors as Anticancer Agents / F.Hollosy, G.Keri // Current Medicinal Chemistry - Anti-Cancer Agents.- 2004.- Vol. 4, № 2.- P. 173-197.
4. Ireton R.C. EphA2 receptor tyrosine kinase as a promising target for cancer therapeutics / R.C.Ireton, J.Chen // Current cancer drug targets.- 2004.- Vol. 5, № 3.- P. 149-157. Advanced Exact Structure Searching in Large Databases of Chemical Compounds / S.V.Trepalin, A.V.Skorenko, K.V.Balakin // J. Chem. Inf. Comp. Sciences.- 2003.- Vol. 43, № 3.- P. 852-860.
5. Design and synthesis of new nonpeptide caspase-3 inhibitors / D.V.Kravchenko, Ya.A.Ivanenkov, K.V.Balakin et al. // Pharmaceutical Chem. J.- 2006.- Vol. 40, № 3.- P. 127-131.
6. Kолоректальный рак. Oпухолевые маркеры и молекулярно-генетические методы диагностики / Н.Е.Кушлинский, В.А.Исаков, В.В.Делекторская и др. // Сибирский онколог. журнал.- 2004.- № 2-3.- С. 134-148.
7. Суховерша О.А. HER2/NEU як мішень для лікувального впливу при недрібноклітинному раку легені / О.А.Суховерша, В.А.Коссе // Онкология.- 2007.- Т. 9, № 2.- С. 84-90.
8. Компендиум 2000/2001 - лекарственные препараты [под ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова].- К.: Морион.- 2000.- 1456 с.
9. Синтез та протимікробна дія похідних 2 H-пірано[2,3- c ]піридинів / І.О.Журавель,
10. С.М.Коваленко, В.Ю.Свсюкова, П.С.Шинкаренко // Актуальні питания стратеги, тактики застосування та дослідження антибіотиків, антисептиків, дезінфектантів: міжнар. наук.-практ. конф., 6 травня 2006 р.: тези доп.- Вінниця, 2006.- С. 246.