Резюме
Увеличение распространенности ожирения рассматривается сегодня как важная глобальная проблема. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила об эпидемии ожирения, охватившей развитые и развивающиеся страны. обусловила увеличение распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). В настоящее время НАЖБП является самой частой формой хронической патологии печени во всех странах мирах.
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, приводящим к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. В первую очередь, это обусловлено высоким риском прогрессирования НЖБП с развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Общая распространенность НЖБП в популяции колеблется от 10 до 40%, тогда как частота НАСГ составляет 2-4% [1, 2, 3].
Знание патогенеза, эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики НАЖБП необходимо врачам в условиях повышения распространенности этого заболевания, связанной с увеличением числа больных с повышенной массой тела и ожирением. Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить, как минимум, два этапа ее развития (теория «двух ударов» - «two-hits model») [1,3]. Инсу- линорезистентность приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот (СЖК) и блокированию в—окисления. Компенсаторная гиперинсулинемия уменьшает синтез аполипопротеина В-100 - «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (TNF-a, TGF—в, IL-6 и IL-8). На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и ФП. Свободные радикалы возникают в электронно-транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействия ксантина и альдегидоксигеназы, в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохромов - CYP2E1 и CYP4A (гидроксилирование длинноцепочечных жирных кислот). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, наличия сахарного диабета, ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому система цитохрома Р450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита [4].
Согласно теории оксидативного стресса, как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов (ПОЛ), что объясняет основную часть наблюдаемых при НАСГ гистологических изменений. Процессы ПОЛ (альдегиды) приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Кроме того, альдегиды способны активировать звездчатые клетки (клетки Ито), которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори.
Немаловажную роль в патогенезе НАЖБП отводят генетическому полиморфизму генов, участвующих в регуляции метаболизма липидов и углеводов: 1. МикроРНК-10Ь miRNA-10b регулирует накопление липидов и уровень триглицеридов в культуре клеток L02, подавляя синтез а-рецепторов. PPPAR-аактивируют гены ферментов окисления СЖК и подавляют их транспорт в гепатоциты. Блокада этих рецепторов, вероятнее всего, и служит непосредственной причиной развития стеатоза [5]. 2. Полиморфизм генов ENPP1/PC-1 Lys121GLN и IRS-1 Gly972Arg - маркер повышенного риска ФП и более злокачественного течения заболевания [6,7]. 3. Полиморфизм гена PNPLA3, кодирующего синтез белка адипонутрина, действие которого приводит к снижению активности триацилглицеролгидролаз и увеличению концентрации триглицеридов за счет снижения диглицеридов [8]. 4. Полиморфизм гена MTP-493 G/T гена, кодирующего белок-переносчик триглицеридов в аполипопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Неполноценность этого белка приводит к нарушению утилизации липидов из клеток печени [7].
Клиническая картина НАЖБП в большинстве случаев характеризуется бессимптомным течением, поэтому наиболее часто это заболевание выявляют случайно при лабораторно-инструментальном обследовании. Пациенты со стеатозом печени, как правило, не предъявляют жалоб. Симптомы НАСГ неспецифичны (повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с едой) и не коррелируют со степенью его активности. На стадии цирроза печени (ЦП) появляются симптомы, указывающие на развитие печеночно-клеточной недостаточности и портальной гипертензии: увеличение в размерах живота, отеки, умеренная желтуха, повышенная кровоточивость и т.д. Необходимо отметить, что отличительной чертой НАЖБП, в отличие от других хронических диффузных заболеваний печени, служит отсутствие кожного зуда. В процессе обследования больных НАЖБП часто выявляются характерные признаки МС: избыточная масса тела, симптомы нарушения углеводного обмена и артериальной гипертензии. При физикальном обследовании выявляют гепатомегалию у 50-75% больных. Размеры и плотность ткани печени отражают степень стеатоза, выраженность фибротических изменений и в конечном итоге определяют характер прогрессирования заболевания. На стадии сформированного ЦП в исходе НАЖБП в 95% случаев выявляется спленомегалия.
Пациенты с НАЖБП должны быть тщательно обследованы, лечение следует выбирать, основываясь как на клинической картине, так и с учетом данных лабораторных и дополнительных исследований (клинического и биохимического анализа крови, УЗИ, при возможности биопсии печени).
Общепринятых рекомендаций по лечению НАЖБП не существует, однако, учитывая патогенез заболевания, можно выделить основные направления в терапии таких пациентов. В связи с ростом заболеваемости рекомендации по тактике ведения больных НАЖБП разработаны только для стран Азиатско- Тихоокеанского региона [9].
Для пациентов с повышенной массой тела и ожирением необходимо попытаться снизить массу тела. Постепенное снижение массы тела уменьшает выраженность стеатоза. Это можно достичь модификацией стиля жизни — изменения рациона, увеличения ежедневной физической активности. При неэффективности этих методов могут быть использованы фармакологические препараты, снижающие массу тела (орлистат, сибутрамин). В некоторых случаях при наличии показаний возможно применение хирургических методов лечения ожирения.
НАЖБП в настоящее время все больше и больше привлекает внимание исследователей и практических врачей, появляются и накапливаются новые данные, которые помогут разработать рекомендации по лечению и профилактике этого заболевания.
Литература
- Щекина М. И. Неалкогольная жировая болезнь печени // Consilium medicum. 2009, № 8, т. 11, с. 37-39.
- Шульпекова Ю. О. Неалкогольная жировая болезнь печени: патогенез, диагностика, лечение // Фарматека. 2007, № 6 (141), с. 48-53.
- Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms // Diabetologia. 2005, 48: 634-642.
- LeclercqmI A, Farell G C, Field J et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxydes in murine nonalcoholic steatohepetitis J Clin Invest 2000; 105: 1067-1075.
- Zheng Lin, Lv Guo-cai, Sheng Jifang, Yang Yi-da. Effect of miRNA-10b in regulating cellular steatosis level by targeting PPAR-alpha expression, a novel mechanism for the pathogenesis of NAFLD // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25, 156-163
- Dongiovanni P., Valenti L., Rametta R. et al. Genetic variants regulating insulin receptor signalling are associated with the severity of liver damage in patients with non-alcoholic fatty liver disease // Gut. 2010, 59: 267-73.
- Oliveira Claudia Pinto Marques Souza, Stefano Jose Tadeu, Ana Mercedes Cavaleiro Ana Mercedes et al. Association of polymorphisms of glutamate-cystein ligase and microsomal triglyceride transfer protein genes in non-alcoholic fatty liver disease // Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2010, 25: 357-361.
- Loos R. J. F., Savage D. B. Inherited susceptibility to non-alcoholic fatty liver disease // Diabetologia. 2009, 52: 1000-1002.
- Leuschner U Internistisches Facharztzentrum Stresemannallee 3D 50596 Frankfurt am Main 3rd revised edition 2004