Особенности фармакокинетики направленного транспорта антибиотиков, осуществляемого клетками крови

Проблема лечения гнойно-воспалительных заболеваний является одной из самых старых в хирургии, но актуальность её в настоящее время не уменьшается, что определяется распространенностью данного вида патологии и все еще длительными сроками лечения этих больных (Стручков Ю.В., Гостищев В.К.,1991)

Особенно актуальна эта проблема у больных страдающих сахарным диабетом. Даже незначительные травмы и воспалительные явления у этих больных могут иметь самые печальные последствия. Дело в том, что на так называемой диабетической стопе, формирующейся вследствии диабетической микро- и макроангиопатии, невропатии и остеоартропатии, имеются идеальные условия для развития и прогрессирования хирургической инфекции (Лохвицкий С.В., Афанасьев А.Н., Маламуд М.Я. , 1995).

Известно, что антибактериальная терапия является составной частью комплексного лечения хирургической инфекции. В основе современной антибактериальной терапии лежит активное вмешательство в течение инфекционного процесса. Рациональное применение антибиотиков значительно расширяет возможности и улучшает результаты лечения больных хирургической инфекцией (Страчунский Л.С., 1996).

Однако, в последнее время, все чаще появляются отрицательные отзывы о ценности антибактериальной терапии. При этом одной из причин неэффективности антибиотикотерапии служит невозможность создания эффективных концентраций антибиотиков в очаге микробного воспаления при традиционных методах введения. У больных сахарным диабетом, осложненным гнойно-воспалительными процессами эта проблема ещё более актуальна, так как сочетание воспалительного барьера и нарушение регионарной микроциркуляции затрудняет поступление антибиотика из крови в очаг воспаления (Афанасьев А.Н.,Ержанова Ш.А, 1999).

Один из вариантов повышения эффективности антибиотикотерапии – модификация фармакокинетики антибиотиков с целью обеспечения более высоких и пролонгированных концентраций в биофазе процесса. То есть создание условий для селективного распределения препарата в организме (Гуляев А.Е., 1992).

Относительная селективность могла быть достигнута, если бы антибиотики транспортировались клетками, прямо вовлеченными в процесс воспаления, в первую очередь лейкоцитами.

Теоретически эта идея очень привлекательна. Если  антибиотик может доставляться в очаг гнойного воспаления лейкоцитами, которые концентрируются в микробном фокусе, то ключевым фрагментом в решении задачи является создание депо антибиотика в клетках.

Однако, выполнение этого теоретического положения до сих пор представляет большие методологические сложности.

Прежде всего возникает проблема создания клеточных контейнеров. Антибиотики, в большинстве случае, либо не проникают через цитоплазматическую мембрану лейкоцитов, либо поступают в клетки в незначительных количествах. В первую очередь это относится к аминогликозидам и цефалоспоринам наиболее часто применяемых в клинике (Лохвицкий С.В., Кивман Г.Я., Гуляев А.Е.1991).

Поэтому до сих пор идея клеточного транспорта была реализована в виде создания клеточных контейнеров из эритроцитов (Геннинг Т.Г., Мануйлов К.К., 1988). Однако, в этом случае накопление препарата идёт в печени и селезенке, т.е. местах естественного разрушения эритроцитов. Лекарство остается на месте разрушающихся клеток. Это так называемый пассивный транспорт. Доставка в очаг гнойного воспаления вне печени или селезенке практически невозможна. Следовательно, для лечения больных с хирургической инфекцией, в том числе с диабетической гнойной остеоартропатией этот способ можно считать мало приемлемым.

Ещё один вариант идеи направленного транспорта в виде метода прямого эндолимфатического введения антибиотиков. Появившись более 15 лет назад этот метод в ряде случаев даёт значительный рост эффективности антибиотикотерапии. В соответствии с гипотезой С.В. Лохвицкого (1983), А.Е. Гуляева (1995), С.К. Жаугашевой (1995), Б.А. Ермекбаевой (1995) значительное повышение эффективности антибиотикотерапии при эндолимфатическом введении объясняется феноменом насыщения лейкоцитов антибиотиками в лимфоузлах и дальнейшим транспортом связанного препарата в лейкоцитарных контейнерах в очаг воспаления.

