Целью настоящей работы является исследование возможности прогнозирования результатов оперативного лечения ДТЗ.
До настоящего времени мнения в отношении патогенеза послеоперационного рецидива тиреотоксикоза или, наоборот гипотиреоза остаются противоречивыми, что не позволяет сформулировать единую концепцию при проведении хирургического лечения ДТЗ. Для реализации поставленной цели исследована динамика после хирургического лечения тиреоидного статуса и специфического гуморального иммунного звена. Динамика содержания ТТГ, св.Т4 и св.Т3 в сыворотке крови у больных с различным послеоперационным тиреоидным статусом представлена в табл. 1-6.
Таблица 1. Концентрация ТТГ, св.Т4 и св.Т3 в сыворотке крови в послеоперационном периоде у пациентов с гипотиреозом (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
||||
|
1 |
3 |
6 |
9 |
12 |
||
|
ТТГ, mIU/ml |
2,15±0,15 |
10,39±2,03*** |
16,09±2,25*** |
2,1÷75,5 |
2,67÷8,19 |
8,72±0,95*** |
|
св.Т4, ng/ml |
1,27±0,04 |
1,06±0,27 |
0,8±0,08*** |
0,86±0,09*** |
0,91±0,11** |
1,13±0,09 |
|
св.Т3, рg/ml |
3,21±0,07 |
2,39±0,28 |
2,43±0,27 |
2,12±0,26 |
2,34±0,28 |
2,72±0,09 |
Примечание: здесь и в последующих таблицах звёздочки – статистически достоверные различия с нормой (* - р < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001).
Таблица 2. Концентрация ТТГ, св.Т4 и св.Т3 в сыворотке крови в послеоперационном периоде
у пациентов с эутиреозом (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
|||
|
1 |
3 |
6 |
12 |
||
|
ТТГ, mIU/ml |
2,15±0,15 |
0,19÷2,5 |
2,7±0,25 |
2,85±0,31 |
3,08±0,49 |
|
св.Т4, ng/ml |
1,27±0,04 |
0,88±0,08*** |
1,14±0,19 |
1,22±0,15 |
1,19±0,08 |
|
св.Т3, рg/ml |
3,21±0,07 |
3,06±0,43 |
3,36±0,07 |
3,4±0,11 |
3,25±0,1 |
Таблица 3. Концентрация ТТГ, св.Т4 и св.Т3 в сыворотке крови в послеоперационном периоде
у пациентов с рецидивом тиреотоксикоза (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
||||
|
1 |
3 |
6 |
9 |
12 |
||
|
ТТГ, mIU/ml |
2,15±0,15 |
0,66±0,21*** |
0,005÷1,32 |
0,005÷0,54 |
0,29÷31,91 |
0,005÷4,95 |
|
св.Т4, ng/ml |
1,27±0,04 |
1,31±0,09 |
1,33±0,1 |
2,05÷0,44 |
0,29÷5,8 |
1,85±0,41 |
|
св.Т3, рg/ml |
3,21±0,07 |
3,14±0,33 |
3,26±0,09 |
4,78±1,01 |
0,527÷13,57 |
4,69±0,96 |
Таблица 4. Содержание антитиреоидных антител в сыворотке крови после операции
у пациентов с гипотиреозом (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
||||
|
1 |
3 |
6 |
9 |
12 |
||
|
АТ к рТТГ, IU/l |
4,75±1,13 |
4,18±1,51 |
4,29±0,64 |
4,0±0,66 |
3,03±0,39 |
3,69±0,81 |
|
Ат к ТПО, IU/ml |
14,29±1,04 |
340,97± 80,99*** |
268,46± 60,61*** |
286,31± 66,36*** |
376,79± 87,81*** |
351,79± 83,33*** |
|
Ат к ТГ, IU/ml |
23,96±3,85 |
15,3÷351,1 |
18,6÷358,8 |
87,42±19,11 |
124,07±37,54 |
90,65±23,72 |
|
ИРИ |
2,41±0,11 |
6,37±0,84*** |
5,91±1,23** |
5,66±1,42* |
6,97±2,27* |
5,89±1,71* |
Таблица 5. Содержание антитиреоидных антител в сыворотке крови после операции
у пациентов с эутиреозом (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
|||
|
1 |
3 |
6 |
12 |
||
|
АТ к рТТГ, IU/l |
4,75±1,13 |
- |
- |
10,1±4,12 |
11,15±6,44 |
|
Ат к ТПО, IU/ml |
14,29±1,04 |
26,0÷281,2 |
19,5÷201,4 |
13,3÷181,9 |
11,9÷104,2 |
|
Ат к ТГ, IU/ml |
23,96±3,85 |
10,08±1,25 |
9,2±5,37 |
6,61±3,64 |
5,97±3,09 |
|
ИРИ |
2,41±0,11 |
3,2±1,25 |
3,2±0,5 |
3,05±0,19 |
2,75±0,31 |
