Изучение влияния блокирования d2/dз-рецепторов дофаминергической системы на поведенческие характеристики самцов белых крыс с учетом индивидуально-типологических особенностей при дисбалансе андрогенов

АННОТАЦИЯ

Исследовано влияние блокирования D₂/D₃-рецепторов дофамина сульпиридом на психоэмоциональный статус самцов на фоне дисбаланса андрогенов вследствие гонадоэктомии с учетом индивидуальных особенностей животных. Установлено, что блокирование пресинаптических О₂/О₃-рецепторов корректирует повышение депрессивности у низкодепрессивных крыс, возникающее на фоне развития дефицита андрогенов. У гонадэктомированных крыс других подгрупп сульпирид повышает уровень депрессивности и угнетает эмоциональность у животных, не зависимо от их исходного уровня депрессивности.

Ключевые слова: депрессивность, эмоциональность, сульпирид, хирургическая кастрация.

Введение. В основе всех регуляторных процессов в организме человека находятся нервная система и железы внутренней секреции. Благодаря балансу ряда нейромедиаторных систем мозга, индивид обладает определенным психоэмоциональным профилем [1]. В то же нарушение обмена гормонов (в том числе половых) может привести к различному комплексу расстройств (например, тревожных и депрессивных) [2, 3]. В связи с широким применением различных препаратов, модулирующих тем или иным образом гормональный статус, представляется актуальным исследование влияния данных гормональных систем на психоэмоциональное состояние индивида.

Целью исследования является установление характера влияния блокирования D2/D3- рецепторов дофамина на фоне дефицита андрогенов с учетом индивидуально-типологических особенностей самцов белых крыс.

Материалы и методы. В качестве подопытных животных при проведении эксперимента использовали 30 беспородных лабораторных крыс-самцов массой 190-210 г., содержащихся в виварии в стандартных условиях. Уровень депрессивности экспериментальных животных оценивали в тесте Порсолта [4]. Хирургическую кастрацию самцов осуществляли под эфирным наркозом с соблюдением всех биоэтических норм работы с лабораторными животными (обезбаливание, послеоперационный уход и т.д.) согласно методике Я.Д. Киршенблат. Спустя 14 дней проводили повторное тестирование животных.

С целью исследования влияния стимуляции дофаминергической передачи гонадэктоми- рованным животным проводили фармакологическое блокирование пресинаптических центральных D₂/D3-peuenTopoB мезолимбической и мезокортикальной систем головного мозга 14-ти дневным внутрибрюшным введением сульпирида в дозе 10 мг/кг. После чего крыс тестировали повторно. Первичные экспериментальные данные обрабатывались с помощью общепринятых методов математической статистики. Разделение исследуемых популяции животных на подгруппы с различным уровнем депрессивности проводилось по сигмальному отклонению. Для оценки достоверности различий между результатами контрольных исследований и для оценки достоверности отличий между опытными и контрольными данными использовался U-критерий Манна-Уитни. Математическая обработка материала проводилась с помощью пакета программ Statistika 6.0 и Excel.

Результаты и их обсуждение. Согласно результатам контрольного тестирования исходную группу крыс разделили на подгруппы, отличающиеся по уровню депрессивности в тесте Порсолта: подгруппа со средним уровнем депрессивности составила 40% от исходного количества экспериментальных крыс, доли животных с крайними уровнями депрессивности - низким и высоким - составили 33,3 и 26,7 % соответственно. Психоэмоциональный профиль крыс в контрольных

условиях представлен в таблице 1.

Дефицит андрогенов, вызванного гонадэктомией, и последующее использование антагониста пресинаптических D₂/D₃-рецепторов у самцов с исходно разным уровнем депрессивности оказали разнонаправленное влияние на показатели психоэмоционального состояния животных. Так, на низкодепрессивных крыс дефицит андрогенов оказал депрессогенный эффект и значение суммарного времени неподвижности в тесте Порсолта возросло в 2,6 раз (р<0,01), а в подгруппах средне- и высокодепрессивных в контроле самцов этот показатель снизился в 2,1 (р<0,01) и в 3,8 раза (р<0,01), соответственно. Введения сульпирида скорректировало описанную выше реакцию низкодепрессивных самцов на снижение андрогенов, что проявилось в сокращении суммарного времени неподвижности в 2,2 раза (р<0,01) и, таким образом, значения показателя достигли контрольных. В группе средне- и высокодепрессивных самцов численные значения данного показателя возросли относительно значений, полученных после гонадэктомии (с 21,5±2,37 до 33,3±6,35 секунд у среднедепрессивных и с 24,8±3,86 до 43,6±12,24 у высокодепрессивных животных (р<0,01)), однако исходных они не достигли.

Таблица 1 - Поведенческий профиль животных с разным уровнем депрессивности в контрольных условиях в тесте Порсолта

#, ## - различия статистически значимы (р<0,05) и (р<0,01) соответственно в сравнении показателей условного контроля (средний уровень депрессивности) с группами высокого и низкого уровня депрессивности; *, ** - различия статистически значимы (р<0,05) и (р<0,01) соответственно при сравнении показателей групп с крайними уровнями депрессивности.

Остальные компоненты поведения животных в тесте Порсолта претерпели ряд следующих изменений. В подгруппе низкодепрессивных животных суммарное время пассивного плавания достоверно не отличалось от исходных значений после проведения гонадэктомии и введения сульпирида, в то время как общее время активного плавания у самцов данной подгруппы сократилось на фоне дисбаланса андрогенов в 1,2 раза (р<0,01) и оставалось сниженным относительно исходных значений после фармакологического блокирования рецепторов дофамина.

