Генетикалық паспорт- медицина болашағы

Қазіргі таңда медицина саласында көптеген қызығушылықтар, пікірталастар және зерттеулерге бастама тудырып жатқан екі мәселе бар- қартаю және генетика мәселелері. Жаңа ДНК-технологиялар біздің медицина жөнінде ойымызды өзгертетіндігі туралы әңгімелердің жүріп жатқандығына бірінші онжылдық емес. Фармакогенетика дегеніміз- адамның генетикалық аппаратына дәрілік заттардың (ДЗ) әсерін зерттейтін фармакологияның бір бөлімі. Соңғы уақытта ДЗ әсерінің атиптілігімен (өзге түрлілігімен) сипатталтын көптеген түқым қуалайтын және мультифакторлық аурулар анықталды. Мультифакторлық аурулар дегеніміз- бір емес, бірнеше генмен, сонымен қатар, қоршаған орта факторларымен анықталатын аурулар тобы.

Фармакогенетиканы зерттеу барлық аурулардың (соның ішінде тұқым қуалайтын және мультифакторлық аурулар) фармакотерапиялық тиімділігін арттыруға, аурулар мен олардың асқынуларын алдын алуға және әрбір адамның генетикалық ерекшеліктеріне сәйкес генетикалық паспорт жасауға мүмкіндік береді. «Генетикалық паспорт» қазіргі заманғы «брендке» айналды, оны жасауды көптеген елдер, соның ішінде ТМД және Ресей де қолға алды. Генетикалық паспорт дегеніміз- адамның генетикалық ерекшеліктерін, тұқым қуалайтын және мультифакторлық ауруларға бейімділігін көрсететін ДНҚ- мәліметтерінің жеке тұлғалық қоры. Генетикалық паспорттың туған жылын 1997 жыл деп есептеуге болады - осы жылы бұл термин Петергоф генетика мектебі баяндамасында қолданылды. Генетикалық паспорттың маңызы әрбір адамның генетикалық ерекшеліктеріне сай ДЗ түрін, мөлшерін таңдауға мүмкіндік береді. Генетикалық паспортты клиникалық тәжірибеге енгізу тек медициналық жағынан емес, экономикалық жағынан да тиімді. Өйткені, генетикалық паспорт ДЗ кететін шығынды төмендетіп қана қоймай, жалпы денсаулық сақтау саласына жұмсалатын қаражатты үнемдеуде маңызды орын алмақ. Біздің елімізде генетикалық тестілеу мен генетикалық паспорт мәселесі толық зерттелмеген, сондықтан Сеченов атындағы ММА- мен біріккен жұмыстар жасалуда. Медицинаның бұл мәселесін зерттеуде бұрынғы ТМД елдеріннің ішінде Ресей мен Украина алдынŗы қатарда.

Зерттеу мақсаты: Фармакогенетикалық, гендік, ұлттық, этникалық ерекшеліктеріне байланысты генетикалық паспорт дайындаудың маңызын көрсету арқылы еліміздегі медицинаны жаңа сатыға көтеру.

Зерттеу әдістері: С.Ж. Асфендияров атындағы Қазақ ұлттық медициналық университетінде Орталық Азия аумағында бұрын-сонды болмаған молекулярлы- генетикалық зертхана ашылды. Зертханадағы заманауи құрал-жабдықтар адамның генін зерттеп қана қоймай, ауруларға жаңа дәрілерді ойлап табуға да мүмкіндік береді. Мақалада Сеченов атындағы ММА- да жасалған зерттеу және әдебиеттік шолу берілген.

Клиникалық фармакогенетика дегеніміз- фармакологиялық жауапқа әсер ететін науқастың генетикалық ерекшеліктерін зерттейтін клиникалық фармакологияның бір бөлігі. *7,12+. Дербес фармакологиялық жауаптың қалыптасуындағы түқым қуалаушылықтың рөлі бұрыннан белгілі болғанымен *4, 8, 9+, ДЗ қауіпсіздігі мен тиімділігіне генетикалық факторлардың әсер ету механизмдерін (тетіктерін) түсіну тек молекулярлы биология мен «Адам геномы» бағдарламасы дамуымен ғана мүмкін болды.