Таблица 6. Содержание антитиреоидных антител в сыворотке крови после операции
у пациентов с рецидивом тиреотоксикоза (х ± Sx)
|
Гормоны |
Норма |
Сроки после операции (месяцы) |
||||
|
1 |
3 |
6 |
9 |
12 |
||
|
АТ к рТТГ, IU/l |
4,75±1,13 |
15,06±4,77* |
34,84± 4,48*** |
- |
45,21± 11,29** |
52,46± 6,11*** |
|
Ат к ТПО, IU/ml |
14,29±1,04 |
323,47± 110,92** |
161,04±65,2* |
203,49±76,03* |
211,73±86,37* |
195,23± 61,03** |
|
Ат к ТГ, IU/ml |
23,96±3,85 |
26,1÷529,5 |
7,0÷284,5 |
8,4÷39,4 |
22,0±7,24 |
17,29±3,54 |
|
ИРИ |
2,41±0,11 |
8,2±1,34*** |
4,15±1,16 |
3,57±0,53 |
2,53±0,37 |
3,03±0,6 |
Как следует из представленных в табл. 1-6 данных результатов лабораторных исследований, у больных с послеоперационной функциональной недостаточностью щитовтдной железы (ЩЖ) в сроки наблюдений, где среднегрупповые показатели были репрезентативными (1, 3 и 12 мес), содержание ТТГ в сыворотке крови с высокой степенью достоверности (р<0,001) превышает соответствующий показатель здоровых лиц. Уровень св.Т4 статистически значимо (р<0,001; р<0,01) ниже нормы. Концентрация содержания же св.Т3 в сыворотке крови не различалась достоверно с нормальными значениями.
У больных с благоприятным результатом оперативного лечения (эутиреоз) в первый месяц после операции уровень св.Т4 был достоверно (р<0,001) ниже нормальной величины, а в последующие сроки наблюдения достоверно не отличался от таковой. В случаях развития рецидива тиреотоксикоза в сыворотке крови концентрация ТТГ после оперативного лечения высокодостоверно ниже, чем у здоровых людей (р<0,001). Тогда как, по среднегрупповым показателям, содержание в сыворотке крови св.Т4 и св.Т3 не отличалось от нормальных значений. То есть имел место субклинический тиреотоксикоз.
Были изучены корреляционные связи между концентрациями тиреоидных гормонов в сыворотке крови после субтотальной резекции ЩЖ.. Установлено, что в течение первых 6 месяцев после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ между уровнями в сыворотке крови тиреоидных гормонов прямые и обратные связи, как правило, статистически достоверные и по большей части заметные. В последующие полгода они определяются как сильные высокодостоверные.
Анализ результатов продлённого мониторинга содержания в сыворотке крови АТ к рТТГ после субтотальной резекции ЩЖ свидетельствовал о статистически достоверном повышении данного показателя специфического гуморального звена иммунитета в случаях формирования гипертиреоидного статуса. У пациентов с послеоперационным гипотиреозом уровень в сыворотке крови АТ к ТПО с высокой степенью статистической значимости превышает таковой здоровых лиц (р < 0,001).
В случаях развития рецидива тиреотоксикоза после оперативного лечения настоящий иммунологический гуморальный показатель также, но в меньшей степени, чем у предыдущей группы пациентов, выше нормы. При этом межгрупповые различия в одни и те же сроки послеоперационного периода статистически не достоверны.
По концентрации в плазме АТ к ТГ после резекции ЩЖ во все сроки наблюдения статистически значимых отличий от нормальных значений не установлено. Однако отмечено, что в тех случаях когда в послеоперационном периоде имело место гипертиреоидное состояние, уровень в крови данных специфических антиглобулярных антител был достоверно выше, чем у больных с гипотиреоидным статусом (р < 0,05; р < 0,01).
