АННОТАЦИЯ
Целью работы было изучение инновационного лекарственного средства левосальбутамол, при первом применении у здоровых добровольцев. Оценивались безопасность и переносимость нового рацемически чистого лекарства, созданного на основе сальбутамола. На базе клинического центра научно-исследовательского института Фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова было проведено клиническое исследование I фазы на здоровых добровольцах. Новое лекарственное средство является хирально чистым, то есть содержит только R-изомер сальбутамола. Используя данное преимущество и опыт последних новых разработок в данной области (например, S-амлодипин, левадопа, верапамил и т.д.). Учитывая то, что бронхиальная астма является, на сегодняшний день, заболеванием, которое уносит множество жизней и приводит к инвалидизации пациентов, разработки в данной области являются одним из новейших и приоритетнейших направлений. [1-6]
Ключевые слова: бронхиальная астма, левосальбутамол, клинические исследования.
Основным проявлением бронхиальной астмы является спазм гладкой мускулатуры бронхов, который можно купировать адреномиметическими лекарственными средствами. Из истории создания средств для лечения и купирования приступов бронхиальной астмы, а также наличие преимущественно бета-2-адренорецепторов можно выделить сальбутамол. Наличие у селективного бетаадреномиметика сальбутамола высокой эффективности и минимальной активности в отношении к альфа и бета-1 рецепторам делает его препаратом выбора в купировании приступов бронхиальной астмы. Однако, все же некоторое влияние на другие рецепторы имеется, а соответственно и наличие побочных эффектов, которые значительно осложняют спектр применения лекарства. С развитием науки и методики разделения рацемической смеси лекарственного вещества на отдельные изомеры, появилась возможность создать хирально чистый препарат, у которого отсутствуют изомеры, с наличием которых сопряжено появление побочных эффектов.[7-13]
Материалы и методы. Исследование проходило на базе клинического центра научноисследовательского института Фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.И.М.Сеченова. Было отобрано 36 здоровых добровольцев (мужчины и женщины) с верифицированным диагнозом «здоров», что подтверждалось по результатам общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови, серологического анализа крови, электрокардиограммой, спирометрией и заключением врача. Из которых, в исследовании участвовало 30 здоровых добровольцев, мужчины и женщины, средний возраст которых составил 27,7±0,97. Все добровольцы были разделенные на три группы, и принимали препарат в дозе 0,63 мг, 1,25 мг, а также четырехкратно последовательно в дозе 1,25 мг через каждые 30 минут (суммарно 5мг - суточный ингаляционный прием препарата) соответственно группам распределения. Для каждой из групп проводилось последовательное включение добровольцев в исследование после проведения промежуточной оценки параметров анализов безопасности.
Группа добровольцев без учета дублеров составляла 10 человек и делилась на 3 когорты. Первые 2 когорты включали в себя по 3 добровольца, а 3 когорта - 4 добровольца. Вторая когорта включалась в исследование только после оценки промежуточных результатов анализов безопасности (общий и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, клиническая оценка состояния здоровья), полученных на 2-й и 3-й дни исследования, после принятия Исследователем решения о включении в исследование 2-ой когорты из группы. Добровольцы когорты 2 включались в исследование на 7-е сутки после введения препарата добровольцам 1-ой когорты. Процедура включения в исследование добровольцев 3-ей когорты происходила по аналогичной схеме. По аналогичной схеме происходило включение в исследование добровольцев в группах 2 и 3.
Препарат вводился натощак с помощью небулайзера, после оценки врачом состояния добровольца, жизненно-важных функций организма и электрокардиограммы. Непосредственно после приема препарата (однократно или многократно) производился отбор 15 проб крови для фармакокинетического анализа через 10, 20, 30 и 45 минут, а затем 1,0 час, 1 час 15 минут, 1 час 30 минут, 2 часа и дальше 3, 4, 6, 8, 12 и 16 часов.
Клиническая оценка состояния здоровья добровольца включающая в себя физикальный осмотр и измерение жизненных показателей проводились на протяжении всего периода исследования. Физикальный осмотр добровольца проводился через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 4,0; 8,0; 12,0; 16,0; 24,0; 48,0; 336,0 и 672,0 часа после введения препарата.
