АННОТАЦИЯ

Данная работа посвящена проблеме стимуляции иммунитета, снижения гепатотоксичности химиопрепаратов при лечении туберкулезной инфекции путем комбинации отечественного гепатопротектора рувимина и иммуномодуляторов (тимоген, полиоксидоний) и анализа их эффективности

Ключевые слова: иммунная система, туберкулез, гепатопротекторы, иммуномодуляторы, лечение.

Несмотря на самую современную химиотерапию, лечение туберкулеза, как правило, длительное, и не всегда эффективное. Современные схемы лечения туберкулёза (в соответствии со стандартами, предусмотренными приказом Минздрава РК и программой DOTS-терапии) включают в себя комбинации нескольких (от 3 до 6) противотуберкулёзных препаратов, особенно в фазу интенсивной терапии, когда их количество максимальное. Эффективность проводимой специфической полихимиотерапии, скорость абацилирования и закрытия полостей распада напрямую связаны с тем, как правильно подобрана схема лечения и как хорошо переносятся противотуберкулёзные препараты[1, 2].

Плохая переносимость вынуждает иногда осуществлять замену препарата на менее активный или вовсе отказываться от полной лечебной схемы.

Длительное применение противотуберкулёзных препаратов, могут вызывать напряжение ферментативных систем, нарушение обменных процессов и расстройство противотуберкулезных препаратов приводит также функционального состояния некоторых органов (печень, почки и др.), что обусловливает развитие тех или иных побочных реакций. Учитывая высокую гепатотоксичность данных препаратов, в ходе лечения возникает необходимость непрерывного контроля функционального состояния печени.Более того длительное применение к супрессии иммунного ответа, а наличие аллергической предрасположенности - к ее извращению[5,6, 7].

По данным В.Н. Калмыкова, М.И. Сухорева поражение печени при лекарственной терапии больных туберкулезом наблюдается в 8% всех случаев лекарственной патологии. По научным данным Дубровской Н.А. (1984), Шмелева Н.А. (1977) осложнения возникающие при химиотерапии туберкулеза составили от 13% до 61,3%.По данным Мишина В.Ю. и соавторов (2003) побочные действия, возникающие от применения основных химиопрепаратов проявились в виде: токсических реакций - 45.5% ;аллергических реакций - 37% [7].

У туберкулезных больных из группы риска побочные реакции составили свыше 15,6%; риск повышения побочных реакций и осложнений возрастает в следующих категориях групп риска больных:при сопутствующей патологии печени (гепатит хронический и др.);отдельная социальная категория (наркозависимые, больные алкоголизмом);NB! В первых 2-х случаях происходит уменьшение инактивации ГИНК (гидразид изоникотиновой кислоты) в печени, входящего в состав препаратов.

с генетическим фоном - при наличии Нр-2-2 фенотипа - риск достигает 100%.

Химиопрепараты являются ксенобиотиками и оказывают побочные реакции на организм человека.Побочные эффекты химиопрепаратовможно распределить следующим образом[7].

Основные направления фтизиатрии и клинической фарма-кологии:предотвращение побочных явлений и осложнений после применения противотуберкулезных химиопрепаратов;повышение активности гепатопротекторовтуберкулостатиков;сократить сроки фармакотерапии при лечении туберкулеза.

Согласно целевой установке изучено влияние иммуномодуляторов на функции печени при изониазидном гепатите.Для стимулировки работы иммунной системы проводятся работы по внедрению высокоактивных препаратов в комплексном лечении с химиопрепаратами. Препараты получают из корня солодки, состоящий из глицирризиновой кислоты, влияет не только на иммунную систему, но и активизирует функцию гепатоцитов.

Цель работы:

Изучение клинической эффективности иммуномодуляторов (тимоген, полиоксидоний) и гепатопротектора (рувимин) у больных туберкулезом легких при химиотерапии.

Арыстанова Г.А. (2000), Рахимов К.Д. (2000-2001) вложили большой труд в изучении биохимическо-фармацевтическую активность гепатопротекторов, свойства препарата рувимина и внедрили его в производство.Г.С. Жакипбекова в своих научных трудах доказала непосредственно антиоксидантную и гепатопротектурную активность при лечении изониа-зидного гепатита препаратом полученного от корня солодки, содержащийглицирризиновую кислоту [1].