При благоприятном исходе оперативного лечения, то есть в случаях достижения эутиреоидного состояния, иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) по среднегрупповым значениям не отличался от нормы. У пациентов же с послеоперационным гипотиреозом он статистически значимо выше, особенно на ранних сроках после хирургического лечения. При рецидиве же тиреотоксического статуса после субтотальной резекции ЩЖ подобное регистрировалось только в первый месяц после операции (р < 0,001).
Был сделан анализ по установлению возможных корреляционных связей между исследованными специфическими аутоантителами. Результаты корреляционного анализа выявили у больных ДТЗ средней силы обратную связь между уровнями в плазме АТ к рТТГ и АТ к ТГ (rs = - 0,46) через год после оперативного лечения. Кроме того, имеется заметная взаимосвязь между содержанием в сыворотке крови АТ к ТПО и АТ к ТГ (rs = 0,6; 0,7; 0,68). Это свидетельствует о сходных механизмах аутоантигенной стимуляции различных клонов антителопродуцирующих В-лимфоцитов и подтверждает их патогенетическую роль в генезе формирования в послеоперационном периоде рецидива либо, наоборот, гипотиреоза. Однако данное заключение нуждается в подтверждении путём производства статистического корреляционного анализа между содержанием названных антител в сыворотке крови и тиреоидными гормонами.
Как известно, неблагоприятным исходом оперативного лечения ДТЗ, а именно – субтотальной резекции ЩЖ, являются рецидив тиреотоксического статуса, либо, наоборот, гипотиреоз. Естественно, как первое, так и второе патологические состояния определяются уровнем в крови тиреоидных гормонов, отражающих функциональную способность оставшейся после резекции массы (объёма) ткани железы. Исходя из вышеуказанного, нами были изучены статистические корреляционные связи между объёмом оставшейся ткани ЩЖ и показателями уровня гормонов в сыворотке крови, характеризующих тиреоидный статус больных ДТЗ.
После субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ содержание в сыворотке крови ТТГ, как правило, не связано с размером объёма неудалённой ткани железы. Корреляционные связи между величиной оставшейся части ЩЖ после её субтотальной резекции и уровнем св.Т4 в сыворотке крови также не указывают на наличие статистически достоверных результатов. Что касается концентрации в сыворотке крови св.Т3, то данный лабораторный показатель только через полгода после операции находился в прямой достоверной средней выраженности корреляционной связи с оставшимся после резекции объёмом ткани ЩЖ. Таким образом, доказано, что тиреоидный статус в постоперационном периоде не зависит от величины неудалённой части ЩЖ после субтотальной её резекции по поводу ДТЗ,
Установлено также, что между величиной объёма неудалённой части ЩЖ и содержанием в сыворотке крови АТ к рТТГ в послеоперационном периоде имеется статистически достоверная заметная прямая корреляционная зависимость. В отношении других исследованных антител – АТ к ТПО, АТ к ТГ подобной связи нет.
С учётом иммунного генеза ДТЗ и, естественно, значимости иммунных компонентов в формировании послеоперационного тиреоидного статуса, был произведен корреляционный анализ между уровнем в сыворотке крови тиреоидных гормонов и титром антитиреоидных специфических антител.
Оказалось, что после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ имеется достоверная сильная обратная корреляционная зависимость между АТ к рТТГ и содержанием одноимённого гормона в сыворотке крови. Кроме того, опять же сильная, но прямая корреляция имеется между концентрацией АТ к рТТГ и содержанием св.Т4 в сыворотке крови через полгода после операции. В первые же полгода эта связь, хотя и достоверная, но слабая (через 3 месяца rs = 0,29), либо заметная (через 6 месяца rs = 0,59). То же самое отмечено и в отношении св.Т3, содержание которого в сыворотке крови через 6 месяцев после операции было с уровнем АТ к рТТГ в достоверной средней (на 6 месяце rs = 0,48) и заметной (на 12 месяце rs = 0,69) прямой корреляционной связи.
Были изучены корреляционные связи между уровнем тиреоидных гормонов и содержанием органоспецифических аутоантител АТ к ТПО в сыворотке крови после субтотальной резекции ЩЖ. Анализ результатов лабораторных исследований показал, что после операции между содержанием в крови АТ к ТПО и уровнем тиреоидных гормонов достоверных корреляционных связей нет. Лишь на 6 месяце после хирургического лечения ДТЗ установлена статистически значимая слабая (rs = - 0,26) скрытая зависимость.
