Перспективы развития фармакогенетических исследований в Астраханском регионе

Актуальность научного исследования. Несмотря на известные достижения в борьбе с инфекционными заболеваниями в России, в последнее время на территории ряда областей, в том числе и Астраханской, наблюдается обострение эпидемической ситуации по арбовирусным инфекциям, таким как Крымская геморрагическая лихорадка, Лихорадка Западного Нила, а также риккетсиозам - лихорадке Ку (коксиеллез), Астраханской риккетсиозной лихорадке.

По данным Роспотребнадзора по Астраханской области за январь-июль 2012 г. в сравнении с аналогичным периодом 2011 г. заболеваемость туберкулезом выросла на четверть, геморрагической лихорадкой — в два раза, вирусным гепатитом А — почти в четыре раза. Среди паразитарных инфекций лидируют токсокароз и эхинококкоз (http://30.rospotrebnadzor.ru).

Заболеваемость туберкулезом выросла на 27,9%. По официальным данным, из 100 тысяч жителей региона 44 астраханца страдают этим заболеванием (в 2011 году — 35). Причем заболеваемость наиболее заразными (бациллярными) формами туберкулеза увеличилась на 31,1%. Наиболее высокие показатели зарегистрированы в Володарском (56,49), Камызякском (54,55), Енотаевском (52,81), Икрянинском (49,25) районах и в г. Астрахани (48,93) (http://30.rospotrebnadzor.ru). Растет число фармакорезистентных форм инфекционных заболеваний. В этой ситуации помимо проведения своевременных противоэпидемических мероприятий и разработки критериев ранней дифференциальной диагностики инфекционных заболеваний, позволяющих совершенствовать алгоритмы этиотропного лечения, актуальным становится поиск причин формирования фармакорезистентности. На сегодняшний день довольно широко изучены механизмы формирования резистентности возбудителей инфекционных заболеваний: отсутствие у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступность мишени вследствие первично низкой проницаемости или ферментативной инактивации, из-за нерациональной, часто повторной и длительной антибиотикотерапии и др.

Однако, понимание механизмов формирования микробной резистентности не привело к уменьшению формирования резистентных форм заболеваний, что, вероятно, требует поиска причин изменений индивидуального ответа организма человека на лекарственные препараты. Вопросам изучения индивидуальных, генетически обусловленных, механизмов реагирования на антимикробные препараты (АМП), в настоящее время уделено не достаточно внимания. В то время как именно генетические особенности пациентов определяют до 50% всех атипичных фармакологических ответов: неэффективность лекарственных средств (ЛС) или неже-лательные побочные реакции(НПР)(В.Г.Кукес 2008 г., Д.В.Рейхарт с соавт. 2007 г).

Одной из причин неэффективности АМП, может быть носительство генов, ассоциированных с быстрым метаболизмом ЛС (R. Steinbrook 2002 г., P. Kay, D. Scott 2008 г., L. Tan, J.T. Yu 2010 г., S. Lane, S. Al-Zubiedi, E. Hatch 2012 г.). Снижение клинической эффективности в этом случае обусловлено быстрой биотрансформацией, снижением концентрации АМП ниже терапевтической и элиминацией лекарственных веществ из организма. В данной ситуации врач может потерять медикаментозный контроль над инфекционным заболеванием, а общепризнанная тактика ведения таких пациентов, без учета наследственно обусловленной скорости метаболических реакций, может способствовать формированию фармакорезистентных форм заболеваний.

Особое медико-социальное и экономическое значение приобретает в этой ситуации изучение полиморфизма генов системы биотрансформации при фармакорезистентных формах туберкулеза, при симптоматической терапии геморрагических лихорадок антикоагулянтами и антиагрегантами и т.д. Доказано пятикратное уменьшение финансовых затрат на коррекцию осложнений при назначении варфарина в раннем послеоперационном периоде у сердечно-сосудистых больных, при условии предварительного генотипирования системы биотрансформации (Д.А.Сычев, Г.В. Раменская, И.В. Игнатьев 2007 г.). При носительстве генов, ассоциированных с медленным метаболизмом ЛС, возникают НПР, связанные с кумуляцией препаратов в организме (В.Г. Кукес 2008 г., Д.В. Рейхарт с соавт. 2007 г., М.И. Савельева 2009 г., Н.А. Шнайдер с соавт. 2011г.).