Учитывая вышеизложенные данные, при лечении легочного туберкулеза необходимо для снижения побочных действий туберкулостатиков, и усиление фармакотерапевтической активности химиопрепаратов в комплексе использовать препарат из тимуса ягнёнка - модулина и препарат полученный из корня солодкигепатопротектор - рувимин [1, 5].

Действие глицирризиновой кислоты:

Противовирусное:

• действует на разные типы ДНК и РНК вирусов invitro и invivo (Varicellazoster, Herpessimplex 1 и 2 типа; различные типы вируса папилломы человека, в т.ч. онкогенные);
• прерывает репликацию вирусов на ранних стадиях, вызывает выход вириона из капсида и не допускает его проникновение в клетку;
• воздействует на структуры вируса и изменяет различные фазы вирусного цикла ■=> необратимая инактивация внеклеточных вирусных частиц, блокирование внедрения активных вирусных частиц внутрь клетки и нарушает способность вируса к индукции синтеза новых вирусных частиц.
• индуцирует образование интерферона.

NB! Мутантные штаммы вирусов, резистентные к ацикловиру и йодоуридину, также высокочувствительны к глицирризиновой кислоте, как и немутантные штаммы.

Противовоспалительное:существенно тормозит выброс кининов клетками СТ в зоне воспаления; эффективные противовирусные концентрации нетоксичны для клеток человека и т.о. не усугубляют течение воспаления;

Противозудное. Иммуномодулирующее действие.

Материалы и методы исследования:

Для исследования в областном противотуберкулезном диспансере с. Сайрам, были взяты больные с диагнозом: инфильтративный туберкулез легких ограниченный - 80 и распространенный - 80. Обследованию подлежали 160 больных мужского пола. Возраст пациентов 25-49 лет. Локализация патологического процесса в верхней доли одного из легких, двухстороний или в нижней доли легкого.

Больные получали лекарственные препараты по схеме лечения программы DOTS по I категории HRZE (S) в зависимости от массы тела. Схема лечения по I категории схемы DOTS: интенсивная фаза - препараты HRZE (S) 2-4 мес.; поддерживающая фаза - 4 мес.; альтернативные схемы лечения поддерживающей фазы тяжелых форм туберкулеза легких - 7 мес.

Клинико-лабораторные исследования проводились по общепринятым стандартам:Функциональные пробы; Лучевая диагностика: рентгенография, компьютерная томография, МРТ; Лабораторные методы исследования: микроскопические исследования мокроты под люминисцентным микроскопом, бактериологические методы исследования;Биохимические исследования:АлТ, АсТ, ЛАП

Обследования проводились в следующих группах больных:

I группа - Стандартная химиотерапия (40 больных). Химиотерапия по стандартной DOTS схеме I категории препаратами HRZE (S);

1. группа - Химиотерапия + тимоген (40). Тимоген вводился в течение 15 дней в/м в дозе 0,02 мг/кг;

1. группа- Химиотерапия + рувимин (40 больных). Рувимин вводился в течение 15 дней peros;
2. группа- Химиотерапия + тимоген + рувимин (40 больных). Тимоген вводился в/м в дозе 0,02 мг/кг и Рувимин вводился peros, 15 дней.

Больных с инфильтративным туберкулезом легких было 160 человек, с различной локализацией патологического процесса.

* I группа: отмечены изменения биохимических показателей крови (из-за токсического влияния препаратов на гепатоциты приводящие к развитию токсического гепатита) и снижение усвояемости гепатоцитами препаратов. В результате чего, % абациллирования снижен с ухудшением в рентгенологической динамике.

• II группа: в результате введения иммуномодуляторов (тимогена) значительно улучшилась рентгенологическая динамика и повысился % абациллирования. Конверсия мазка наступила после 2-х месячного лечения у 30% больных. Положительная рентгенологическая динамика с увеличением закрытия полости распада на 10% выше по сравнению с I группой исследуемых больных.
• III группа: в результате введения рувимина в течение 6 дней установлено их восстанавливающие влияние на биохимические показатели крови и на актив-ность усвояемости препаратов гепатоцитами.Положительнаярентгендинамика с увеличением закрытия полости распада на 15% выше по сравнению с I группой исследуемых больных.
• IV группа: у больных, получавших лечение туберкулостатиками + тимогеном + рувимином - установлено их восстанавливающие влияние на биохимические показатели крови и на активность усвояемости препаратов гепатоцитами. Конверсия мазка наступила после 2-х месячного лечения у 4% больных.