Науқастардың генетикалық ерекшеліктері барлық қолайсыз фармакологиялық жауаптардың: ДЗ тиімсіздігі немесе қолайсыз д әрілік ә серлерді ң 50% аны қтай алатындығы белгілі болды *12,16, 17+. Бұл ерекшеліктер ДЗ фармакокинетика немесе фармакодинамикасына қатысатын және полиморфты маркерлер немесе аллельді нұсқалар деп аталатын ақуыз гендердің полиморфты бөліктері арқылы жүзеге асады *1, 3, 7+. Фармакологиялық жауапқа әсер ететін нақ осы гендердің аллельді нұсқаларын анықтау фармакогенетикалық зерттеулердің негізі болып табылады *1+.

Фармакогенетикалық тестілеуді клиникалық тәжірибеге енгізу ДЗ таңдауына және мөлшерлеу тәртібіне, ал кейбір жағдайларда науқастарды жүргізу әдістемесіне де жекелік жағынан келуге мүмкіндік беретіндігі анық. Мұндай тәсіл дербес деп айтылатын медицина негізінде жатыр *17, 18+, ал фармакотерпияны үйлесімді қолдану қажеттілігі ДЗ көптеген жаңа түрлерінің пайда болуына, сонымен қатар, клиникалық тәжірибеге дәлелді медицина әдістемесінің енгендігіне қарамастан бар. Тек қана АҚШ-та жыл сайын 2 млн көп қолайсыз дәрілік әсерлер тіркеледі және сол себептен 100 000 көп адам көз жұмады. Қолайсыз дәрілік әсерлерден экономикалық шығын 76,6-дан (1997 год) 177,4 млрд долларға (2001 жыл) дейін өсті. Сонымен бірге фармакотерапияның тиімділігі жеткіліксіз деңгейде қалып отыр: B.M. Silber мәліметтері бойынша, дәрілік терапияға әр түрлі аурулары бар 40% науқас жауап бермейді *19+.

Бұл жүйенің «қатысушылары» биотрансфармация I және II кезең ферменттері, сонымен қатар ДЗ тасымалдаушылары болып табылады *4+. I кезеңнің негізгі ферменттері цитохром Р-450-дің изоформалары болып табылады *4, 12, 15+. Тасымалдаушылар арасында ДЗ сіңірілу, таралу және шығарылу үрдістерінде ең көп рөл атқаратын MDR1 генімен кодталатын гликопротеин- Р, сонымен қатар, органикалық аниондар мен катиондардың тасымалдаушылары *12+.

Биотрансформация (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) мен ДЗ тасымалдаушылар жүйесі (MDR1, OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3, OCT-1) гендер полиморфизмі берілген ДЗ фармакокинетикасы мен фармакодинамикасына айтарлықтай әсер ете және клиникалық салдарға әкеле алады. Айтылған гендердің аллельді нұсқаларын анықтау өз кезегінде, емдеу тиімділігі мен қауіпсіздігінің жоғарылауына алып келетін ДЗ және оның мөлшерлеу тәртібін таңдау жекелігінде шынайы жол болып табылады. Негізінде, бұл тестілер биотрансформация ферменттерін кодтайтын гендер полиморфизмінің фенотиптік көріністерін бағалайды.

Бірақ, науқастарды фенотиптеудің бірқатар кешіліктері бар: 1. Тестті жүргізу үшін ДЗ- маркерді бір рет қабылдау керек, осы кезде қолайсыз әсерлер туындауы мүмкін; 2. Инвазивтілік (қанды бірнеше рет алу керек) және науқастар үшін ыңғайсыздық (амбулаторлы қолданудың қиындығы); 3. Қан плазмасында ДЗ- маркердің және (немесе) оның метаболиті концентрациясын бірнеше уақытша «нүктелерде» анықтап отыру қажет; 4. Тесттер биотрансформация ферменттері белсенділігін тек науқастың генетикалық ерекшеліктерімен ғана анықталмайды, сонымен қатар, бірге қолданылатын ДЗ (ингибитор/индукторлармен), жастық, жыныстық, тәуліктік биоырғақ (CYP3A4 белсенділігі тәулік ағымында өзгеріп отырады), қоректену сипаты (грейпфрут шырыны және т.б.), шылым шегу, алкоголь қолдану және т.б. ерекшеліктеріне байланысты бағалайды. 5. Тестілерді ірі популяциялық зерттеулерде ДЗ ға ұлттық сезімталдықты бағалау үшін қолдану қиындықтар туғызады.

