Резюме

Производные 1,2,4-триазола проявляют различные виды фармакологической активности [1]. Среди них найдены соединения, обладающие высокой антидепрессивной активностью [2]. Кроме того, производные 1,2,4-триазола проявляют антиагрегационную и гемореологическую активности [3]. С целью получения потенциально новых биологически активных веществ нами исследована реакция гидролиза этилового эфира 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-(1-оксотиетанил-3)- 1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты. Прогноз биологической активности в компьютерной программе PASS [4], показал вероятность наличия у синтезированной кислоты гемореологической, антидепрессивной и противопаркинсонической активностей, а также полученное соединение соответствует «правилу пяти» Липинского.

Ключевые слова: 1,2,4-триазол, тиетан, уксусная кислота, PASS, биологическая активность.

Цель исследования: Разработка метода синтеза, прогноз биологической активности и расчет токсических рисков 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил- 4]уксусной кислоты.

Материалы и методы: Температура плавления измерена на приборе SMP 30. ТСХ проводили на пластинках «Сорбфил ПТСХ-АФ-УФ» в системе растворителей: хлороформ - этанол 96% в соотношении (9:1). Камеру с парами йода использовали для проявления пятен. В качестве исходного соединения использовали этиловый эфир 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-(1- оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты [5], полученный ранее. Характеристики синтезированных соединений приведены в таблице 1.

Результаты и обсуждение: В продолжение исследований по поиску новых биологически активных веществ среди тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов нами исследована реакция гидролиза этилового эфира 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-(1-оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил- 4]уксусной кислоты.

Установлено, что в ходе реакции эфира 1 с 2-кратным мольным избытком гидроксида натрия в водной среде при комнатной температуре после обработки хлористоводородной кислотой образуется соответствующая кислота 2 с выходом 64%. При кипячении с раствором хлористоводородной кислоты целевой продукт не был получен (рис. 1).

Результаты предварительной теоретической оценки возможного фармакологического действия синтезированных соединений, полученные на основании данных прогноза

62

биологической активности исходного эфира 1 и синтезированного соединения 2 в компьютерной программы PASS, показали вероятность наличия у них гемореологической, антидепрессивной и противопаркинсонической активностей (диаграмма 1).

Таблица 1

Характеристики синтезированных соединений

C целью выявления соединений, способных после тестирования in vivo дать «лекарственный кандидат», новое соединение проанализировано на соответствие «правилу пяти» Липинского, наличия токсических рисков и показателя «drug-likeness» в программе «Osiris property explorer» [6].

Таблица 2 - Прогноз токсичности, «drug-likeness», соответствие «правилу пяти» Липинского синтезированных соединений в программе «Osiris DataWarrior»

Примечание: *Токсические риски: мутагенность, онкогенность, раздражающий эффект, влияние на репродуктивную функцию. (-) – риск отсутствует; (±) – средняя степень риска; (+) – высокая степень риска; **-степень подобия лекарству.

Установлено, что синтезированная кислота 2 является потенциально нетоксичным веществом, т.е. не должна оказывать мутагенного, онкогенного, местно-раздражающего действия и характеризоваться репродуктивной токсичностью (таблица 2).

63

Выводы: Таким образом, разработан метод синтеза 2-[5-бром-2,4-дигидро-3-оксо-(1- оксотиетанил-3)-1,2,4-триазолил-4]уксусной кислоты. Проведенный прогноз биологической активности в компьютерной системе PASS Online показал высокую вероятность наличия у синтезированной кислоты гемореологической, антидепрессивной и противопаркинсонической активностей, а также полученное соединение удовлетворяет «правилу пяти» Липинского.

Литература

1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства // М.Д. Машковский. – 15-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: ООО «Издательство Новая волна», 2008. – 1152с.
2. К.Г. Гуревич, А.Л. Ураков, Г.А. Розит, Е.Э. Клен, А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин, Хим.- фарм.журн., (2021), 55 (5).
3. Е. Э. Клен, И. Л. Никитина; А. Г. Гильманова; А. Ф. Мифтахова; О. А. Иванова; Ф. А. Халиуллин; Е. К. Алехин. Пат.2459818, (2021), № 2011118399/04.
4. Филимонов Д. А., Лагунин А. А., Глориозова Т. А., Рудик А. В., Дружиловский Д. С., Погодин П. В., Пороиков В. В. (2014). Прогнозирование спектров биологической активности органических соединений с использованием веб-ресурса PASS online. Химия гетероциклических соединений, 50 (3), 444-457.
5. Гильманова А. Г. Синтез биологически активных тиетансодержащих 1,2,4-триазол-3-онов : дис. ... кандидата фармацевтических наук : 14.04.02 / Гильманова Айгуль Гумеровна; [Место защиты: Всерос. науч.-исслед. ин-т лекарствен. и ароматич. растений (ВИЛАР) РАСХН]. - Москва, 2013
6. Lipinsky, C.A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability // Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. – 2000. – Vol.44. – P. 235-249.