Однако этот способ имеет ограничения. Он представляет собой микрооперацию, это достаточно трудоёмкий процесс (Ермолов А.Е., Удовский Е.Е., Григорян А.Р., 1988). При этом способе далеко не все антибиотики способны депонироваться в лейкоцитах, находящихся в регионарных лимфатических узлах.

В последние годы появились отдельные сообщения о возможности депонирования антибиотиков в клетках крови при добавлении препаратов в клеточную массу, получаемую при заборе большого (400-1000 мл) объёма крови во время дискретного плазмафереза, либо при заборе крови, путем венепукции локтевой вены, в небольшом количестве до 20 мл. После забора крови как в первом, так и во втором случае отделяли плазмы и в густую клеточную массу вводили антибиотик. В течении 15 мин инкубировали при комнатной температуре. После этого взвесь клеток с антибиотиком возвращали больному. Восполнение объёма жидкости, как это принято проводили плазмозамещающими растворами. По предварительным данным, введение антибиотиков вместе с клетками крови увеличивает эффективность антибактериальной терапии гнойных холециститов и гнойно-воспалительных заболеваний плевры (Лохвицкий С.В., Гуляев А.Е., Зубцов В.Н., Климахин Ю.Д., Швецов Д.А., 1992).

Есть основания предполагать, что в этом случае депонирование антибиотиков идёт в лейкоцитах. И, следовательно, создание системы направленного лейкоцитарного транспорта антибиотиков становится реальным. Метод ведения антибиотика с клеточной массой разработан чисто эмпирическим путём. До настоящего времени не имеет фармакокинетического обоснования, весь процесс создания клеточных депо антибиотиков не детализирован, хотя перспективность такой разработки и представляется очевидной.

В естественных условиях возможность депонироваться антибиотиков в клетках существенно ограничена, в силу этого клетки не выполняют роль переносчиков. Именно поэтому первым этапом в исследовании данной проблемы явилось изучение возможного изменения показателя связывания антибиотиков клетками крови.

В первую очередь оценивалось распределение антибиотиков между основными компонентами крови: клетками и жидкой частью (плазмой). Установлено, что при внесении в гепаринизированную кровь in vitro любого из тестируемых антибиотиков (гентамицин, линкомицин, эритромицин)) с клетками связывается только от 1,9% до 2,8% введенного количества препарата. Основная масса антибиотика не взаимодействует с клетками, а остается в свободной или связанной форме в плазме. Эти данные, в целом, коррелируют с ранее известными фактами, и свидетельствуют о невозможности депонирования антибиотиков в клетках крови в стандартных условиях. В этих же экспериментальных условиях определяли долю участия лейкоцитов в связывании антибиотиков всеми клетками крови. Установлено, что лейкоциты связывают 77% гентамицина, 95% эритромицина, 65% линкомицина от всего количества, связываемой клеточной массой крови. Клеточное депонирование в крови в основном определяется, видимо с участием лейкоцитов. Это подтверждается экспериментальными исследованиями проводимыми нами in vitro с изолированными лейкоцитами человека. В той или иной мере лейкоциты связывают все из пяти взятых на исследования антибиотиков (гентамицин, ампициллин, эритромицин, доксициклин, линкомицин). Выраженность связывания отдельных препаратов неодинакова и колеблется в широких пределах. Так, ампициллин не обладает сколько-нибудь выраженной способностью проникать в лейкоциты. Гентамицин, поступая в лейкоциты, создает во внутриклеточной среде уровень концентрации, достигающий примерно половины внеклеточной, то есть в определенной степени может связываться с лейкоцитами периферической крови. Уровень концентрации доксициклина в лейкоцитах в два раза выше, чем концентрация его во внеклеточной среде. Наибольшую способность накапливаться в лейкоцитах проявили макролиды (эритромицин) и линкозамины (линкомицин). Уровень концентрации этих антибиотиков в лейкоцитах примерно в 3,5 раза превышает уровень концентрации во внеклеточной среде.