В основном в течение года после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ нет достоверных корреляционных связей между уровнем АТ к ТГ и тиреоидными гормонами в сыворотке крови. Однако через полгода после оперативного лечения установлена статистически достоверная прямая средней силы связь между содержанием в сыворотке крови АТ к ТГ и ТТГ (rs = 0,49). А также сильная прямая связь между содержанием указанных аутоантител и св.Т4 в плазме (rs = 0,86).
Таким образом, после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ содержание ТТГ в сыворотке крови находится в сильной обратной связи с уровнем АТ к рТТГ, а также в прямой умеренной связи с титром АТ к ТГ.
Концентрация св.Т4 в крови при исследовании через 6 месяцев после операции имела сильную прямую достоверную корреляционную связь с уровнем АТ к ТГ. В остальные сроки постоперационного периода (1, 3, 9, 12 месяцев) статистически значимых между этими показателями не получено. С содержанием в сыворотке крови АТ к рТТГ и АТ к ТПО концентрация св.Т4 имела слабую прямую связь. Содержание св.Т3 связано заметной прямой корреляционной зависимостью средней силы с уровнем АТ к рТТГ в сыворотке крови. Что касается объёма оставленной после субтотальной резекции ткани ЩЖ, то данный фактор имеет умеренную прямую связь лишь с содержанием в сыворотке крови св.Т3.
Установленные нами связи являются корреляционными, то есть по сути – статистическими, которые изучаются на групповых объектах методами математической статистики. Они, ни в коей мере, не отражают причинно-следственных отношений между признаками и явлениями. Последнее устанавливается с помощью специального биометрического метода комплексной оценки выборочных показателей – дисперсионного анализа.
Выявленные выше корреляционные связи определили алгоритм дальнейшего статистического анализа с целью выяснения возможных причинно-следственных взаимоотношений, то есть патогенетической сути неблагоприятного результата субтотальной резекции ЩЖ при ДТЗ. Следует особо подчеркнуть, что дисперсионный анализ имеет смысл производить лишь в тех случаях, когда между показателями имеются статистически достоверные сильные прямые или обратные корреляционные связи.
В наших исследованиях между уровнями АТ к рТТГ и ТТГ в сыворотке крови после оперативного лечения имелась сильная обратная статистически значимая коррелятивная зависимость. В этой связи, нами выбран метод анализа однофакторных неравномерных комплексов. При этом в качестве результативного фактора, то есть изменяющегося под воздействием тех или иных причин, взят уровень ТТГ в сыворотке крови. Регулируемым (организованным) фактором в этом случае являлось содержание АТ к рТТГ в крови. Результаты выполненных расчётов представлены в таблице 7.
Таблица 7. Результаты дисперсионного анализа
|
Вариация |
Степень свободы |
Сумма квадратов (D) |
Дисперсия (S2) |
Fф |
Fst |
|
|
5% |
1% |
|||||
|
По фактору АТ к рТТГ |
4 |
371,56 |
464,45 |
8,96 |
2,6 |
3,8 |
|
Остаточная |
42 |
2176,7 |
51,83 |
|||
|
Общая |
46 |
4034,5 |
- |
|||
Из табл. 7 видно, что с высокой степенью статистической достоверности (Fф>Fst) изменение в крови уровня АТ к рТТГ влияет на содержание ТТГ. Напоминаем, что связь в данном случае обратная. Сила же этого влияния (h2) равняется 0,46 или 46 %. То есть почти на половину содержание в крови ТТГ зависит от титра АТ к рТТГ. Доля влияния других неустановленных факторов равна 54%.
Отмеченные в первые 6 месяцев после операции достоверные прямые сильные корреляционные связи между уровнями АТ к рТТГ и св.Т4 в сыворотке крови также стали мотивацией к выполнению дисперсионного анализа. В этом случае в качестве изменяющегося признака было принято содержание в сыворотке крови св.Т4, а регулируемого – опять же уровень органно-специфических антител (АТ к рТТГ) (табл. 8).
