Необходимость разработки изделий медицинского назначения в республике Узбекистан на основе использования отечественных биополимерных матриц

Аннотация

В статье представлен аналитический обзор по вопросам разработки изделий медицинского назначения на основе различных биополимеров (матриц). Авторы обращают внимание на проблемы, связанные с исследованиями по разработке эффективных, бытро действующих гемостатических средств для остановки кровотечений, а также приводится сравнительный анализ основных критериев оценки эффективности применения имеющихся гемостатических средств в хирургической практике. Приведены показатели рационального выбора отечественных биополимерных носителей с целью разработки изделий медицинского назначения, что обеспечит импортозамещение и расширение экспортного потенциала Республики Узбекистан.

Ключевые слова: хирургическая губка, коллаген, хитозан, карбоксиметилцеллюлоза, гемостатическая активность.

Одним из основных проблемных вопросов современной хирургической практики является остановка кровотечений при травмах, плановых и экстренных оперативных вмешательствах. К настоящему времени, в отношении остановки капиллярно-паренхиматозного кровотечения, разработаны и внедрены в практику различные методы, среди которых можно выделить сдавливание ткани поврежденного органа зажимом, кетгутовой сеткой, наложение гемостатических швов, применение гемостатической губки, а также фармакологические методы гемостаза. Как показывает практика, они не в полной мере отвечают требованиям современной медицины [1]. В одной из проблемных статей, написанных академиком Петровским Б.В. и соавт. (1983), подчеркивается важная роль гемостаза во время хирургического вмешательства и указывается на необходимость «дальнейших углубленных исследований в плане создания более совершенных физических, химических и биологических способов остановки кровотечения». Важно отметить, что возникающие кровотечения вызывают трудности во время операций, препятствуют последовательному точному анатомическому рассечению паренхимы, требуют переливания крови и кровезаменителей, а также обусловливают осложнения послеоперационного периода. В области хирургии органов брюшной полости, как и в других хирургических специальностях, существуют проблемы, решение которых требует использования новых, инновационных подходов. Прежде всего, это касается обеспечения быстрого, надежного и нетравматичного гемостаза при операциях на паренхиматозных органах [2].

Анализируя ассортимент полимерных матриц, следует отметить, что зарубежные производители поставляют на мировой фармацевтический рынок различные гемостатические материалы. Однако, в области разработки аппликационных гемостатических средств, существует несколько проблем их практического применения:

во-первых, применение одних в хирургии ограничено в результате низкой гемостатической активности, в том числе, возникновением спаечного процесса на поверхности повреждённых органов;

во-вторых, возможное наличие воспалительного процесса, некроза паренхимы органов, с последующим развитием инфекции, связано с токсичностью, травматичностью и антигенными свойствами данных материалов [3].

В данном направлении, особое внимание заслуживает изучение динамично развивающегося сегмента рынка перевязочных средств (ПС), а именно, раневых покрытий. Это обусловлено, с одной стороны, востребованностью новых видов ПС медициной, с другой — научно-техническими достижения-ми, связанными с расширением практического применения иммобилизованных лекарственных средств на полимерных носителях. Благодаря особенностям строения и специфике физико-химических свойств адсорбирующих полимерных носителей, происходит постепенное накопление гнойного материала, что позволяет многократно повысить локальную его концентрацию на пораженных органах и тканях.

Надежность остановки кровотечения во многом предопределяет благоприятное течение послеоперационного периода. Несмотря на многочисленность и разнообразие существующих на сегодняшний день методов остановки кровотечения при операциях органов брюшной полости и травмированных поверхностей, этот вопрос продолжает обсуждаться в литературе и признается далеко нерешенным.

Цель. Анализ основных тенденций, связанных с разработкой и исследованием свойств полимерных матриц, используемых в хирургической практике.

Анализ структуры полимерных матриц для практической хирургии. Критериями разработки новых перевязочных средств является – снижение цены при производстве, биологическая совместимость, удобство применения и разнонаправленное действие. Перспективным направлением терапии ожог, кожных ран и язвенных поражений, в том числе и в военно-полевых условиях, является создание раневых аппликационных покрытий на основе природных полимеров, защищающих раны от проникновения инфекций и стимулирующие репарационные процессы. Преимуществами применения являются: эффективный гемостаз, особенно при обширных капиллярных кровотечениях, при гипокоагуляционном синдроме, отсутствие ишемии, некроза тканей и выраженной воспалительной реакции, что обусловило расширение их практического применения.