Следовательно, можно считать, что связывание антибиотиков клетками крови возможно в небольшой степени, депонирование (обратимое связывание) реализуется в основном лейкоцитами.

Возможность повышения уровня концентрации антибиотиков в очаге воспаления при введении их с клетками крови апробирован нами у 164 больных с диабетической гнойной остеоартропатией, находившихся на стационарном лечении в I хирургическом отделении областной клинической больницы. 60 больным вводили гентамицин вместе с большими объёмами крови, получаемыми во время проведения дискретного плазмафереза, (антибиотик добавляли в контейнер с клеточной массой ).

Использование введение антибиотиков с клеточной взвесью позволило у 72% больных избежать прогрессирования гнойно-некротического процесса, снизить количество осложнений, возможностью ограничиваться малыми ампутациями, снижением длительности заболевания на 10 ± 2,1 дней, в 1,5 раза увеличить частоту выздоровлений на фоне уменьшения частоты осложнений.

Таким образом, можно констатировать относительно селективное накопление антибиотиков в очагах воспаления при введении препаратов с клетками крови. Предложенный вариант направленного транспорта антибиотиков, судя по фармакокинетическим параметрам и клиническим данным, обеспечивает существенное увеличение их терапевтической активности. Возможно он ограничивает и токсические эффекты.

Описанное нами повышение клинической эффективности методов введения антибиотиков с клеточной массой является подтверждением теории лейкоцитарного транспорта антибиотиков. Направленный транспорт антибиотиков в организме обеспечивает относительно селективное распределение с накоплением препарата в очагах микробного воспаления.

Литература

  1. Стручков Ю.В., Гостищев В.К. Хирургическая инфекция (руководство для врачей).-Москва.,1991.-560 c.
  2. Лохвицкий С.В., Афанасьев А.Н., Маламуд М.Я. Диабетическая гнойная остеоартропатия (патогенез, клиника, лечения).- Караганда,1995.-154 с.
  3. Страгунский Л.С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии // Русский медицинский журнал.-1996.-№4.-С.217-218.
  4. Афанасьев А.Н. Антибиотикотерапия гнойно-некротических поражений стоп у больных сахарным диабетом // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Российского национального конгресса –М.,1998.-С.273.
  5. Афанасьев А.Н., Ержанова Ш.А., Бунакова Е.А. Направленный транспорт антибиотиков в лечении больных с диабетической гнойной остеоартропатией // II Конгресс Ассоциации хирургов им. Н.И.Пирогова.-Санкт-Петербург.-1999.-С.87.
  6. Гуляев А.Е. , Кивман Г.Я. Клеточная фармакокинетика антибиотиков // Человек и лекарство: Тез. докл. Российского национального конгресса - Москва, 1992.-С.12.
  7. Геннинг Т.Г., Мануйлов К.К. Использование форменных элементов крови для направленного транспорта доставки химиотерапевтических и диагностических препаратов в очаг инфекции. // Антибиотики и химиотерапия.-1988.-№11.-С.867-871.
  8. Осложнения эндолифатической антибиотикотерапии и меры их профилактики /А.Е.Ермолов, Е.Е.Удовский, А.Р.Григорян, Р.А.Мамедов // Советская медицина.-1988.-№3.-С.102-104.
  9. Лохвицкий С.В., Шептунов Ю.М., Бисмильдин Х.Б. Метод внутрилимфатического введения антибиотиков в комплексном лечении хирургической инфекции //Актуальные вопросы клинической лимфологии: Тез. докл. науч.-практ. конф.- Андижан, 1983.-С.145-146.
  10. Клиническая фармакокинетика антибиотиков при введении их в клеточной массе во время плазмафереза / Лохвицкий С.В., Гуляев А.Е., Зубцов В.Н., Климахин Ю.Д., Швецов Д.А. // Здравоохранение Казахстана.-1992.-№8.-С.22-24.
Фамилия автора: С.К.Жаугашева, Л.И.Пивень
Год: 2010
Город: Караганда
Категория: Медицина
Яндекс.Метрика