Кардиоренальный континуум. Роль статинов в нефропротекторной терапии

Новейший этап медицинской науки отличается профилактической направленностью большинства крупных исследований. В основном это касалось кардиологов и онкологов, где разрабатывались такие понятия как эпидемиология неинфекционных заболеваний, факторы риска, первичная, вторичная, третичная профилактика. Нефрология долгое время считалась узкой специальностью и под профилактикой понимали замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности у больных с известными почечными заболеваниями, такими как гломерулонефрит, пиелонефрит, поликистоз, диабетическая нефропатия. Благодаря многочисленным исследованиям были выделены факторы риска у лиц с диагностированным почечным заболеванием, но вместе с тем было отмечено, что эти же факторы риска, прогрессирования почечных заболеваний были широко распространены в общей популяции населения. В связи с этим возникал вопрос: насколько эти факторы риска могут быть связаны с ухудшением функции почек у лиц без первичной почечной патологии? Прогрессу исследований в этом направлении во многом содействовало принятие мировым сообществом концепции хронической болезни почек (ХБП), предложенной в 2002 г национальным почечным фондом США [1].

ХБП- это «наличие повреждения почек или снижения уровня функции почек в течении трех месяцев и более, независимо от диагноза [2]. Таким образом, введение наднозологического понятия позволило, во- первых, получить сведения о распространенности почечной дисфункции в популяции, а во-вторых, обратить внимание медицинской общественности над проблемой сохранности функции почек не только при первичной почечной патологии, но и при других заболеваниях, где почки являются органом-мишенью [3]. Что относится к факторам риска прогрессирования ХБП? В настоящее время можно считать, доказанным, что артериальная гипертония (АГ) любой степени является ведущим фактором риска развития ТПН. В исследованиях было показано, что даже» высокое нормальное артериальное давление» сопряжено с высоким риском развития ХБП. Например, в США гипертоническая нефропатия является второй по частоте причиной почечной недостаточности, причем частота ее возросла на 50% [4].

Наиболее ранним признаком поражения гломерулярного барьера при эссенциальной гипертензии и сахарном диабете (СД), задолго до снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), является микроальбуминурия (МАУ) [5]. Считается, что МАУ отражает наличие в организме генерализованной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе, как увеличения риска возникновения и прогрессирования атеросклероза, так и поражения почек с развитием почечной недостаточности [6]. Таким образом, АГ и МАУ относятся как к факторам СС-патологии, так и к факторам риска ХБП. Аналогичная же ситуация прослеживается и в отношении других факторов риска, которые долгое время никак не соотносились с почечной патологией. Исследования свидетельствуют, что ожирение или избыточная масса тела определяют высокий риск СС-заболеваемости и смертности в общей популяции населения.

В последние годы установлено, что ожирение является независимым фактором риска, предсказывающим развитие терминальной почечной недостаточности (ТПН) в общей популяции. Значение ожирения в отношении сердечной и почечной патологий во многом определяется ассоциированными с ним состояниями - СД 2 типа, АГ, дислипидемией. Однако специфическая нефропатия при ожирении (особая форма фокально-сегментарного гломерулосклероза) может развиваться и при отсутствии выше указанных состояний, причем заболеваемость ею в последние годы возрастает. Данные многочисленных исследований связывают развитие гломерулосклероза при ожирении с гиперфильтрацией в нефроне. Поэтому, лечебные меры, направленные на снижение массы тела, приводят к нормализации СКФ [7,8,9,10]. Следующие факторы - табакокурение и дислипопротеидемия являющиеся классическими факторами риска СС патологии в общей популяции населения, также связаны с большой частотой выявления ХБП. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что курение - это дозозависимый фактор риска снижения СКФ и появление МАУ. Известно, что гиперлипидемия ухудшает прогноз любого почечного заболевания, а гиполидемическая терапия (статины) способствуют сохранению функции почек.