На сегодняшний день, местные гемостатические средства можно классифицировать на три группы: синтетически средства (полиуретан, полиэтиленгликоль, цианоакрилаты), биологические (желатин, коллаген, фибрин), растительного происхождения (окисление целлюлозы) и их производные [4, 19]. Результаты исследований, представленных в работе [5], посвящены изучению физико-химических, медико-биологических, гемостатических свойств препарата «Гепроцел», представляющего собой поликомпозиционный гемостатический имплантат, состоящий из производных целлюлозы, связанных с ионами кальция: натриевая соль целлюлозогликолевой кислоты (Na-карбоксиметилцеллюлоза), окисленная целлюлозы и наноцеллюлоза. Проваедённые исследования показали, что гемостатический имплантат «Гепроцел» не обладает местным раздражительным действием, характеризуется выраженным гемостатическим эффектом, является биодеградируемым, биологически совместимым, а также нетоксичным.

Анализ научной литературы показал, что на фармацевтическом рынке появились комбинированные препараты коллагена. Вместе с тем в промышленно выпускаемых раневых препаратах возможности этой лекарственной формы реализованы не полностью. Например, известны губки на основе коллагена - «Комбутек», альгинатов - «Альгипор» и желатины - «Губка гемостатическая с гентамицином». В большинстве своем они имеют ряд недостатков: малая гигроскопичность; недостаточная пластичность; малая заживляющая активность; плохой газообмен, что связано главным образом с недостатками гомополимерной матрицы.

Рисунок 1 - Аппликационные гемостатические материалы

Круг лекарственных веществ, вводимых в покрытия, ограничен антисептиками и протеолитическими ферментами, которые играют вспомогательную роль в раневых процессах. Избыток антисептиков не только не способствует репарационным процессам, но часто подавляет формирование грануляционной ткани и реэпителизацию ран. В составах коммерческих губок практически отсутствуют лекарственные вещества способные эффективно стимулировать раневые процессы и обладающие ярко выраженной противовоспалительной и противошоковой активностью. Одним из из них является «Тромбокол» - коллагеновая губка с сангвиритрином и высушенным тромбоцитарным концентратом. Из комбинированных гемостатических препаратов наиболее эффективным оказался «Тахокомб» (Tachocomb). Однако эффективность его проявляется лишь при умеренном паренхиматозном кровотечении. При массивном, смешанном кровотечении он «смывается» с раневой поверхности. Препарат плохо адгезируется к неровной раневой поверхности из-за ригидности коллагеновых волокон.

Характеристика современных гемостатических средств. Появление новых аппликационных гемостатических материалов, характеризующихся системным или местным гемостатическим действием, объясняется необходимостью углублённого и детального изучения эффективности их применения в хирургической практике. Как показано на рис.1., имеющиеся на сегодняшний день аппликационные гемостатические материалы, представлены широким спектром препаратов, которые можно разделить на несколько групп [6]. Следует отметить, что результаты технического прогресса внесли свой вклад в решение этой задачи. В арсенале гемостатических средств стали использовать электро- и аргонкоагуляции. Инновационные разработки включают в себя улучшенные шовные материалы, металлические скрепки с памятью формы, большое количество синтетических клеящихся материалов и герметиков, таких как коллагеновые губки и плёнки, абсорбирующие желатиновые губки, оксигенированная целлюлоза и тканевые клеи на основе цианоакрилата. В отношении коллагена, хотелось бы отметить, что он широкого используется в качестве матрицы также и для тканевой инженерии. Его сшивка может быть осуществлена различными методами, среди которых можно выделить:

- сшивка с помощью глутарового альдегида; термической обработки с целью снижения биодеструкции, в том числе и для улучшения механических свойств

