В тестах «подвешивание за хвост» и «принудительное плавание» изучены антидепрессивные свойства нового соединения с лабораторным шифром 4.112. Установлено, что вещество 4.112 в дозе 1,75 мг/кг проявляет наиболее выраженное антидепрессивное действие, превосходящее таковую препарата сравнения.
Ключевые слова: гидразиды, ксантины, антидепрессивная активность.
По данным ВОЗ депрессивный синдром занимает первое место по распространенности среди психических заболеваний и становится причиной одного миллиона случаев смертей в результате самоубийств. Современные антидепрессанты имеют ряд недостатков: вызывают серьезные нежелательные лекарственные реакции, имеют длительный латентный период и только у 65-75% больных дают клинический эффект [1,3]. Поэтому создание новых эффективных и безопасных антидепрессантов является актуальной задачей фармакологии.
Целью данной работы явилось изучение антидепрессивной активности вещества 4.112 - нового гидразида ксантинилтиоуксусных кислот.
Материалы и методы. Опыты были поставлены на 40 беспородных мышах-самцах массой 20-23 г, полученных из ГУП «Иммунопрепарат» (г.Уфа). Животные содержались в стандартных условиях вивария при естественном свето-темновом режиме, свободном доступе к воде и полнорационному корму (ГОСТ Р50258-92). При выполнении экспериментов были строго соблюдены все требования Европейской конвенции «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных или иных научных целей» (Страсбург, 1986 г.) и Федерального закона Российской Федерации «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997 г.
Объектом исследования явился гидразид ксантинилтиоуксусных кислот с лабораторным шифром 4.112, синтезированный на кафедре фармацевтической химии БГМУ (зав.каф. фармацевтической химии, д.фарм.н., проф. Халиуллин Ф.А.).Соединение вводили внутрибрюшинно за 30 минут до эксперимента в дозах, равных 1/10 (35 мг/кг), 1/100 (3,5 мг/кг) и 1/200 (1,75 мг/кг) от молекулярной массы. Для выявления антидепрессивной активности использовали два классических теста: «подвешивание за хвост» (TST) и «принудительное плавание» в модификации Щетинина Е. В. (FST) [7,8]. В качестве препарата сравнения использовали флуоксетин в дозе 10 мг/кг (Флуоксетин-Ланнахер, капсулы по 0,02, Ланнахер Хайльмиттель). Учитывая биологические ритмы, описанные в работах ряда авторов, опыты были проведены с 12.00 до 18.00 [2,4].
Для характеристики антидепрессивного эффекта оценивали время иммобилизации (ИМ TST, ИМ FST), а также индекс депрессивности (ИД FST). Визуальную оценку поведения животных проводили с использованием программы «Brain Test», разработанной на кафедре фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии БГМУ (свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2008610170) и RealTimer [5].
Для достоверной дифференциации антидепрессивной активности от психостимулирующего использовали тест «открытое поле» ОП. В течение 3 минут регистрировали параметры индивидуального поведения. По увеличению и уменьшению двигательной и ориентировочно-исследовательской активностей делали вывод о психостимулирующем или психоседативном действии.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica 6.1, используя непараметрические U-критерий Манна-Уитни. Отличия считали достоверными при p<0.05 [6].
Результаты и обсуждение. После однократной инъекции вещества с лабораторным шифром 4.112, в TST статистически значимых различий во времени иммобилизации между контрольной и опытными группами не выявлено. Но нужно отметить, что с уменьшением дозы, время иммобилизации опытных животных имело тенденцию к сокращению. Так, в дозе 35 мг/кг исследуемое вещество уменьшало время иммобилизации на 12 %, а в дозе 3,5 мг/кг - на 32% по сравнению с контролем.
В FST вещество 4.112 в дозе 35 мг/кг снижало индекс депрессивности на 54%, но время иммобилизации оставалось на уровне контрольных животных, а в дозе 3,5 мг/кг - эффект не проявлялся. В дозе, равной 1/200 от молекулярной массы, вещество 4.112 уменьшало время иммобилизации на 36% и индекс депрессивности - на 53% по сравнению с контролем. Таким образом, соединение с лабораторным шифром 4.112 в дозе, равной 1/200 от молекулярной массы, проявляет наиболее выраженное антидепрессив- ное действие, превосходящее таковую препарата сравнения. Флуоксетин в дозе 10 мг/кг на 35 % снижал индекс депрессивности, но не влиял на время иммобилизации.
Результаты теста ОП показали, что вещество 4.112 оказывает на лабораторных животных седативное действие. В опытной группе животных, получавших 4.112 в дозе 35 мг/кг двигательная и ориентировочно-исследовательская активности снижались на 31% и 28%, а в дозе 1,75 мг/кг - на 44% и 56% соответственно по сравнению с контролем. Следовательно, сокращение времени иммобилизации в FST обусловлено не психостимулирующим, а антидепрессивным действием вещества 4.112.
Выводы. В тесте FST соединение 4.112 в дозе 1,75 мг/кг сокращает время иммобилизации и индекс депрессивности на 36% и 53% соответственно по сравнению с контролем.
- 1. В тесте «открытое поле» вещество 4.112 снижает двигательную и ориентировочно-исследовательс кую активности животных, максимальный эффект проявляется в дозе 1,75 мг/кг.
- 2. Исследуемое вещество проявляет выраженное антидепрессивное действие, превосходящее таковую препарата сравнения.