Фармакогенетикалық тестілердің артықшылықтары:

  1. Тест ДЗ- маркердің қабылдануын талап етпейді, яғни, фармакологиялық жауапты препаратты қабылдағанға дейін болжауға мүмкіндік береді;
  2. Қан немесе басқа биологиялық материалды (мысалы, беттің ішкі жағынан жағынды) кез келген уақытта бір рет алу қажет;
  3. Тесті полимеразды тізбекті реакцияға негізделген және бірнеше уақытша «нүктелерде» анықтауды қажет етпейді;
  4. Нәтижелер бүкіл өмір бойында өзгермейді, ал бұл науқастың «фармакологиялық паспортын» жасауға негіз тудырады;
  5. Тестілер тек қана фармакологиялық жауапқа әсер ететін «генетикалық құраушы бөлікті» бағалайды;
  6. Тестілер салыстырмалы түрде қымбат емес және полимеразды тізбекті реакцияның орындалуына қосымша құрылғыларды талап етпейді;
  7. Бұл тестілердің көмегімен ірі популяциялық зерттеулерді жүргізуге болады.

Соңғы бірнеше онжылдықта биотрансформация және ДЗ тасымалдаушылары жүйесі гендерінің әртүрлі аллельді нұсқаларын тасымалдаущылық пен қолайсыз фармакологиялық жауап арасындағы ассоциацияларды анықтау бойынша зерттеулер белсенді жүргізілуде (1—3 кесте). Мысал ретінде Сеченов атындағы ММА зерттеу нәтижелерін ұсынамыз. Біздің мәліметтер бойынша, жүрекшелер жыбырының (фибрилляция) тұрақты түрімен ауыратын науқастарда (MDR1 гені С3435Т полиморфты маркерінің — ТТ генотипі бойынша гомозиготтар), аталған генотип (СТ және СС генотиптері) жоқ науқастармен салыстырғанда дигоксинді 0,25 мг/тәул мөлшерде ұзақ қабылдағанда гликозидті улану белгілері жиірек байқалады (1 сурет). Бұл феноменнің негізгі себебі - ТТ генотипті адамдардың қан плазмасында СТ және ТТ генотипті адамдардың қан плазмасымен салыстырғанда ДЗ тепе теңдік концентрациясы айтарлықтай жоғары болуы (2 сурет) *2+.

1 кесте - Биотрансформацияның І кезеңін кодтайтын гендер аллельді нұсқаларын тасымалдау мен қолайсыз фармакологиялық жауап арасындағы ассоциациялар

Ген

Аллельді нұсқалар

Фермент белсенділігінің өзгеруі

Дэрілік заттар

Фармакологиялық жауаптың

өзгеруі

CYP2D6

«Баяу нұсқалар»

CYP2D6*3

CYP2D6*4

CYP2D6*5

CYP2D6*6

CYP2D6*7

CYP2D6*8

CYP2D6*9

CYP2D6*10

CYP2D6*41

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Метопролол

Бронхоспазм, брадикардия,

гипотония, атриовентрикулярлы блокада, асистолия.