Одним из преимуществ использования коллагена, является не только его способность к интегрированию в организм, но и резорбция. При этом, приведенные свойства могут изменяться в зависимости от количества сшивок [7]. Однако, несмотря на широкий спектр представленных гемостатических средств, далеко не всегда удается получить быстрый и надежный гемостаз во время операции, что увеличивает ее продолжительность, кровопотерю и вероятность возникновения осложнений в послеоперационном периоде. Рассматривая данный вопрос, хотелось бы остановиться на проведенных научных исследованиях в области изучения эффективности фибриногеновых клеевых композиций в практике хирургии печени с целью обеспечения быстрого и надежного гемостаза и герметизма культи печени. В работе представлена комплексная оценка эффективности применения раневого покрытия «Тахокомб» в хирургии печени, обоснована целесообразность использования «Тахокомба», сформулированы показания и разработаны методологические аспекты его аппликации, а также объективно отражены преимущества и недостатки применения этого раневого покрытия, с целью обеспечения окончательного гемостаза и билиарного герметизма раневой поверхности печени. Согласно полученным экспериментальным данным, аппликация раневого покрытия «Тахокомб» не только достоверно уменьшает время достижения окончательного гемостаза раневой поверхности печени в 2,5 раза, но его использование также целесообразно для остановки диффузного паренхиматозного кровотечения при резекциях печени [8].

Анализ литературных данных в отношении локальных аппликационных кровоостанавливающих средств, таких как растворы и мягкие гели, пасты, пленки, губки, тканные и нетканые материалы показали, что наиболее эффективными гемостатическими свойствами из-за капиллярнопористой структуры, обладает коллагеновая губка. Следует подчеркнуть, что при их изготовлении используют коллаген, извлечённый из дермы или сухожилий животных с различными добавками. При этом, высокие сорбционные свойства в сочетании со способностью моделировать поверхность раны, лежат в основе механизма её гемостатического действия, что также обуславливает процесс быстрого взаимодействия коллагена с тромбоцитами, способствуя тем самым активации их адгезивно-агрегационных свойств [9]. Эффективность применения гемостатических губок во время оперативного вмешательства, объясняется рядом их специфических особенностей, в частности, легкость отделения от основной фабричной пластинки и помещение губки на раневую поверхность, высокие абсорбционные свойства губки за счет особенностей ее структуры, высокая степень деградации, что способствует не только снижению интервала времени контакта структур оперируемого органа с имплантатом, но и возникновению антигенных реакций отторжения. Кроме того, время биодеградации можно контролировать путём добавления к основному веществу губки необходимых лекарственных ингредиентов (антибиотиков, фурациллина и т.д.), проведение местной терапии (ожоги, шрамы) за счет возможности комбинирования основного вещества губки (коллагена) с лекарственными препаратами, обеспечивающие повышение гемостаза, а также обладающие антибактериальными и противовоспалительными эффектами [10, 18].

В работах [11-12], детально освещены вопросы, связанные с исследованиями современных тенденций применения локальных аппликационных кровоостанавливающих средств. На основании полученных данных, авторами проведена сравнительная характеристика критериев оценки эффективности применения гемостатических средств в хирургической практике, представленная в табл.

1.

Таблица 1 - Сравнительный анализ основных критериев оценки эффективности

применения гемостатических средств в хирургической практике

Как было отмечено выше, ключевую роль в остановке кровотечений различной этиологии, играет правильный выбор кровоостанавливающих средств. В литературе имеются сведения об остановке кровотечений в органах брюшной полости с помощью замораживания. В данном направлении были проведены исследования, связанные с изучением эффективности локального криогемостаза и проведение сравнительной оценки с местными аппликационными средствами гемостаза, такими как губка гемостатическая коллагеновая (ОАО «Лужский завод «Белкозин» Ленинградская область, г.Луга; состав: коллаген, фурацилин, борная кислота); губка Lyostypt (гемостатическая коллагеновая губка из диспергированного кислото-набухшего коллагена дермы крупного рогатого скота, Германия), губка ТахоКомб (коллагеновая губка, покрытая компонентами фибиринового клея - высоконцентрированного фибриногена и тромбина, Nycomed Austria). В работе показана возможность использования криоаппликаций на повреждённой поверхности органа, доказана высокая эффективность метода в остановке паренхиматозного кровотечения по сравнению с используемыми губками [13].

