Сравнительный тест кинетики растворения противоопухолевых лекарственных средств: темозоломида, иматиниба и капецитабина in vitro

АННОТАЦИЯ

В работе проведены исследования взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств на основании их биофармацевтических свойств в условиях in vitro, при помощи теста сравнительной кинетики растворения в трех средах, при рН 1,2; 4,5; 6,8 и температуре 37°С с использованием "лопастной мешалки", при 50 об/мин, в объеме среды 1000 мл для иматиниба, и "вращающейся корзинки", при 100 об/мин, в объеме среды 900 мл для темозоломида и капецитабина. рН сред 1,2; 4,5; 6,8 и температура 37 °С имитируют внутреннюю среду ЖКТ[1-5].

Ключевые слова: тест кинетики растворения, темозоломид, иматиниб, капецитабин, биофармацевтические свойства, in vitro.

Цель исследования. Установление взаимозаменяемости воспроизведенных противоопухолевых лекарственных средств темозоломида, иматиниба и капецитабина на основании их биофармацевтических свойств в условиях in vitro.

Материалы и методы.

Объекты исследования. 1.Исследуемое лекарственное средство: Темозоломид (капсулы 140 мг, 180 мг, опытный образец); Референтное лекарственное средство: Темодал (капсулы 250 мг, Шеринг-Плау Лабо Н.В.). 2.Исследуемое лекарственное средство: Иматиниб (капсулы 100 мг, опытный образец); Референтное лекарственное средство: Гливек (капсулы 100 мг, Новартис Фарма АГ). 3. Исследуемое лекарственное средство: Капецитабин (таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг, опытный образец); Референтное лекарственное средство: Кселода (таблетки, покрытые оболочкой, 500 мг, Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.).

Таблица 1- Значения скорости высвобождения темозоломида, иматиниба и капецитабина из лекарственных форм за 15 и 30 минут.

Время, мин

Препа рат

Значения рН 1,2

Значения рН 4,5

Значения рН 6,8

15

Test

93,88

91,39

94,88

93,09

99,46

93,83

93,53

92,23

94,25

Ref

96,02

90,59

86,31

95,90

95,99

85,74

98,33

97,44

84,81

30

Test

103,4

93,22

103,8

102,48

101,0

103,6

102,1

98,06

102,9

Ref

98,74

99,42

102,4

100,25

104,3

105,5

99,11

108,0

105,9

Наименование ЛП

Т

И

К

Т

И

К

Т

И

К

Скорость растворения

БыстрорастворимыеЛ Ф

Быстрорастворимые

ЛФ

Быстрорастворимые

ЛФ

Т - темозоломид, И - иматиниб, К - капецитабин, ЛП - лекарственный препарат, ЛФ - лекарственная форма

Во "вращающуюся корзинку" из 6 сосудов, объемом 900 мл, при 100 об/мин, предварительно термостатированных при 37 ± 0,5 оС, помещали по одной капсуле каждого из препаратов Темозоломида. Последовательный отбор проб проводили через 10, 15, 20, 30 мин по 5 мл, причем такой же объем соответствующего буферного раствора добавляли в среду растворения для сохранения объема. Полученным пробам давали охладиться при комнатной температуре в течение 20 - 30 мин, затем фильтровали через мембранный фильтр «CHROMAFIL®». Для получения статистически достоверных результатов исследование проводили 6 раз для каждого препарата. Параллельно и аналогичным образом проводили исследование референтного лекарственного средства Темодал. Аналогичным образом проводили тест сравнительной кинетики растворения для тестового препарата Капецитабина и референтного препарата Кселоды с единственной разницей в точках отбора проб. У Капецитабина дополнительно отбирали пробы после 5 мин от начала испытания; точки отбора проб составили: 5, 10, 15, 20, 30 минут, соответственно.