На протяжении всего исследования отслеживались любые нежелательные явления, а также оценивались изменения данных рутинных лабораторных и клинических обследований до и после приема препарата. Все отобранные добровольцы, подходящие под клиническое исследование по критериям включения/невключения госпитализировались в стационар на 36 часов на период приема препарата и отбора фармакокинетических проб. Также был предусмотрен период амбулаторного наблюдения, который состоял из 3 визитов в клинический центр через 48, 336 и 672 часа после введения препарата.
Результаты и обсуждение. По результатам исследования у всех трех групп была доказана безопасность препарата, которая оценивалась по данным жалоб, объективного осмотра и лабораторно-инструментального обследования. Все результаты мониторинга жизненно-важных функций организма были интерпретированы врачом как клиническая норма. По результатам данных электрокардиограммы не было выявлено клинически значимых изменений. На протяжении всего исследования были зарегистрированы ожидаемые нежелательные явления (гипергликемия - 36,6%, гипокалиемия - 10%, синусовая тахикардия - 6,6%, тремор пальцев рук - 3,3%), которые имели в большинстве своем возможную связь с препаратом, легкую степень по ВОЗ и I-IIct по CTCAE. Серьезные нежелательных явлений выявлено не было, поводов для продления госпитализации добровольцев не имелось.
Выводы. После проведения клинического исследования I фазы на здоровых добровольцах и получения всех результатов по всем добровольцам было показано, что исследуемый препарат является безопасным. Клинически значимых изменений в состоянии добровольцев выявлено не было, а также изменений со стороны лабораторно-инструментальных методов обследования. В исследовании была доказана хорошая переносимость препарата и возможность его дальнейшего изучения на пациентах. Новый отечественный препарат левосальбутамол подтвердил результаты доклинических исследований о своей безопасности и хорошей переносимости при первом применении у здоровых добровольцев.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Global initiative for asthma, http://www. ginasthma.org/
- Бронхиальная астма. Глобальная стратегия. Пересмотр 2011г;
- Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Агар, 1997; I-II: 432, 400;
- Matthew J. Randall, Shannon F. Kostin, Edward J. Burgess, Laura R. Hoyt, Jennifer L. Ather, Lennart K. Lundblad, and Matthew E. Poynter. Anti-Inflammatory Effects of Levalbuterol- Induced Iie-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Activity in Airway Epithelial Cells. Front Endocrinol (Lausanne).2015 Jan 12; 5: 236;
- Raffay T, Kc P, Reynolds J, Di Fiore J, MacFarlane P, Martin RJ. Repeated в2-adrenergic receptor agonist therapy attenuates the response to rescue bronchodilation in a hyperoxic newborn mouse model. Neonatology. 2014;106(2):126-32;
- Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cumulative single dose of inhaled salbutamol enantiomers in asthmatic subjects. Pulm. Pharmacol. Ther., 12: 353-62;
- Kavita Rathore1, Tarun Kumar Sharma, M. L. Aseri1, Sunil Kumar Mathur, Rakesh Chandra Gupta, Satish Kumar Vardey, G. G. Kaushik and Maheep Sinha. Comparative study of pulmonary functions after administration of albuterol and levalbuterol in patients with moderate to severe bronchial asthma. International Journal of Medicine and Medical Sciences Vol. 4(2), pp. 39 - 44, February 2012;
- Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Новая Волна; 2011г;
- Updating guidelines on asthma in adults (editorial). BMJ 2001; 323:1380-1381;
- Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей // Российский медицинский журнал. - 2002. - № 5 - С. 255-261;
- Kavita Rathore1, Tarun Kumar Sharma, M. L. Aseri1, Sunil Kumar Mathur, Rakesh Chandra Gupta, Satish Kumar Vardey, G. G. Kaushik and Maheep Sinha. Comparative study of pulmonary functions after administration of albuterol and levalbuterol in patients with moderate to severe bronchial asthma. International Journal of Medicine and Medical Sciences Vol. 4(2), pp. 39 - 44, February 2012;
- Drugs@FDA, FDA Approved Drug Products,
- http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm