Изучение механизма антидепрессивного действия нового производного 3-замещенного тиетан-1,1-диоксида в тестах с антагонистами центральных серотониновых и адренорецепторов

Резюме

3-этокситиетан-1,1-диоксид (соединение I) – новая перспективная молекула, продемонстрировавшая выраженные антидепрессивные свойства в наших предыдущих исследованиях. В данном исследовании мы изучали механизм действия соединения I (2 мг/кг) на белых мышах- самцах, используя тесты с антагонистами 5HT1А- (WAY100635, 0,1 мг/кг), 5HT2А/2С-(кетансерин, 5 мг/кг), 5HT3- (ондансетрон, 1 мг/кг) и α2-рецепторов (йохимбин, 1 мг/кг). Кетансерин потенцировал эффект соединения I, WAY100635 и йохимбин противодействовали ему, а эффект ондансетрона снижался под влиянием молекулы. Полученные результаты позволяют заключить, что соединение I реализует свои антидепрессивные свойства через 5HT1A-, 5HT3-рецепторы и α2-адренорецепторы.

Ключевые слова: 3-замещенный тиетан-1,1-диоксид, WAY100635, кетансерин,

ондансетрон, йохимбин

Цель исследования: изучить механизм действия соединения I, проявляющего антидепрессивные свойства [1], с помощью тестов нейрофармакологического взаимодействия с антагонистами центральных серотонинергических и адренергических рецепторов.

Материалы и методы: о механизме антидепрессивного действия соединения I судили на основании изменения длительности иммобилизации (ДИМ) в тестах «подвешивание за хвост» (tail suspension test - TST [2]) и «принудительное плавание» (forced swimming test - FST [3]), а также индекса депрессивности (ИД) в FST на фоне введения антагонистов серотониновых и адренергических рецепторов. За основу были взяты методы, описанные в работах A.R.S. Colla [4] и соавт. и N. Karim и соавт. [5]. Соединение I (2 мг/кг) и антагонисты серотониновых 5HT1A-, 5HT2A/2C- и 5HT3- рецепторов (WAY100635, 0,1 мг/кг, кетансерин, 5 мг/кг и ондансетрон, 1 мг/кг соответственно) и α2-адренорецепторов (йохимбин, 1 мг/кг) вводили однократно внутрибрюшинно белым неинбредным мышам-самцам (рис. 1). Статистическую обработку проводили, используя методы описательной статистики (медиана, межквартильный интервал) и непараметрические критерии Краскелла-Уоллиса и Манна-Уитни.

Примечание: TST – тест принудительного плавания (tail suspension test), FST – тест подвешивания за хвост (forced swimming test)

Результаты и обсуждение: соединение I оказывало антидепрессивно-подобное действие в FST (снижало ДИМ FST на 49% (p=0,001) и ИД на 25% (p<0,001) по сравнению с животными, получавшими физиологический раствор, рис. 2), и не проявляло активности в TST.

WAY100635 (5HT1A-антагонист) препятствовал антидепрессивному действию соединения I в FST: ИД комбинации превосходил ИД в группе соединения I на 27% (p=0,001), и был сопоставим с контрольной группой (p=0,284, рис. 2), следовательно, 5HT1A-рецепторы могут быть вовлечены в механизм действия исследуемой молекулы.

Йохимбин (α2-антагонист) также противодействовал антидепрессивному эффекту молекулы в FST, что свидетельствует о влиянии соединения I на α2-адренорецепторы: ДИМ FST в группе «соединение I + йохимбин» была вдвое выше по сравнению с группой соединения I (p=0,014) и не изменялась по сравнению с йохимбином (рис. 2).

Кетансерин (5HT2A/2С-антагонист), напротив, потенцировал действие соединения I, снижая ИД на 36% (p=0,037) по сравнению с группой соединения I и на 34% (p=0,036) по сравнению с группой кетансерина. Полученные данные позволяют сделать вывод, что антидепрессивно-подобное действие исследуемой молекулы в FST, вероятнее всего, не связано с влиянием на 5HT2A/2С-рецепторы, что, однако, не позволяет полностью исключить их вовлеченность в механизм действия соединения I.

Ондансетрон (5HT3-антагонист) не влиял на вызванные соединением I изменения показателей FST, однако эффект комбинации уступал эффекту ондансетрона по ИД (p=0,002, рис. 2), следовательно, 5HT3-рецепторы также могут быть вовлечены в механизм действия исследуемого соединения.

Примечания: на графиках представлены медианы (Ме) групп, выраженные в процентах по отношению к медиане контрольной группы. Уровень p<0,05 для критерия Манна-Уитни обозначен символами «*» (по сравнению с контролем), «#» (по сравнению с соединением I) и «$» (по сравнению с антагонистом).

Выводы: на основании полученных данных можно предположить, что соединение I проявляет антидепрессивные свойства, вероятно, благодаря влиянию на 5HT1A-, 5HT3-рецепторы и α2-адренорецепторы.

33

Литература

  1. Халиуллин Ф.А. и др. Синтез, антидепрессивная активность и прогноз токсических рисков 3- алкокси(сульфанил)тиетан-1,1-диоксидов // Химико-Фармацевтический Журнал. 2019. Т. 53, № 12. С. 8–15.
  2. Steru L. et al. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology (Berl). 1985. Vol. 85, № 3. P. 367–370.
  3. Щетинин Е.В. и др. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели "депрессивного" состояния // Журнал Высшей Нервной Деятельности им. И.П. Павлова. 1989. Т. 39, № 5. С. 958–964.
  4. Colla A.R.S. et al. Involvement of monoaminergic systems in the antidepressant-like effect of Eugenia brasiliensis Lam. (Myrtaceae) in the tail suspension test in mice // J Ethnopharmacol. 2012. Vol. 143, № 2. P. 720–731.
  5. Karim N. et al. Antidepressant potential of novel flavonoids derivatives from sweet violet (Viola odorata L): Pharmacological, biochemical and computational evidences for possible involvement of serotonergic mechanism // Fitoterapia. 2018. Vol. 128. P. 148–161.
Год: 2021
Город: Шымкент
Категория: Медицина