У среднедепрессивных животных гонадэктомия не привела к изменению суммарного времени пассивного плавания, однако, установлен рост общего времени активного плавания в 1,2 раза (р<0,05), что подтверждает некоторый антидепрессивный эффект дефицита андрогенов у крыс данной подгруппы.

Результаты, полученные при обработке данных в тесте Порсолта показали значительный рост компонентов активного плавания (в 1,9 раза, р<0,05) и сокращение (в 1,5 раза, р<0,05) компонентов пассивного плавания у высокодепрессивных в контроле самцов после гонадэктомии. При этом, стимулирование дофаминергического синапса с помощью блокирования рецепторов обратного захвата дофамина привело к тому, что общее время пассивного плавания у этих животных возросло в 2,4 раза (р<0,01), что превысило в 1,5 раза (р<0,01) контрольные значения, а время активного плавания сократилось в 2,2 раза (р<0,01) и достигло исходных значений.

Численные значения суммарного количества замираний у выделенных подгрупп животных изменялись однонаправлено: снижение показателей у низкодепрессивных не носили достоверного характера, а в группах средне- и высокодепрессивных крыс в результате дисбаланса андрогенов наблюдалось сокращение замираний в 1,6 раз (р<0,01) и в 1,8 раз (р<0,01), соответственно, последующее введение сульпирида не привело к каким-либо изменениям этого показателя.

Весьма значимым для определения временной структуры вынужденного плавания лабораторных животных является рассмотрение не только общего количество периодов замираний, но и исследование частоты периодов неподвижности разной длительности. В результате, установлено, что направленность изменения количества замираний длительностью менее 6 секунд полностью совпадают с направленностью изменений общего количества актов замираний: у низкодепрессивных крыс сокращение показателя не носит достоверного характера, у средне- и высокодепрессивных самцов выявлено сокращение числа таких замираний в 1,4 раза (р < 0,05) и в 1,3 раза (р < 0,05) соответственно, в результате кастрации, а под действием сульпирида у последних частота коротких замираний сократилась еще в 1,6 раз (р < 0,01) (относительно кастрации), что 2,1 раза (р < 0,01) ниже, чем исходные значения данного показателя. Что касается замираний

длительностью от 6 до 18 секунд, то в данном случае дисбаланс андрогенов приводил к отсутствию замираний данной длительности, а блокирование пресинаптических дофаминовых рецепторов - к достоверному (р<0,01) увеличению количества замираний этого временного диапазона до контрольных значений. Замираний в диапазоне от 18 до 36 и бодее 36 секунд у животных на всех этапах исследования не наблюдалось.

Показателем эмоциональности в тесте Порсолта является количество фекальных болюсов. У самцов с крайними уровнями депрессивности в контроле (низким и высоким), дефицит андрогенов не повлиял на эмоциональность, в то время как у среднедепрессивных самцов гонадэктомия привела к угнетению эмоциональности в 1,6 раз (р<0,05). Блокирование D₂/D₃-рецепторов сульпиридом привело к значительному сокращению количества фекальных больсов у животных. При чем, выявлена четкая зависимость между исходным уровнем депрессивности и степенью угнетения эмоциональности после блокирования пресинаптических рецепторов дофамина у гонадэктомированных самцов: чем выше депрессивность самцов в исходном тестировании, тем более выражен данный эффект.

Проведенное исследование экспериментально доказало роль пресинаптических D2/D3- рецепторов дофамина в возможности коррекции депрессогенных эффектов у исходно низкодепрессивных самцов, а также поведенческого дефицита и анксиогенного эффекта у высокодепрессивных самцов, разворачивающихся при недостатке андрогенов. Необходимо отметить, что в доступной литературе не обнаружено сходных исследований, касательно индивидуальных особенностей реагирования животного организма на дефицит андрогенов и возможной коррекции его последствий с помощью блокирования D₂/D₃-рецепторов дофамина.

Выводы. 1. Дефицит андрогенов оказал депрессогенный эффект на исходно

низкодепрессивных крыс и антидепрессивный - на средне- и высокодепрессивных самцов в тесте Порсолта. 2. Блокирование пресинаптических D2/Dз-рецепторов дофамина сульпиридом корректирует повышение депрессивности у низкодепрессивных крыс, возникающее на фоне развития дефицита андрогенов, а у средне- и высокодепрессивных самцов повышает уровень депрессивности. 3. Блокирование пресинаптических рецепторов дофамина сульпиридом угнетает эмоциональность крыс не зависимо от исходного уровня депрессивности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Сапронов Н.С., Федотова Ю.О., Масалова О.О. Взаимодействие нервных и гормональных факторов в реализации высших функций мозга // Мед.академич. журн. - 2008. - Т. 8, № 1. - С. 12-21.
2. Abeliovich A., Hammond R. Midbrain dopamine neuron differentiation: factors and fates. // Developmental Biology. - 2007. - V. 304. - P. 447-454
3. Frye C., Edinger K., Sumida K. Androgen administration to aged male mice increases anti-anxiety behavior and enhances cognitive performance. // Neuropsychopharmacol. 2008. - V. 33. - P. 10491061.
4. Porsolt R. D. Animal models of depression. Utility for transgenic research // Rev. Neurosci. - 2000. - №11. - Р. 53-59.