Для иматиниба использовали "лопастную мешалку" (скорость вращения 50 об/мин) из 6 сосудов с 1000 мл, и проводили аналогичные темозоломиду действия. Количественное определение проводили методом УФ-спектрофотометрии на спектрофотометре Cintra 101, GBC. Измеряли оптическую плотность испытуемого и стандартного растворов на спектрофотометре в кварцевой кювете с толщиной слоя 10 мм в области максимального поглощения при длине волны 330 нм (темозоломид), 265 нм (иматиниб), 310 нм (капецитабин), используя в качестве раствора сравнения соответствующую среду растворения.

Таблица 2 - Значения стандартного отклонения для каждого среднего значения

RSD, %

Темозоломид

Временные точки

10

15

20

30

pH 1,2

Test

5,75

6,11

5,31

2,18

Ref

5,21

6,43

3,25

2,98

pH 4,5

Test

5,76

6,61

5,35

2,38

Ref

5,41

6,41

3,35

2,99

pH 6,8

Test

5,95

6,21

5,51

2,10

Ref

5,35

6,45

3,27

3,01

Иматиниб

pH 1,2

Test

5,26

1,39

1,70

2,09

Ref

46,49

11,79

4,89

4,37

pH 4,5

Test

11,10

4,13

3,78

2,65

Ref

25,03

4,90

5,83

6,65

pH 6,8

Test

16,55

4,60

2,26

3,03

Ref

39,41

7,88

4,53

5,28

Капецитабин

pH 1,2

Test

3,39

4,95

4,77

2,08

Ref

2,74

3,83

1,96

2,49

pH 4,5

Test

4,93

5,37

1,82

1,62

Ref

4,11

3,30

2,37

5,14

pH 6,8

Test

4,08

4,85

4,71

2,07

Ref

4,50

3,47

3,34

7,74

Test - тестовый лекарственный препарат, Ref - референтный лекарственный препарат

Результаты и обсуждения.

Кинетика растворения лекарственного средства считается эквивалентной, если значение fлежит в пределах от 50 до 100. В том случае, когда более 85% лекарственного средства переходит в раствор в течение 15 мин, кинетика растворения считается эквивалентной без математической оценки.

Во всех случаях (в трех средах рН 1,2; 4,5; 6,8) в течение 15 минут в раствор переходит более 85% лекарственного вещества, поэтому кинетика растворения исследуемых препаратов считается эквивалентной без математической оценки.

Величина стандартного отклонения для каждого среднего значения, за исключением первой временной точки, не должна быть больше 10%.

По результатам статистической обработки препаратов темозоломид, иматиниб и капецитабин, величины стандартных отклонений ни в одном из случаев не превышают 10% и за 15 мин все перечисленные препараты переходят в раствор более 85%.

ВЫВОДЫ.

Были подобраны оптимальные условия и проведен тест сравнительной кинетики растворения темозоломида, иматиниба и капецитабина в трех средах (рН 1,2; 4,5; 6,8) с

использованием "вращающейся корзинки" и "лопастной мешалки". Сделано заключение о возможности применения методов in vitro в оценке взаимозаменяемости изучаемых лекарственных средств на основании вышеперечисленных методик.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Draft Guidance for Industry, Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms containing certain Active Moieties/ Active Ingredients based on a Biopharmaceutics Classification System, February 1999, CDER/FDA.
  2. Amidon G.L., Lennernas H., Shah V.P., Crison J.R.A., A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability // Pharmaceutical Research, 1995, № 12: p. 413 - 420
  3. Руководство по экспертизе лекарственных средств.Том 1.-М.:Гриф и К., 2013-328 с.
  4. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). Утвержден распоряжением Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. №2199-р. - М., 2011.
  5. Список стратегически значимых лекарств. Распоряжение №1141 от 06.07.2010 г. «Об утверждении перечня стратегически значимых лекарственных средств, производство которых должно быть обеспечено на территории Российской Федерации для лечения наиболее распространенных заболеваний.
Год: 2014
Город: Шымкент
Категория: Медицина