Таблица 8. Результаты дисперсионного анализа
|
Вариация |
Степень свободы |
Сумма квадратов (D) |
Дисперсия (S2) |
Fф |
Fst |
|
|
5% |
1% |
|||||
|
По фактору АТ к рТТГ |
2 |
24,98 |
12,49 |
43,07 |
3,4 |
5,6 |
|
Остаточная |
24 |
6,86 |
0,29 |
|||
|
Общая |
26 |
31,84 |
- |
|||
Из табл. 8 видно, что уровень в плазме крови св.Т4 с высокой степенью достоверности (Fф>Fst) зависит от титра АТ к рТТГ. При этом сила влияния аутоантител на уровень тироксина составляет 0,78 или 78 %. То есть всего 22 % влияния на содержание гормонов в крови осуществляют какие-то другие случайные факторы.
Таким образом, можно утверждать, что в генезе послеоперационного гипертиреоза доказана патогенетическая значимость уровня АТ к рТТГ в сыворотке крови, который в этом случае значительно выше нормы и способствует снижению концентрации ТТГ. Последний же находится, как было показано выше, в сильной обратной корреляционной связи с содержанием св.Т4 и св.Т3 в сыворотке крови. Мало того, сам запредельно высокий уровень АТ к рТТГ оказывает сильное влияние на повышение содержания в крови св.Т4.
В случаях же формирования после субтотальной резекции ЩЖ у больных ДТЗ гипотиреоидного статуса, наоборот, низкий уровень в сыворотке крови рассматриваемых органоспецифических антител (АТ к рТТГ) повышает уровень ТТГ. А это сочетается с сниженным содержанием в сыворотке крови гормонов ЩЖ – св. Т4 и св. Т3.
Между титром АТ к ТГ и концентрацией св.Т4 также имела место прямая сильная статистически достоверная корреляционная связь, опять же, явилось основанием для проведения дисперсионного анализа. За результативный фактор было принято содержание св.Т4 в сыворотке крови, за организованный (регулируемый) – уровень АТ к ТГ (табл. 9).
Таблица 9. Результаты дисперсионного анализа
|
Вариация |
Степень свободы |
Сумма квадратов (D) |
Дисперсия (S2) |
Fф |
Fst |
|
|
5% |
1% |
|||||
|
По фактору АТ к ТГ |
2 |
16,55 |
8,28 |
14,78 |
3,2 |
5,3 |
|
Остаточная |
16 |
8,97 |
0,56 |
|||
|
Общая |
18 |
25,52 |
- |
|||
Из данных табл. 9 следует, что концентрация в сыворотке крови св.Т4 статистически достоверно зависит от уровня АТ к ТГ. При этом влияние последних на содержание в крови тироксина составляет 0,65 или 65%. То есть высокий уровень в сыворотке крови АТ к ТГ способствует нарастанию концентрации св.Т4 и наоборот.
На основании проведенного в ходе исследования корреляционного анализа можно заключить, что тиреоидный статус пациента после субтотальной резекции ЩЖ по поводу ДТЗ не зависит от величины тиреоидного остатка. Между величиной неудалённой ткани ЩЖ и содержанием в сыворотке крови АТ к рТТГ имеется статистически достоверная заметная прямая корреляционная зависимость. В отношении АТ к ТПО и АТ к ТГ такая связь не выявлена. У пациентов с рецидивом гипертиреоза после операции уровень АТ к рТТГ высок, а у пуциентов с гипотиреозом – определяется высокий уровень сывороточной концентрации АТ к ТПО. ИРИ у пациентов с гипотиреозом статистически значимо выше, чем у пациентов с другими исходами операции по поводу ДТЗ.
Результаты дисперсионного анализа, выполненного с целью выяснения возможных причинно-следственных взаимоотношений, то есть патогенетической сути неблагоприятного результата субтотальной резекции ЩЖ при ДТЗ, указывают на тот факт, что в генезе послеоперационного гипертиреоза доказана патогенетическая значимость уровня АТ к рТТГ и АТ к ТГ в сыворотке крови.
Выводы
- 1. Маркерами рецидива тиреотоксикоза после операции по поводу ДТЗ являются высокие уровни в сыворотке крови АТ к рТТГ и АТ к ТГ.
- 2. Прогностическими критериями развития послеоперационного гипотиреоза у больных ДТЗ являются повышенный уровень в сыворотке крови АТ к ТПО и высокая степень лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации ткани ЩЖ до операции.
- 3. Возможны различные исходы хирургического лечения ДТЗ (эутиреоз, гипотиреоз, рецидив тиреотоксикоза) при одинаковом тиреоидном остатке.