Флекаинид

Қарыншалық тахиаритмиялар

Пропафенон

Нейротоксикалық, бронхоспазм

Фенформин

Сүтқышқылды ацидоз

Нортриптилин жэне т.б. антидепрессанттар

Гипотония, қобалжу,

ұйқышылдық

Галоперидол

Экстрапирамидті бұзылыстар

Дексфенфлурамин

Жүрек айну, құсу, бас ауыру

Симвастатин

Трансаминаза деңгейі

жоғарылауы, миалгиялар

Пергексилин малеаты

гепатотоксикалық

Функционалды аллельдер көшірмесі: CYP2D6*1

CYP2D6*2

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің жоғарылауы

Миртазапин

гипотония

Үшциклді антидепраесанттар

Антидепрессивті эсер болмауы

Серотонин кері ұсталуы ингибиторлары тобы

антидепресанттары

Антидепрессивті эсер болмауы

Симвастатин

Гиполипидемиялық эсер

болмауы

Ондансетрон

Құсуға қарсы эсер болмауы

CYP2C9

«Баяу нұсқалар» CYP2С9*2

CYP2С9*3

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Тікелей емес

антикоагулянттар

Қан кетулер

СЕҚҚЗ

АІЖ қан кетулері

Пероральды гипогликемиялық ДЗ

Гипогликемия

Лозартан

Г ипотензивті эсер төмендеуі

ирбесатран

Гипотензивті эсер күшеюі

торсемид

Калий, натрий, хлор

экскрециясының жоғарылауы

CYP2C19

«Баяу нұсқалар» CYP2d9*2

CYP2d9*3

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Протонды насос

тежегіштері

Антисекреторлы эсерінің күшеюі

CYP2B6

«Баяу нұсқалар» CYP2B6*5

CYP2B6*6

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Циклофосфамид

нефротоксикалық

Метадон 1

Опиоид тэуелді науқастарда

тиімділігінің төмендеуі

CYP3A4

«Баяу нұсқалар»

A290G

CYP3A4*4

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Аторвастатин, симвастатин

Гиполипидемиялық эсерінің

күшеюі

CYP3A5

«Баяу нұсқа» CYP3A5*3

P-450 цитохром

ферменті белсенділігінің төмендеуі

Фентанил

Фентанилді қолданғанда улану

DPDG

Asp971Ala,

Cys24Arg,

Arg886His

Дигидропиримидиндегидро- геназа белсенділігінің төмендеуі

5- фторурацил

Нейротоксикалық, кардиотоксикалық

2 кесте - Биотрансформацияның ІІ кезеңін кодтайтын гендер аллельді нұсқаларын тасымалдау мен қолайсыз фармакологиялық жауап арасындағы ассоциациялар

Ген

Аллельді нұсқалар

Фермент белсенділігінің өзгеруі

Дәрілік заттар

Фармакологиялық жауаптың

өзгеруі

UGT1A1

«Баяу нұсқалар»

UGT1A1*1B

UGT1A1*28

UGT1A1*60

Глюкуронил- трансфераза-1 изоферменті белсенділігінің төмендеуі

Иринотекан

Гипербилирубинемия, диспепсия

NAT2

«Баяу нұсқалар»

NAT2*5

NAT2*6

NAT2*7

NAT2*14 және басқа (20 жуық)

Ацетил- трансфераза-2 белсенділігінің төмендеуі

Изониазид

полиневриттер

Сульфасалазин

Диспепсия

Гидралазин

Қызыл жегі тәрізді синдром

Прокаинамид

Қызыл жегі тәрізді синдром

TPMT

«Баяу нұсқалар»

TPMT *2

TPMT *3

TPMT*8

Тиопуринметил- трансфераза белсенділігінің төмендеуі

6- меркаптопурин,

азатиоприн

Миелотоксикалық

GSTT1

Нөлдік аллельдер

Глутатион- трансфераза белсенділігінің төмендеуі

Троглитазон

Гепатотоксикалық

GSTM1

Нөлдік аллельдер

Глутатион- трансфераза белсенділігінің төмендеуі

Троглитазон

Гепатотоксикалық

D- пеницилламин

Ревматоидты артрит терапиясы тиімділігінің жоғарылауы

Әрбір фармакологиялық тест үшін тест нәтижесіне байланысты ДЗ таңдау алгоритмі мен мөлшерлеу тәртібі болуы кажет екендігі анық, ал егер мұндай алгоритм болмаса тесттің клиникалық тәжірибе үшін мәні күмән тудырады, өйткені, бұл жағдайда тест нәтижесін интерпретациялау мүмкін емес. Қазіргі кезде мұндай алгоритмдер тек қана саны шектелген фармакогенетикалық тестілер үшін жасалған *12+. Клиникалық тәжірибеге фармакогенетикалық тестілерді енгізудің экономикалық нәтижесі көп жағдайда тек теориялық түрде есептелген. АҚШ есептеулері бойынша протонды насос ингибиторларының антисекреторлы әсерін болжау және мөлшерлеу тәртібін таңдау үшін CYP2C19 генінің «баяу» аллельді нұсқаларын анықтау азиаттық этникалық топтардың әрбір 100 тестіленген науқастар үшін шамамаен 5000 долларды құрайды *21+.