Особый интерес представляют также исследования, направленные на разработку малотравматичных методов с целью остановка паренхиматозных кровотечений при операциях и травмах, а также уменьшение выраженности спаечного процесса брюшной полости в области их имплантации на основе применения новых эффективных биологически инертных средств «Биатравм». Проведенные авторами экспериментальные исследования показали, что атравматическое раневое покрытие «Биатравм» обладает выраженной гемостатической активностью, значительно сокращающей время начала и конца свертывания крови [14].

Практическая целесообразность разработки гемостатических хирургических губок. В работе [15-17] была проведена сравнительная экспериментальная оценка аппликационных кровоостанавливающих материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы. Высокая кровоостанавливающая эффективность и противоспаечная активность средств на основе КМЦ, объясняется губчатой матрицей материалов, высокой адгезивной способностью средства и оптимальным сроком биодеструкции препарата. Как отмечает автор, плотное прилегание материалов к раневой поверхности, механическая остановка кровотечения, высокая адгезивность объясняется способом и составом изготовления средств на основе КМЦ. Кроме того, предложен альтернативный кровоостанавливающий материал на основе коллаген-карбоксиметилцеллюлозной композиции, применение которого приводит к уменьшению степени выраженности спаечного процесса органов брюшной полости.

Из вышеприведенного анализа современных тенденций по разработке локальных аппликационных кровоостанавливающих средств, можно сделать заключение об актуальности и важности данного направления не только в области практической хирургии, но и в фармацевтической отрасли. На сегодняшний день, в Республике Узбекистан зарегистрированы только 4 вида изделий медицинского назначения подобного действия, в частности:

• гемогубка коллагеновая (ООО «Turon Silk Pharm», Узбекистан);
• губка гемостатическая абсорбирующая желатиновая рассасывающая стерильная «Surgispon®» («Aegis Lifesciences», Индия);
• губка гемостатическая коллагеновая (Фармацевтический научно-производственный центр, «Белкозин», ЗАО Россия),
• губка коллагеновая кровоостанавливающая («Зеленая дубрава», ЗАО Россия).

В связи с этим, важность проводимых нами исследований, связанных с рациональным выбором отечественных биополимерных носителей с целью разработки изделий медицинского назначения, обладающих сорбционным, дренирующим и защитными свойствами, приобретает особенную актуальность, что непосредственно связано с выбором структуры полимерного носителя. Поставленная перед нами задача, будет решаться путем разработки технологии гемостатического покрытия на основе коллагена, в частности:

• разработка состава коллагеновой композиции для получения гемостатического покрытия и получение опытной партии по разработанному составу;
• изучение физико-химических показателей гемостатического покрытия и оценка эффективности гемостатического покрытия в условиях «in vitro», разработка критериев характеризующих ее основные параметры;
• исследование оптимального состава и параметров технологического процесса получения гемостатического покрытия;
• разработка адекватной экспериментальной модели различных видов ран и изучение свойств нового отечественного гемостатического покрытия в условиях «in vivo» (у мелких и крупных лабораторных животных);
• доработка технологии получения гемостатического покрытия и получение лабораторных образцов, а также разработка алгоритма детализации новых кодов для гемостатического покрытия, согласно ТНВЭД Республики Узбекистан, с последующим их выделением в отдельную подсубпозицию на уровне 10-го знака;
• отработка технологии, сбор данных для стандартизации и разработки проектов НД гемостатического покрытия для представления в Главное Управление контроля качества лекарственных средств МЗ РУз для получения разрешения на клинические испытания.

Выводы: обобщая сказанное, мы считаем необходимым разработать научные основы технологии получения гемостатического покрытия с использованием отечественных биополимерных носителей, обладающего гемостатическим, ранозаживляющим, адсорбирующим, антисептическим свойствами. Созданное гемостатическое покрытие будет рекомендовано при кровотечениях, в терапии язвенных поражений кожи, лечении ожогов, ран, а также кожных заболеваниях. Реализация настоящей разработки обеспечит импортозамещение и расширение экспортного потенциала Республики Узбекистан за счет использования отечественного материала.

