Влияние гамк - миметиков на фармакодинамику тест-препарата - этаминала натрия при экспериментальных токсических гепатитах

Считается установленным, что патологии гепатобиллиарной системы являются одним из важных модуляторов фармакодинамики и фармакинетики лекарств. В целях повышения эффективности фармакотерапии врачу необходимо знать особенности действия лекарств в конкретных условиях [5,7]. Средства применяемые в коррекции нарушений действия лекарств, метаболизирующихся в печени при патологических состояниях, в основном направлены на использование средств стимулирующих биотрансформации лекарств. Однако эти лекарственные средства одновременно усиливают метаболизм эндогенных веществ, играющих важную роль в жизнедеятельности клеток макроорганизма. В этом плане представляется логичным использование веществ усиливающих энергетический обмен клеток и связанное с ним восстановление функциональной активности последних. К таким соединениям можно отнести ноотропные средства, в частности аминолон. Однако в доступной литературе данный вопрос не нашел должного отражения.

Целью настоящей работы явилось сравнительное изучение аминолона и фенобарбитала на продолжительность сна вызванного этаминалом натрия.

Материал и методы исследования: Эксперименты выполнены на 60 половозрелых крысах-самцах с исходной массой 155 - 175 гр. Животных содержали в стандартных условиях вивария при свободном доступе к корму и воде, естественной смене света и темноты. Опыты проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», а также правил, принятых на Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных исследований или в иных научных целях (ETS № 123) Страсбург, 18.03.1986 г. Исследования проводили при комнатной температуре 20-22⁰С. Были использованы модели острых токсических гепатитов (ОТГ): тетрахлорметановый и гелиотриновый в эксперименте. Проведено две серии опытов. В каждой серии эксперименты проводились в 5 группах животных по 6 штук в каждой. Первая группа состояла из здоровых животных, а у животных остальных групп воспроизводили острый тетрахлометановый гепатит путем внутрижелудочного введения в течение четырех дней 50% масляного раствора, приготовленного на оливковом масле ссІ4, в дозе 1,25 мл/кг [3]. Контрольным животным в аналогичном объеме вводили оливковое масло. Острый гелиотриновый гепатит воспроизводили путем однократного подкожного введения свежеприготовленного раствора гелиотрина в дозе 160 мг/кг подкожно, а контрольным животным вводили воду для инъекций [2]. Спустя сутки после последнего введения гепатотоксинов одна группа получала внутрь аминолон в дозе 50 мг/кг, вторая - 100 мг/кг, другая фенобарбитал - 50 мг/кг, а нелеченая группа крыс получала в аналогичном объеме дистиллированную воду. Все исследованные препараты вводили внутрижелудочно с помощью зонда с металлическим оливом в течение шести дней один раз в сутки. Через 24 часа после последнего введения препаратов у всех групп животных определяли фармакодинамику этаминала натрия. Данный тест проводился следующим образом: свежеприготовленный водный раствор этаминала натрия вводили внутрибрюшинно в дозе 40 мг/кг. О фармакологической активности испытуемого барбитурата судили по продолжительности пребывания крыс в «боковом» положении после введения препарата, а также по отсутствию рефлекса «переворачивания» и выражали в минутах.

Результаты экспериментальных исследований обработаны статистически с использованием стандартного пакета программ StatPlus 2009 по общеизвестным методам вариационной статистики с оценкой значимости показателей (M±m) и различий рассматриваемых выборок по t-критерию Стьюдента. За достоверное принимали различие при уровне вероятности 95% и более (р<0,05).