CYP2D6, CYP2C9 және MDR1 гендері аллельді нұсқаларының кездесу жиілігі әртүрлі этникалық топтарда, әсіресе, әртүрлі нәсілге жататын адамдар арасында айтарлықтай өзгермелі екендігін ескерген жөн (0- 50%) *22+. Сондықтан, еліміздің көпұлтты екендігін ескере отырып, әртүрлі этникалық, ұлттық топтарда берілген ген аллельді нұсқаларының жиілігін анықтау қажет.

Мультифакторлық ауруларды диагностикалау, бір генмен анықталатын аурулармен салыстырғанда диагностикалау қиын екендігі түсінікті жағдай. Бірақ, көптеген аурулар осы мультифакторлық аурулар тобына жатқандықтан, оларды алдын ала диагностикалау міндетті болып табылады. Дәрігерлерде - locus minoris resistentiae- ең аз қарсылық көрсететін жер деген термин бар. Бұл термин жиі жұқпалы ауруға қарсы деген мағынада қолданылады, бірақ бұл сөзді генетикада да қолданудың мәні бар: күйзеліс, шамадан тыс жүктеме кезінде ағзаның ең әлсіз тізбегі үзіледі және генетикалық тестілеу оны алдын ала анықтауға мүмкіндік береді. GWAS (Genome Wide Association Studies) немесе толық геномды скрининг (іріктеп алу, анықтап алу) әдісі молекулярлы медицинаның маңызды құралына айналды. Бұл әдіс бір мезгілде 6 000 000- ға дейін бірнуклеотидті қайталамаларды (SNP, немесе «сниптер») анықтауға мүмкіндік беретін жоғары тығыздықты микрочиптердің қолданылуына негізделген. Мұндай чиптерді

«Affimetrix» және «Illumina» фирмалары дайындайды. Қысқаша айтқанда, чиптер нақты науқастың геномында қандай бірәріптік орын аламасулар бар екендігі, соның арақасында, бұл геномда дәрігерлерді қызықтырып отырған қандай ген нұсқалары (аллельдер) бар екендігі анықталады. Сонымен бірге, бұл әдіс гендер көшірмелері

санының вариацияларын (өзгеше түрлерін) анықтауға да мүмкіндік береді. Әзірше, бұл эдіс бағасы геномды толық секвенирлеу бағасынан арзан эрі толық ақпарат береді. GWAS көмегімен 2010 жылы 300 жуық мультифакторлық аурулар сканирленіп (анықталып), ондаған жаңа маркер- гендер анықталды. Қазір клиникаға варфарин, тиопурин, цитостатиктер жэне де басқа ДЗ мөлшерін дұрыс тағайындау үшін фармакогенетикалық тестілер енгізілуде. Мысалы, варфарин - эсері жоғары қан ұюына қарсы препарат. Бірақ, метаболизм ерекшеліктерінен ағзасында

варфарин концентрациясы өте көп мөлшерде жинақталатын адамдар бар, ал бұл өз кезегінде көптеген қан құйылуларға экеледі. Егер, варфарин тағайындамас бұрын осы науқасқа генетикалық тестілеу жүргізсек, жоғарыда айтылған қолайсыз жағдайларды алдын алуға болады. Адам геномын зерттеу мэселелерінде АҚШ Ресейден элдеқайда алға шықты. Жүздеген ауруларға үміткер гендер анықталды, жэне олардың саны өсуде. 2010 жылы АҚШ 213 ауруға генетикалық бейімділік тестілеуі жүргізілді. Олардың қатарында тоқ ішек, өкпе, сүт безі, қуықасты безі қатерлі ісігі, екінші типті қант диабеті, глаукома, инфаркт, шашыранды склероз, семіздік, торлы қабық дегенерациясы, тромбофилия жэне тағы басқа аурулар кіреді.