Результатами многочисленных научных исследований отечественных и зарубежных исследователей доказано наличие этнической специфичности в наследовании полиморфных аллелей и генотипов генов, кодирующих выработку ферментных систем биотрансформации (В.Р. Ахматьянова 2010, Н.А. Гасанов 2006 г., А.В. Остапциев 2006 г., Ю.Ю. Федорова, 2010 г., Y. Tamaki 2011 г., D.K. Song 2009 г, T. Bilgen 2008 г., W. Mahavorasirikul 2009 г, J.G. Restrepo 2011 г.).

У читывая многонациональный характер населения Российской Федерации в целом, отдельных ее регионов, таких как, например, Астраханская область, обострение эпидемиологической ситуации, изучение полиморфизма генов системы биотрансформации ЛС в различных этнических группах имеет важнейшее практическое и медико-социальное значение для осуществления качественной и безопасной фармакотерапии.

Цель исследования: оценить частоту встречаемости в популяции жителей Астраханского региона полиморфных аллелей и генотипов генов системы биотрансформации лекарственных препаратов, предопределяющих исходы фармакотерапии.

Материалы и методы исследования. В добровольном фармакогенетическом тестировании приняли участие 250 жителей Астраханского региона, принадлежащих к 5 этническим группам: русские, калмыки, татары, ингуши и чеченцы. В каждую группу было отобрано 50 человек. При исследовании соблюдались правила проведения фармакогенетических исследований в этнических группах. Изучено распределение аллелей и генотипов гена CYP2C19, гена CYP2D6 и гена CYP1A2 по полиморфным маркерам G681A, G1934A и С734А соответственно. Определение полиморфизма генов

осуществляли методами полимеразной цепной реакции, предварительно выделив ДНК из образцов крови в лаборатории научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН, г. Санкт-Петербург.

Результатыі и обсуждение. При изучении равновесного распределения частот генотипов CYP1A2 по полиморфному маркеру С734А, CYP2D6 по полиморфному маркеру G1934A, CYP2C19 по маркеру G681A согласно уравнению Харди- Вайнберга было установлено, что частоты распределения генотипов изучаемых изоферментов в общей группе исследования (n=250) распределены равновесно, что свидетельствует о сохранении законов передачи наследственной информации и позволяет судить о репрезентативности полученных результатов (р>0,05) (табл.1).

Таблица 1- Распределение полиморфных аллелей и генотипов генов CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19 у жителей Астраханского региона

В плане возможности формирования фармакорезистентных форм инфекционных заболеваний исследователей интересует генотип, ассоциированный с быстрым метаболизмом АМП. По результатам нашего исследования быстрый генотип CYP1A2 наблюдался у 36% русских, 50% татар, 51% калмыков, 42% чеченцев, 52% ингушей.

Генотип CYP2C19, ассоциированный с быстрым метаболизмом ЛС-субстратов определен нами у 77% русских, 80% татар, 62% калмыков, 82% чеченцев и 88% ингушей.

Быстрый генотип CYP2D6, определяемый нами по полиморфному маркеру G1934A выявлен у 78% русских, 68% татар, 88% калмыков, 66% чеченцев и 80% ингушей.

Данные результаты свидетельствуют о широком распространении в популяции жителей Астраханского региона полиморфных генотипов CYP1A2, CYP2D6 и CYP2C19, предопределяющих исходы фармакотерапии. Безусловно, отказ от получения подобной информации ограничит врача в осуществлении прогноза фармакокинетических параметров АМП и персонализированной фармакотерапии, что может сказаться на качестве оказания медицинской помощи.

Выводы. Проведенное исследование показало широкую распространенность в популяции жителей Астраханского региона, принадлежащих к различным этническим группам, полиморфных вариантов генов системы биотрансформации, учет которых необходим для осуществления персонализированной фармакотерапии.

Фармакогенетические исследования инфекционных заболеваний позволят изучить механизмы наследственно обусловленных реакций на АМП, что будет способствовать повышению качества оказания медицинской помощи и уменьшению количества фармакорезистентных форм заболеваний.

При диагностике генотипов, ассоциированных с быстрым метаболизмом АМП, в случае снижения клинической эффективности препаратов, вероятно показано проведение терапевтического лекарственного мониторинга, сопровождающего весь процесс стационарного и амбулаторного лечения.