Неврологические осложнения при covid-19

Резюме

Статья посвящается неврологическим нарушениям при COVID-19 в виде различных осложнений с развитием синдромов (Энцефалопатия, Инсульты, Цереброваскулярные заболевания, Эпилепсия, Синдром Гиена-Барре).

Ключевые слова: SARS-CoV-2, COVID-19, Нейро-COVID, Нейротропность, Энцефалопатия, Инсульты, Цереброваскулярные заболевания, Эпилепсия, Синдром Гиена-Барре.

Введение

Актуальность данной темы напрямую коррелирует с процентом развития осложнений, опосредован-ных воздействием COVID-19 на нервную систему человека с ростом заболеваемости.

Согласно статистики: в мире 449 750 235 зарегестрированных случаев болезни, 6 014 881 зарегистрированных смертей, 384 385 438 выздоровевших. В РК: 1 304 012 зарегистрированных случаев болезни, 13 639 зарегистрированных смертей, 1 277 402 выздоровевших, 12971 болеющих на данный момент.ⁱ

По данным Sherry H.-Y. Chou,ⁱⁱ (2021) в соавторстве, при проведении когортного исследования с участием 3744 людей,представлена нижеследующая статистика:

Неврологические проявления выявлялены у 80% пациентов, госпитализированных с COVID-19.Наиболее частым субъективным симптомом считаись :головная боль (37%); аносмия или/и агевзия (26%), тогда как большинство неврологических синдромов составляли: острая энцефалопатия (49%), кома (17%) и инсульты (6%) и эпилепсия, сопровождавшиеся с повышенным риском смертности.(Рис.1)

Этиологические факторы при COVID-19:

Выделяются следующие причины повреждения ЦНС при новой коронавирусной инфекции:

 Непосредственная избирательная нейроинвазивность вируса.

 Выработка вирусом нейротоксинов.

 Активация нейромедиаторов воспаления.

 Вторичное повреждение в следствие развития острого и подострого аутоиммунных процессов.

 Ишемия головного мозга, патогенетически ассоциированная с процентом повреждения легочной ткани, а так же связанная с нарушением свертывающей системы крови и сердечно -сосудистой системы.

 Повреждение щитовидной железы, опосредованно влекущее за собой нарушение метаболических процессов ЦНС .ⁱⁱⁱ

Патогенез COVID-19: ^{iv v}

При контактном, воздушно-капельном заражении пациентов вирусы, внедряясь и размножаясь в эпителиальных клетках носовой полости, носоглотки, по аксонам терминальных ветвей в основном «мигрируют» в нейроны I, V, VII пары черепно-мозговых нервов, соответственно демонстрируя клинические синдромы.

При взаимодействии, вирус с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE2) и TMPRSS2 и с помощью белка шипов S SARS-CoV-2 фиксируется к клеткам, а фурин и TMPRSS2 протеаза способствуют его проникновению в ЦНС через гематоэнцефалический барьер , о чем свидетельствуют данные аутопсии (обнаружение РНК SARS-CoV в паренхиме мозга и ликворе с помощью ПЦР).

Клинические варианты синдромов нарушений ЦНС при COVID-19:

Сообщения о поствирусной аносмии наблюлись в более чем одном исследовании из Китая, Южной Кореи, Франции, Италии, Ирана, Великобритании и США, которые часто сочетается с гипогевзией / агевзией.

Исследование, в котором приняли участие 417 пациентов с инфекцией COVID-19 легкой и средней степени тяжести, поступивших в 12 европейских больниц, показало, что (Рис.2)

85,6% и 88,0% пациентов сообщили об аносмии и агевзии соответственно. Одновременное появление обоих симптомов было статистически значимым, хотя аносмия или агевзия также могут возникать отдельно.

Обонятельная дисфункция проявлялась раньше любых классических симптомов верхних дыхательных путей или легких в 11,8% случаев. В то время как 18,2% пациентов отрицали симптомы ринореи, почти 80% этих пациентов сообщили о снижении обоняния или полной аносмии.

Перекрестное исследование, в котором приняли участие 59 пациентов с тяжелой формой COVID-19, госпитализированных в Италии, показало, что 33,9% сообщили об аносмии или агевзии. Потеря обоняния была в три раза выше у испытуемых с положительным результатом на SARS-CoV-2 (59%), чем у испытуемых с отрицательным результатом (18%) в популяционном исследовании в Великобритании, и в десять раз выше среди пациентов амбулаторных клиник в США, у которых был положительный результат на COVID19^vi.