Однако лишь в последнее время обратили на связь между дислипидемией и функциональным состоянием почек у лиц без первичной почечной патологии. Было установлено, что гиперхолестеринемия, [11] гипертриглицеридемия и низкие значения холестерина ЛВП являются независимыми предикторами снижения функции почек у условно здорового населения. Опыт профилактической кардиологии показывает, что вероятность развития СС-патологии резко возрастает при сочетании различных факторов риска. Наиболее характерным примером, подтверждающим это, является метаболический синдром. В настоящее время получили распространение две классификации метаболического синдрома: одна из них предложена американской национальной программой контроля уровня холестерина, а другая - Всемирной организацией здравоохранения. Как видно, многие из описанных факторов риска входят в состав метаболического синдрома, причем абдоминальное ожирение занимает ключевую позицию. Во-первых, именно [12] абдоминальное ожирение в большой степени ассоциируются со снижением СКФ, во-вторых, абдоминальная жировая клетчатка является основным местом продукции цитокинов, которые формируют эндотелиальную дисфункцию [13], в- третьих, при интраабдоминальном ожирении снижается продукция адипонектина и адипоцитарного гормона, которые обладают противовоспалительными эффектами [7,13].

Анемия - другой важный фактор риска сердечно-сосудистых осложнений, как у больных с ХБП, так и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [14]. Анемия при ХБП является причиной гипертрофии и дилатации левого желудочка, участвует в процессах ремоделирования сосудов, способствует прогрессированию склероза почечной ткани [15,14]. По мере падения функции почек нарушается обмен серосодержащих аминокислот и гомоцистеина. Гомоцистеин способствует пролиферации гладкомышечных клеток, инициирует образование окисленных форм ЛНП, сопровождается эндотелиальной дисфункцией, активизирует тромбоциты. Очевидно, что почка-это многофункциональный орган, который не может рассматриваться только в качестве органа-мишени. Взаимообусловленность патологических процессов CCC и почек позволяет рассматривать кардиоренальные взаимоотношения как непрерывную цепь событий, составляющий своеобразный порочный круг, т.е. кардио-ренальный континиум. Раскрытие роли факторов риска открывает перспективы профилактики не только CC-заболеваний но и ХБП.

Эволюция терапевтических подходов, направленных на нормализацию липидного профиля, привела к активному внедрению в клиническую практику статинов - конкурентных ингибиторов 3-гидрокси-3-метил- глутарил-Коэнзим-А-редуктазы. (ГМГ-КоА-редуктазы) - фермента, катализирующего синтез эндогенного холестерина в печени и дистальных отделах тонкой кишки [16]. По принципу отрицательной обратной связи в ответ на снижение синтеза холестерина происходит компенсаторное увеличение образования ЛПНП- рецепторов на гепатоцитах, которые захватывают атерогенные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и выводят их из системной циркуляции [17]. В итоге липидный профиль плазмы изменяется следующим образом: снижается содержания общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, повышается содержание антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [4].

Улучшение коронарного кровотока под влиянием статинов происходит благодаря участию препаратов в нормализации местного сосудистого гомеостаза, в том числе на уровне выработки оксида азота (NO) (NO- зависимая дилатация) [7]. В дополнение к этому, антиагрегантный эффект, способность стабилизировать атеросклеротические бляшки и уменьшать их в объеме вызывает повышение миокардиальной перфузии [8]. Антиоксидантный эффект статинов ассоциируют с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов [9]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, а, следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, снижает их цитотоксичность, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что так же тормозит атерогенез [10].

Терапия статинами показана любым пациентам с дислипидемией с целью первичной профилактики 2,C и инсульта, а лицам с уже перенесенным инфарктом миокарда такая терапия необходима вдвойне, так как подобная тактика существенно снижает смертность [25,26]. Еще 10 лет назад были опубликованы результаты первого плацебо-контролируемого исследования, которое продемонстрировало эффективность симвастатинов во вторичной профилактике 2,C [27,11,28]. В последующем были проведены крупные рандомизированные исследования, которые показали эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике в различных группах пациентов [29,12, ,13].

Терапевтическая эффективность и безопасность статинов доказана так же результатами постмаркетинговых исследований, мета-анализом клинических исследований и большим опытом применения в широкой медицинской практике. Таким образом, на современном этапе является актуальным применение статинов в качестве эффективной нефропротекторной терапии у больных с хронической болезнью почек. Использование также плейотропных эффектов статинов при данной патологии открывает новые возможности при лечении больных данной патологией.