Қорытынды.

Қазақстан көпұлтты елдер қатарына жатады. Елімізде 130-ға жуық ұлт өкілдері тұрады. Қазіргі таңда еліміздегі эрбір этникалық топтың ерекшеліктеріне сай генетикалық паспортын жасау керек деген үлкен мэселе көтеру қажет. Фармакогенетикалық зерттеу эдістерін клиникалық тэжірибеде қолдану жэне генетикалық паспорт мэселесін жолға қою үшін еліміздегі медициналық жоғары оқу орындары студенттері мен тэжірибелік дэрігерлер арасында фармакогенетика негіздерін оқытып үйретсек, еліміздің медицина саласын бір сатыға жоғарылатпақпыз. Клиникалық

фармакогенетика қолданбалы ғылым болуы, фармакогенетикалық тестілер клиникалық тэжірибеде күнделікті жасалатын зерттеулер болуы жэне генетикалық паспортты халық арасында кеңінен тарату үшін заңнамалық негіз керек. Бұл мэселені ҚР Парламенті мен Денсаулық Сақтау Министрлігі шеңберінде қарастыру керек. Осы мэселені ҚР Парламентінде отырған халық қалаулары болашақта қолына алады деп кэміл сенемін.

 

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

  1. Бочков Н.П. Клинические исследования лекарственных средств в России. — 2002. — № 2. — С. 4—6.
  2. Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Андреев Д.А. и др. Медицинская генетика. - 2005. - Т.4. - № 12. - С. 568-572.
  3. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств:клинико-фармакологические аспекты. — М. : Реа-фарм, 2004.
  4. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. — М.: Медицина, 1981.
  5. Лильин Е. Т. Введение в современную фармакогенетику. — М.: Медицина, 1984.
  6. О совершенствовании деятельности врачей — клинических фармакологов : приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003. - № 494.
  7. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004.
  8. Скакун Н.П. Клиническая фармакогенетика. — Киев : Здоровье, 1981.
  9. Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт : Издательство Академии наук Венгрии, 1984.
  10. Сулейманов С.Ш., Маркова С.М., Шепелева Е.Н. и др. // Здравоохранение Дальнего Востока. — 2003. - №2. - С. 11-14.
  11. Chou W.H., Yan F.X., de Leon J., Barnhill J. / / J . Clin.Psychopharmacol. - 2000. - Vol. 20. - P. 246-251.
  12. Evans W.E., McLeodH.L.//N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 348. - No. 6. - P. 538-549.
  13. Fruech FW. // http://www.fda.gov/cder/genomics/presentations. htm *электронный ресурс+.
  14. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M. et al. //Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59. - No. 4. -P. 303-312.
  15. Gardiner S.J., BeggE.J. // Pharmacogenet. Genomics. —2005. - Vol. 15. - No. 5. - P. 365-369.
  16. Kalow W. //Methods Mol. ВЫ. - 2005. - Vol. 311. -P. 3-16.
  17. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. // Nat. Rev.Drug. Discov. - 2005. - Vol. 4. - No. 8. - P. 639-647.
  18. Pharmacogenomics / ed. by Rothstein M.A. — New Jersey: Willy-liss, 2003.
  19. Silber B.M. //Pharmacogenomics / ed. Kalow W., Meyer U., Tyndale R.F. — New York: Marcel Dekker, 2001.
  20. Thorn C.F., Klein T.E., Altman R.B. // Methods Mol. o l . - 2005. - Vol. 311. - P. 179-192.
  21. Wedlund P.J. // Pharmacology. - 2000. - Vol. 61. -P. 174-183.
  22. Xie H.G., Prasad H.C., Kim R.B., Stein C.M. //Adv.DrugDeliv. Rev. - 2002. - Vol. 54. - P. 1257-1270.
  23. You J.H., Chan F. W., Wong R.S., Cheng G. // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 92. - No. 3. - P. 590-597.
Жыл: 2013
Қала: Алматы
Категория: Медицина