ПОЛИОКСИДОНИЙ [3, 4]

В Институте иммунологии МЗ РФ А. В. Некрасовым создан новый синтетический высокомолекулярный иммуностимулятор - полиоксидоний (ПО). Его функции:

1. выраженное иммуностимулирующее действие на гуморальный иммунный ответ, усиливает кооперацию Т- и В-лимфоцитов;
2. преимущественно влияет на фагоцитарное звено иммунитета: активирует функцию макрофагов и лимфоцитов;
3. неспецифическое защитное действие от широкого спектра патогенов, не угнетая микроорганизмы, а стимулируя иммунитет;
4. показана стимулирующая способность клеток РЭС захватывать и удалять из циркулирующей крови чужеродные микрочастицы (^ токсичность ряда ЛС).
5. ПО, стимулируя иммунные реакции, не нарушает естественных механизмов их торможения, не истощает резервных возможностей кроветворной системы.
6. токсичность ряда лекарственных препаратов снижается при совместном их введении в организм с ПО.

▼ При комбинированном применении с химиотерапией при туберкулезе [4]:

1. Исчезновение симптомов интоксикации через 1 мес после курса ПО - до 78,6 %.
2. Рассасывание специфических воспалительных изменений в легких - до 68,7%;
3. Абациллирование достигнуто через месяц после окончания курса ПО - до 54,5%
4. Закрытие деструкции легочной ткани через месяц после курса ПО - до 46,7 %.

Выводы:

1. Комбинация гепатопротекторов и иммуномодуляторов с химиотерапией показывает значительную эффективность лечения и снижение таких осложнений как токсический гепатит изониазидного генеза, повышая иммунную систему, что немало важно, при длительном лечении химиопрепаратами.
2. Установлено, что гепатопротектор - рувимин по сравнению с тимогеном вызывает более выраженные позитивные изменения в биохимических показателях крови.
3. Установлено, что новый иммуностимулятор полиоксидоний - по сравнению с тимогеном вызывает более выраженные позитивные изменения в биохимических показателях крови, кроме того обладает следующими качествами: дезинтоксикацонным, противовоспалительным и рассасывающим, что в конечном итоге влияет на сроки абациллирования и закрытие полостей в легких.

Учитывая выше изложенные данные, при лечении легочного туберкулеза необходимо для снижения побочных действий туберкулостатиков, и усиление фармакотерапевтической активности химиопрепаратов в комплексе использовать иммунопрепараты - полиоксидоний, тимоген и препарат, полученный из корня солодкигепатопротектор - рувимин.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арыстанова Т.А., Даирбеков О.Д. Перспективы использования компонентов корня солодки в создании комбинированных лекарственных средств направленного фармакологического действия. ЮКГМА, Шымкент;
2. Пинегин Б.В., Стаханов В.А., Аршинова С.С. Значение иммуномодуляторов в лечении больных туберкулезом легких. ГНЦ - институт Иммунологии МЗ РФ, РГМУ;
3. Борзенко А. С., Антонов Ю. В., Попкова Н. Л. Применение полиоксидония в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Иммунология. 1999. № 2. С. 41-43.
4. Борисова А. М., Лактионова Л. В. Опыт клинического применения полиоксидония при вторичных иммунодефицитах взрослых // Intern. Journ. onImmunorehabil. Oct. 1998. №10. P. 100-109.
5. Васильев А. В. и др. Применение патогенетических средств иммунотропного действия в комплексной терапии туберкулеза легких // Метод.рекоменд. Ленинградского НИИ фтизиопульмонологии. Л., 1986.
6. Войтова Д. И., Козлова Н. В., Корелин В. К., Тресс А. С. Иммуностимуляция и тканевая терапия в комплексном лечении больных туберкулезом легких // Пробл. туб. 1983. № 9. С. 46-49.
7. Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагнос-тике, прогнозировании течения и иммунокоррекции. Автореф. дис докт. мед.наук. СПб., 1996.