Исследование показало что, у человека обонятельные сенсорные нейроны не экспрессируют два ключевых гена, необходимых для проникновения SARS-CoV-2: ACE-2 и трансмембранную протеазу.

Обнаружено, что клетки поддержки обонятельного эпителия и стволовые клетки экспрессируют оба гена обеспечивающих инвазии, как и клетки эпителия носовых дыхательных путей. На основании этих результатов было выделено несколько вероятных механизмов проникновения вируса в обонятельный эпителий.

Во-первых, локальная инфекция сосудистых и слизистых клеток эпителия носа может привести к значительному воспалению, которое эффективно блокирует передачу запаха и изменяет функции обонятельных сенсорных нейронов.

Во-вторых, повреждение этих клеток также приводит к возникновению водного и ионного дисбаланса в них, косвенно влияя на передачу сигналов от обонятельных сенсорных нейронов в мозг. Повреждение сосудов, вызывающее гипоперфузию, также может быть причиной дисфункции обонятельных луковиц.

В рамках проведения систематического обзора 36 статей о краниальных нейропатиях ,в которых описаны 56 пациентов, авторами Josef Finsterer,, Fulvio Alexandre Scorza, Carla Alexandra Scorza и Ana Claudia Fiorini(2021) было выявлено, что у 32(57.1%) пациентов были поражены только черепные нервы без вовлечения периферических нервов. У 24 (42.9%)пациентов был описан Синдром Гиена-Барре(СГБ) с поражением черепных нервов. Возраст, отмеченный у 55 пациентов, варьировался от 5 до 76 лет. 32 пациента были мужчины и 23 женщины. В группе с изолированным поражением черепных нервов преобладали женщины, и наоборот, в группе с СГБ преобладали мужчины.^vii

Поражение тройничного нерва было огтмечено у 6(10.7%) пациентовв, тогда как поражение VI пары было выявлено у 17(30.4%) пациентов. Повреждение лицевой нерва было отмечено у 29(51.9%) пациентов,тогда как поражение VIII пары нервов было отмечено у двух лиц.

Вовлечение в процесс IX и X пар черепных нервов у 5(8.9%) пациентов, тогда как о поражении XI пары черепных нервов не сообщалось. Поражение подъязычного нерва было выявлено 4(7.1%) пациентов. (Рис.3)

19

По данным исследований авторов Samir Abu-Rumeileh, Ahmed Abdelhak, Matteo Foschi, Hayrettin Tumani(2020) всего в 72 случаях, кроме четырех пациентов , проявления Синдрома Гиена-Барре (СГБ) развились после проявлений COVID-19 [минимум 2–максимум 33 дня]. Иными словами, симптомы COVID-19 начались одновременно в одном случае, через 1 день и через 8 дней после начала СГБ в двух других случаях и никогда не развивались в третьем случае. Общие клинические проявления в начале заболевания включали сенсорные симптомы (72,2%, 52/72) отдельно или в сочетании с парапарезом или тетрапарезом (65,2%, 47/72 соответственно). Поражение черепно-мозговых нервов (например, лицевых, глазодвигательных нервов) в начале заболевания описывалось реже

(16,7%, 12/72). Более того, во всех случаях, кроме одного , наблюдалось поражение нижних конечностей в виде парапареза , тогда как в 37,5% (27/72) случаев сообщалось об атаксии походки в начале или во время течения заболевания. Даже если восходящая слабость, переходящая в вялый тетрапарез (76,4%, 55/72) и распространение/сохранение сенсорных симптомов (84,7%, 61/72), представляли собой наиболее распространенные клинические проявления. ^viii

Авторы James E Siegler, Pere Cardona,Juan F Arenillas, Blanca Talavera, Ana N Guillen, Alba Chavarría-Miranda(2021),в соавторстве, в статье, посвященной связи COVID-19 и увеличению случаев развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу ,отмечают, что в группе из более чем 14 000 пациентов с COVID-19, проходивших лечение в 31 больнице в четырех странах, примерно у 1 из 100 пациентов был диагностирован клинически значимый или рентгенологически подтвержденный инфаркт головного мозга. При этом частота криптогенного ишемического инсульта была более чем в два раза выше (42%) по сравнению с исторически зарегистрированными данными (≈ 17%) и половиной пациентов с эмболической окклюзией. Важно отметить, что риск ранней смертности перекликается с другими сообщениями о повышении смертности при SARS-CoV-2 среди пациентов с сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями , хотя он значительно превышает то, что исторически было описано у пациентов, не страдающих SARS-CoV2 (6% в течение одного года для пациентов с криптогенным инсультом против 21% для кардиоэмболии и заболевания крупных сосудов). Это говорит о том, что криптогенный инсульт, связанный с COVID-19, является поистине уникальным механизмом инсульта с высокой вероятностью ранней смертности^ix