Литература

1. Чижиков Г.М. Новые аппликационные синтетические полимерные материалы с задан-ными гемостатическими и противоспаечными свойствами / Сборник инновационных идей, проектов и продуктов Окружного инновационного конвента Центрального Федерального округа. – Дубна., 2009. – С. 68.
2. Ашрафов А.А., Байрамов Н.Ю., Меликова М.Д. Современные методы рассечения паренхимы печени // Анналы хир. гепатологии. – 2000. – Т.5. – № 2. – С. 54 – 60.
3. Майстренко А.Н., Бежин А.И., Липатов В.А. Сравнительная оценка гемостатической активности новых аппликационных средств при травмах и операциях на печени и селезёнке в эксперимента // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». – 2009. – № 2. – С. 19 – 26.
4. Wellisez T., Amstrong J.K., Cambridge J., et al. The effects of a soluble polymer and bone wax on stemal healing in an animal model. Ann Thorac Surg. – 2008. – № 85. – P. 1776 – 1780.
5. Назиров Ф.Г., Садыков Р.А., Исмаилов Б.А., Ким О.В. Применение отечественного гемостатического имплантата «ГЕПРОЦЕЛ» в хирургии // Методические рекомендации.– Т.–2019.– 24 с.
6. Шрайнер И.В. Современные гемостатические материалы в хирургии // Стенограмма лекции «XXV Всероссийская образовательная интернет сессия для врачей»., М. – 2011.
7. Добровольская И.П. Полимерные матрицы для тканевой инженерии / И.П. Добровольская, В.Е. Юдин, П.В. Попрядухин, Е.М. Иванькова/ Пб.: Издательско- полиграфическая ассоциация университетов России, 2016. – 224 с.
8. Бунатян А.Г. Эффективность применения раневого покрытия «Тахокомб» при резекциях печени: Дисс…канд. мед. наук., М. – 2003. – 107 с.
9. Белозерская Г.Г., Макаров В.А., Абонянц Р.К. и др. Аппликационное средство гемостаза при капиллярно-паренхиматозном кровотечении // Хирургия. – 2004. – № 9. – С. 55–59.
10. Петлах В.И. Результаты применения местных гемостатиков в медицине катастроф // Медицина катастроф. – 2014. – № 4. – С. 21 – 24.
11. Липатов В.А., Ершов М.П., Сотников К.А. и др. Современные тенденции применения локальных аппликационных кровоостанавливающих средств//Научный электронный журнал «INNOVA». – 2016. – № 2(3). – С. 64 – 69.
12. Стольникова С.А., Молокова О.А., Махнев А.В., Стрелин С.А. Морфологические особенности гемостатического препарата «Серджисел Фибриллар» при лечении сквозных ран печени // Вестник медицинских технологий. – 2014. – № 1. – С. 33 – 35.
13. Александров В.В. Экспериментальное исследование локального криогемостаза при повреждениях печени и селезенки: Автореф…канд. мед. наук., Волгоград. – 2013. – 21 с.
14. Литвин А.А., Цыбуляк Г.Н. Местный гемостаз в хирургии повреждений печени и селезёнки // Хирургия. – 2000. – № 4. – С. 74 –76.
15. Чижиков Г.М. Сравнительная экспериментальная оценка аппликационных кровоостанавливающих материалов на основе карбоксиметилцеллюлозы: Автореф…канд. мед. наук., Курск. – 2011. – 22 с.
16. Бежин А.И., Майстренко А.Н., Липатов В.А. Гемостатическая активность новых аппликационных средств на основе карбоксиметилцеллюлозы // Вестник медицинских технологий. – 2011. – № 2. – С. 115 – 119.
17. Bennelt B.L. Review of new topical hemostatic dressings for combat casualty care. // Millitary Medicine. – 2014. – № 179 (5). – P. 497 – 514.
18. Горский В. А. Использование фибрин-коллагеновых пластин в абдоминальной хирургии // Вестник хирургии. – 2001. – Т. 160 – №2. – С. 77 – 81.
19. Bringnol L., Guyot I., Richard O. et al. An unusual jugal abscess after third molar extraction:a complication of hemostatics wax // Rev Stromal Chir Maxillofac. – 2007. – № 108. – P. 150 – 152.