ЛИТЕРАТУРА

1. Tonkin A.M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(l):21-5.
2. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3 (4):256-62.
3. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции классификации. АВ^мирнов, В.А. Добронравов с соавт. // Нефрология №4 (11) 2007г, стр. 7-17.
4. Grines C.L. The role of statins in reversing atherosclerosis: what the latest regression studies show. : J Interv Cardiol. 2006 Feb;19(l):3-9.
5. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol. 2005 Dec; 16(6):624-9.
6. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. А.В. Cмирнов, В.А. Добронравов // Нефрология 9(3) 2005г, стр.7-15.
7. Patti G., Melfi R., Di Sciascio G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences. Recenti Prog Med. 2005 Oct;96(10):499-507.
8. Okura Y., Takao M., Zhang B. et al. Cardiovascular risk factor profiles and endothelial function in coronary artery disease patients treated with statins. Hypertens Res. 2004 Oct;27(10):723-9.
9. Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Apr;5(2): 165-75.
10. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells. Can J Cardiol. 2006 Feb;22 Suppl B:35B-40B.
11. West of Scotland Coronary Prevention Study: identification of high-risk groups and comparison with other cardiovascular intervention trials. Lancet. 1996 Nov 16;348 (9038): 1339-42.
12. Farmer J.A., Gotto A.M. Jr. The Heart Protection Study: expanding the boundaries for high-risk coronary disease prevention. Am J Cardiol. 2003 Jul 3;92 (1 A):3i-9i.
13. Kaplan N.M. The ASCOT trial: a closer look. J Hypertens. 2006 Feb; 24 (2):211-4.
14. Hegarty J., Foley RN. Anaemia, renal insufficiency and cahdiovascular outcome. Nephrol Dial Transplant 2001;16[Suppl 1]: 102-104
15. Al Ahmad A., Rand WM., Manjunath G et al/ Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2001; 38:955-962
16. Kleemann R., Kooistra T. HMG-CoA Reductase Inhibitors: Effects on Chronic Subacute Inflammation and Onset of Atherosclerosis Induced by Dietary Cholesterol. Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. 2005 Dec;5 (6):441-53.
17. Marchioli R., Investigators G.T. Beneficial effects of statins. The Lancet 1996; 348:1582.
18. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy. Circulation. 2004 Jun 1; 109(21 Suppl l):II42-8.
19. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins. Timely Top Med Cardiovasc Dis. 2005 Mar 1;9:E3.
20. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering Effects of Statins. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2005 Dec;7(6):459-66.
21. Callahan A.S. 3rd. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms. Curr Atheroscler Rep. 2003 Jan;5(l):33-7.
22. Leu H.B., Chen J.W., Wu T.C. et al. Effects of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on serum levels of interleukin-18 and matrix metalloproteinase-9 in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol. 2005 Sep; 28(9):423-8.
23. Mora S., Ridker P.M. Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER) - can C-reactive protein be used to target statin therapy in primary prevention? Am J Cardiol. 2006 Jan 16;97(2A):33A-41A.
24. Clearfield M.B. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease. J Am Osteopath Assoc. 2005 Sep;105(9):409-16.
25. Clark L.T. Treating dyslipidemia with statins: the risk - benefit profile. Am Heart J. 2003 Mar;145(3):387-96.
26. Law M., Wald N.J. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment. Lancet 2006 Feb 11 ;367(9509):469- 70.
27. van Boven A.J., Brugemann J., de Graeff P.A. et al. The 4S study. Implications for prescribing. Drugs. 1996 Apr;51(4):507-14.
28. Haffner S.M. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) subgroup analysis of diabetic subjects: implications for the prevention of coronary heart disease. Diabetes Care. 1997 Apr;20(4):469-71.
29. La RosaJ.C, Jiang H., Vupputuri S. Effect of Statins on Risk of Coronary Disease: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA, Dec 1999; 282: 2340 - 2346.