Прогноз биологической активности производных 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазолов

Резюме

Прогноз биологической активности производных 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазолов в программе PASS показал, что с вероятностью от 0,5 до 0,9 могут обладать антигипертензивной, противовоспалительной активностью, а также использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний и регулировать уровень кальция. Соединения I, II, IV с вероятностью от 0,4 до 0,6 могут использоваться для лечения синдрома раздраженного кишечника, а нейролептическую активность с вероятностью 0,6 может проявлять только соединение I. Они являются потенциально не токсичными веществами, то есть не должны оказывать мутагенного, онкогенного, местно-раздражающего действия и характеризоваться репродуктивной токсичностью. Значение площади молекулярной полярной поверхности у соединений I, II, IV, V не более 167,9 А2 предполагает наличие удовлетворительной проникающей способности через клеточные мембраны.

Ключевые слова: 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазол, прогноз биологической активности, «правило пяти» Липинского.

На сегодняшний день одной из важных задач в фармации остается поиск новых биологически активных веществ. Одним из перспективных и широко изучаемых классов гетероциклических соединений остаются производные пиразола, обладающие широким спектром фармакологического действия. В медицине применяются такие лекарственные препараты как целекоксиб [1], апиксабан [2], риоцигуат [3] и кризотиниб [4].

На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета проводятся исследования по изучению реакций азотсодержащих гетероциклов с 2-хлорметилтиираном, получение производных конденсированных дигидротиазолоазолов, обладающих разнообразной биологической активностью. Целью нашего исследования является прогноз биологической активности и токсических рисков производных 6-бром-2-[(3- бром-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)метил]-7-нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазолов.

Материалы и методы. 6-Бром-2-[(3,5-дибром-4-нитро-1H-пиразол-1-ил)-метил]-7- нитро-2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазол (I) получается в результате реакции 3,5-дибром-4- нитропиразола с тииранилметилпиразолом по методике [5] с выходом 33 – 37,5%. Структура синтезированного соединения подтверждена данными ИК – и ЯМР 1Н и С13 спектров.

Прогноз биологической активности проводили для соединений I-V в программе PASS online [6].

Прогноз токсических рисков для производных 2,3-дигидро-пиразоло[5,1-b]тиазола проводили в программе «Osiris DataWarrior».

Результаты и обсуждение. Результат прогноза биологической активности в программе PASS показал, что соединения I-V с вероятностью от 0,5 до 0,9 могут обладать антигипертензивной, противовоспалительной активностью, могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний и регулировать кальций. Соединения I, II, IV с вероятностью от 0,4 до 0,6 могут использоваться для лечения синдрома раздраженного кишечника. Нейролептическую активность с вероятностью 0,6 может проявлять только соединение I (табл. 1).

Таблица 1

Прогноз биологической активности производных 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазола I-

V

Примечание: Pa= вероятность наличия активности; Pi= вероятность отсутствия активности.

Прогноз токсических рисков и показателя «drug-likeness» для соединений I-V проводили на соответствие «правилу пяти» Липинского [7] (табл. 2).

Таблица 2

Прогноз токсичности, «drug-likeness», и соответствие «правилу пяти» Липинского соединений I-V в программе «Osiris DataWarrior»

Примечание: Токсические риски: мутагенность, онкогенность, раздражающий эффект, влияние на репродуктивную функцию. logP – коэффициент липофильности; nOH - число акцепторов водорода; nOHNH - число доноров водорода; TPSA - площадь молекулярной полярной поверхности.

Прогноз показал, что производные 2,3-дигидропиразоло[5,1-b]тиазолов является потенциально не токсичными веществами, т.е. не должны оказывать мутагенного, онкогенного, местно-раздражающего действия и характеризоваться репродуктивной токсичностью. Соединения I-V правилу пяти Липинского не удовлетворяют по количеству акцепторов водорода (nOН не более 10) и молекулярной массе (Mm, более 500). Хотя, как повышение числа акцепторов водорода у исследуемых соединений, так и Mm (более 500) у исследуемых молекул не является критичным и часто встречается у применяемых в медицине лекарственных средств.

Таким образом прогноз биологической активности производных 2,3-дигидропиразоло[5,1- b]тиазолов показал, что с вероятностью от 0,5 до 0,9 могут обладать антигипертензивной, противовоспалительной активностью, а также использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний и регулировать уровень кальция. Соединения I, II, IV с вероятностью от 0,4 до 0,6 могут использоваться для лечения синдрома раздраженного кишечника, а нейролептическую активность с вероятностью 0,6 может проявлять только соединение I. Производные 2,3- дигидропиразоло[5,1-b]тиазолов являются потенциально не токсичными веществами, т.е. не должны оказывать мутагенного, онкогенного, местно-раздражающего действия и характеризоваться репродуктивной токсичностью.

Литература

1. M. Krasselt, С. Baerwald. Celecoxib for the treatment of musculoskeletal arthritis// Expert Opin Pharmacother. 2019. – Т. 20(14). – С. 1689-1702.
2. M. Proietti, I. Romanazzi, G. F. Romiti, A. Farcomeni Real world use of apixaban for stroke prevention in atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis// Stroke: А journal of cerebral circulation. 2018. - Т. 49(1). - С. 98 – 106.
3. A. K. Toxvig, M. Wehland, D. Grimm, M. Infanger, M. Krüger. A Focus on Riociguat in the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension//Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2019. – Т.123№3. С.1-13.
4. D. F Heigener, M. Reck. Crizotinib//Small Molecules in Oncology. 2018. - T. 211. - C. 57 - 65.
5. Ф.А. Халиуллин, Е.Э. Клен, С.О. Шепилова. Реакции тииранов с NH-гетероциклами. 1. Исследование реакции 2-хлорметилтиирана с 3,5-дибром-4-нитропиразолом. Синтез 1,2,4- триазол-3-онов и пиразола, содержащих тиетаноксидный цикл //Химия гетероциклических соединений. 2020.- Т. 59№9. – С. 1213-121
6. D.A. Filimonov, A.A. Lagunin, Gloriozova. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource //Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014.-Т. 50№3. – С. 444-457.
7. C. A. Lipinsky, F. Lombardo, B. W. Dominy, and P. J. Feeney. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings// Adv Drug Deliv Rev. 2001. – Т. 46№3. – С.3-26.