20

В работе Dimitrios Sagris, Aikaterini Papanikolaou^x(2021) в соавторстве, сообщалось, что у пациентов с COVID-19, поступивших в отделение интенсивной терапии был повышен уровень фактора Виллебранда, Р‐селектина и растворимого тромбомодулина. Эти данные подтверждают гипотезу о прямом влиянии SARS‐CoV‐2 на активацию эндотелиальных клеток и микрососудистый тромбоз у пациентов с тяжелой формой COVID‐19. Во время этого состояния, опосредованного системной воспалительной реакцией было показано, что локально активированные тромбоциты индуцируют высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек (сеток), покрытых тканевым фактором, что в свою очередь активирует каскад внешней

коагуляции, приводящий к образованию тромбина. Кроме того, гистопатологическая оценка случаев вскрытия COVID‐19 показала, что в легких, почках и сердце присутствовали

микрососудистые тромбы, содержащие агрегаты отложений терминальных компонентов комплемента, таких как C5b‐9 (комплекс мембранной атаки), C4d и маннозосвязывающая лектин– ассоциированная сериновая протеаза 2, в микрососудистой сети, что указывает на устойчивую системную активацию путей комплемента.

В исследованиях Ali A. Asadi‐Pooya(2021)не прослеживалось конкретной статистической информа-ции о связи между COVID -19 и эпилепсии либо судоржных припадков. У большинства пациентов во время пандемии наблюдалось стабильное течение эпилепсии; у 13% участников наблюдалось улучшение, у 16% пациентов наблюдалось обострение заболевания. Возраст, пол, тип эпилепсии, количество случаев припадков до пандемии и продолжительность заболевания не имели статистически значимой связи с изменениями в течении заболевания.^xi

Хотя Farnaz Nikbakht, Ali Mohammadkhanizadeh(2020) в своей работе обсуждают возможный патогенез развития эпилепсии, судоржных припадков и роли COVID-19 в их развитии,утверждая ,что при вторжении вирус вызывает реактивный астроглиоз и активирует микроглию, вызывая большой воспалительный каскад. Проникновение вируса в центральную нервную систему приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-1B), оксида азота, простагландина E2 и свободных радикалов и вызывает хроническое воспаление, повышенную возбудимость нервной системы.

Воспалительные цитокины усиливают апоптоз и некроз нейронов в центральной нервной системе, особенно в различных частях гиппокампа и эти провоспалительные цитокины играют ключевую роль в патогенезе эпилепсии. Они также вызывают эпилепсию за счет увеличения глутамата и уменьшения ГАМК в коре головного мозга и гиппокампе. Одним из наиболее вредных эффектов этих цитокинов является секреция нейротоксических соединений через аутокринные /паракринные механизмы. Эти цитокины увеличивают поступление кальция в нейроны через рецепторы AMPA и NMDA, тем самым увеличивая гипервозбудимость и гибель нейронов^xii

Выводы:

1. Согласно анализа COVID-19 по литературным данным отмечается рост различных осложнений при COVID-19, в том числе неврологических-

Инсульты, Цереброваскулярные заболевания,Синдром Гиена-Барре,эпилепсии.

1. Среди всех неврологических нарушений отмечается преобладание частоты острых энцефалопатий, комы,инсультов и эпилепсии.
2. Патогенетическим механизмом неврологических нарушений у пациентов при СOVID-19 явилость действие вируса с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента (ACE2) и TMPRSS2 при участии белка шипов S SARS-CoV-2 под действием фурина и TMPRSS2 протеаза.
3. Наличие COVID-ассоциированных симптомов агевзии и аносмии протекали сепаратно от неврологических нарушений и протекали в виде дебюта клинических проявлений.
4. Осложнения в виде эпилепсии у пациентов, перенесших COVID-19 отмечены в меньшем процентном соотношении чем другие неврологические осложнения.