Результаты исследования: Как показали результаты проведенных экспериментальных исследований, у крыс с острым токсическим гепатитом, вызванным тетрахлорметаном, отмечается существенное (на 138,3%) удлинение продолжительности сна индуцированного этаминалом натрия. Удлинение длительности снотворного эффекта производных барбитуровой кислоты при острых токсических гепатитах соответствует данным литературы [1,6]. Экспериментальная терапия аминолоном приводит к отчетливому снижению продолжительности сна по сравнению со значениями нелеченых животных. При этом увеличение дозы препарата в два раза не приводило к нарастанию отмеченного эффекта. В отличие от этого, фенобарбитал в дозе 50 мг/кг укорачивает длительность сна этаминала натрия до значения здоровых крыс. Следовательно, ГАМК- миметические средства аминалон и фенобарбитал отчетливо устраняют нарушения фармакодинамики этаминала натрия

Таблица 1 - Изучение продолжительности этаминалового сна у крыс с острым токсическим гепатитом

Примечание: * - p<0,05 (достоверность по отношению к группе здоровых животных); ** - p<0,05 (достоверность по отношению к группе нелеченых животных)

В условиях острого токсического гепатита, вызванного тетрахлорметаном. При этом фенобарбитал заметно превосходит аминолон по своей активности. Как известно, фенобарбитал является классическим индуктором монооксигеназной ферментной системы, поэтому снижение продолжительности сна вызванного этаминалом натрия является результатом усиления биотрансформации данного барбитурата. Аминолон, усиливая энергетический потенциал клеток, стимулирует биосинтетические процессы в головном мозге, вероятно, такое действия препарата проявляется и в гепатоцитах [4], в связи с чем усиливается биотрансформация изученного тест-препарата - этаминала натрия при данной патологии у крыс.

Гелиотриновая модель острого токсического гепатита у экспериментальных животных считается наиболее адекватным воспроизведением вирусного гепатита, встречающегося у людей. Исходя из этого представляло важный интерес исследование ГАМК-миметиков в условиях острого гелиотринового гепатита. Как видно из данных таблиц, у крыс с острым гелиотриновым гепатитом этаминал натрия вызывает сон превосходящий по длительности почти чем в два раза, чем у крыс с жировой дистрофией, вызванной тетрахлорметаном. Примечательно, что и в этой серии эксперимента ГАМК-миметические препараты оказывают коррегирующее влияние на нарушенную фармакодинамику этаминала натрия. Так, аминалон в дозе 50 мг/кг сокращает длительность сна на 22,0%, а в дозе 100 мг/кг - на 32,0%, в тоже время фенобарбитал - на 62,8% соответственно по сравнению с нелечеными группами животных. Видно, что ГАМК-миметические средства оказывают однонаправленное действия на нарушенную фармакодинамику этаминала натрия при гелиотриновом гепатите.

Литература

1. .Ветошкина Т.В., Фомина Т.И. Сверхмалые дозы антител: влияние на печень крыс с острым и хроническим токсическим гепатитом//Бюлл. Эксперим. Биол. И мед. -2002.-№4. -с.98-100.
2. .Мавлянов Ш.Р., Рахманов А.Х. Изучение влияния сухого экстракта из лекарственных растений на желчевыделительную функцию печени при экспериментальном гелиотриновом гепатите //Медицинский журнал Узбекистана.-2015.- №2.-с.114-116.
3. .Хакимов З.З., Рахманов А.Х., Улмасов М.А. и др. Особенности неспецифической ингибиции циклооксигеназы вольтареном при остром токсическом гепатите //Докл. Акад. Наук руз.- 2015.-№3.-с.90-93.
4. .Харкевич Д.А. Фармакология//10-е издание. Москва. 2010. С.317-319.
5. .Qiang M., Anthony Y., Lu H. Pharmacogenetics, Pharmacogenomics, and Individualized Medicine// Pharmacol Rev.- 2011.- V.63.- p.437- 459.
6. .Xiaohua D., Jin Z., Hui W. Et al. Effect of Yajieshaba, a preparation of Dai indigenous medicine, on enhanced liver detoxication // J. Tradit. Chinese medicine.- 2015.- V.35, №2.- p.197-205.
7. .Zhestovskaja A.S., Kukes V.G., Sychev D.A. Personalized medicine: myth or reality? The position of Russian clinical pharmacologists// A journal of predictive, preventive and personalized medicine.-2013.-4:13
8. . http://www.epmajoumal.eom/content/4/1/13