Список литературы

1. https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6.
2. . Sherry H.-Y. Chou, MD, MSc; Ettore Beghi, MD; Raimund Helbok, MD; Elena Moro, MD, PhD; Joshua Sampson, PhD; Valeria Altamirano, MS; Shraddha Mainali, MD; Claudio Bassetti, MD; Jose I. Suarez, MD; Molly McNett, PhD; for the GCS-NeuroCOVID Consortium and ENERGY Consortium - Global Incidence of Neurological Manifestations Among Patients Hospitalized With COVID-19-A Report for the GCS-NeuroCOVID Consortium and the ENERGY Consortium.
3. В.В. Белопасов, Я. Яшу, Е.М. Самойлова, В.П. Баклаушев.ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ СOVID-19.
4. . Michael Heming, Xiaolin Li, Saskia Räuber, Anne K. Mausberg, Anna-Lena Börsch, Maike Hartlehnert, Arpita Singhal, I-Na Lu,1 Michael Fleischer, Fabian Szepanowski, Oliver Witzke, Thorsten Brenner, Ulf Dittmer, Nir Yosef, Christoph Kleinschnitz Heinz Wiendl, Mark Stettner.- Neurological Manifestations of COVID-19 Feature T Cell Exhaustion and Dedifferentiated Monocytes in Cerebrospinal Fluid.
5. .Stefano Pallanti, Eleonora Grassi,b Nikos Makris ,Gregory P. Gasic, and Eric Hollanderg- Neurocovid-19: A clinical neuroscience-based approach to reduce SARS-CoV-2 related mental health sequelae.
6. Ghazal Aghagoli , Benjamin Gallo Marin , Nicole J Katchur , Franz Chaves-Sell , Wael F Asaad, Sarah A Murphy -Neurological Involvement in COVID-19 and Potential Mechanisms: A Review.
7. Josef Finsterer, Fulvio Alexandre Scorza, Carla Alexandra Scorza, and Ana Claudia Fiorini- COVID-19 associated cranial nerve neuropathy: A systematic review.
8. Samir Abu-Rumeileh, Ahmed Abdelhak, Matteo Foschi, Hayrettin Tumani, and Markus Otto- Guillain–Barré syndrome spectrum associated with COVID-19: an up-to-date systematic review of 73 cases.
9. James E Siegler, Pere Cardona, Juan F Arenillas ,Blanca Talavera, Ana N Guillen, Alba Chavarría-Miranda, Mercedes de Lera, Priyank Khandelwal, Ivo Bach, Pratit Patel, Amit Singla , Manuel Requena, Marc Ribo, Dinesh V Jillella, Srikant Rangaraju, Raul G Nogueira, Diogo C Haussen, Alejandro R Vazquez, Xabier Urra, Ángel Chamorro, Luis S Román, Jesse M Thon , Ryna Then, Emma Sanborn, Natalia P de la Ossa, Mònica Millàn, Isaac N Ruiz, Ossama Y Mansour , Mohammed Megahed, Cristina Tiu, Elena O Terecoasa, Răzvan A Radu, Thanh N Nguyen, Gioacchino Curiale, Artem Kaliaev, Alexandra L Czap, Jacob Sebaugh, Alicia M Zha, David S Liebeskind, Santiago Ortega-Gutierrez , Mudassir Farooqui, Ameer E Hassan, Laurie Preston, Mary S Patterson, Saif Bushnaq, Osama Zaidat , Tudor G Jovin -Cerebrovascular events and outcomes in hospitalized patients with COVID-19: The SVIN COVID-19 Multinational Registry.
10. Dimitrios Sagris, Aikaterini Papanikolaou, Alexandra Kvernland, Eleni Korompoki,Jennifer A. Frontera, Andrea B. Troxel, Maria Gavriatopoulou, 3 Haralampos Milionis, Gregory Y. H. Lip, Patrik Michel, Shadi Yaghi, and George Ntaioscorresponding - COVID‐19 and ischemic stroke.
11. Ali A. Asadi‐Pooya,corresponding author, Amir Emami, Ali Akbari, and Fatemeh Javanmardi -COVID‐19 presentations and outcome in patients with epilepsy.
12. Farnaz Nikbakht, Ali Mohammadkhanizadeh, and Ekram Mohammadi - How does the COVID-19 cause seizure and epilepsy in patients? The potential mechanisms.