Известно синтезированое вещество Мерказолил (1-метил-2-меркаптоимидазол) C4H6N2S [1], механизм действия которого обусловлен торможением синтеза тироксина в щитовидной железе, что приводит к нормализации метаболических процессов, графическая формула которого представлена ниже:
Вещество активно участвует в обмене углеводов, белков, жиров, относится к регуляторам сердечно-сосудистой деятельности, иммунитета, мышечного тонуса, работы центральной нервной системы.
Недостатками является то, что его способ технологического получения более сложен и при передозировке препарата наблюдаются симптомы, характерные для тиреотоксикоза: сердцебиение, нарушение ритма сердца, боли в сердце, беспокойство, тремор, нарушение сна, повышенная потливость, повышение аппетита, снижение массы тела, диарея.
Цель данной работы является изыскание новых, более эффективных и недорогих средств, проявляющих эндокринную активность, полученный на основе более безвредных веществ и являющийся менее токсичным, чем выше указанный аналог и более экономически рентабельным.
Методы исследования. Синтезированы координационные соединения цинка с дибазолом. При этом, для нахождения оптимальных условий выделения комплексов с заранее заданными физико-химическими и биологическими свойствами, были использованы результаты оксредмет- рических исследований комплексообразования металлов в водных растворах азолов. Сущность метода оксредметрии заключается в совместном анализе теоретических и экспериментальных зависимостей окислительного потенциала от концентрационных переменных: рН, рСHL, pCO, pCr- показателей обратного логарифма концентраций кислоты, окисленной и восстановленной форм цинка, соответственно. Активность воды для исследованных растворов является величиной постоянной.
ИК-спектроскопия является основным методом в испытаниях лекарственных веществ на подлинность. УФ-спектрофотомерия применяется для оценки качества, как лекарственных веществ, так и изготовленных из них препаратов по показателям подлинность, доброкачественность и количественное содержание.
Результаты и их обсуждение. Полученные впервые сведения о составе, константах образования координационных соединений цинка с мерказолилом пополняют имеющийся пробел в справочной литературе.
Мерказолил является синтетическим антитиреоидным (тиреостатическим) веществом. Как и другие вещества этой группы, вызывает уменьшение синтеза тироксина в щитовидной железе, благодаря чему оказывает специфическое лечебное действие при ее гиперфункции. Подобно другим антитиреоидным веществам также понижает основной обмен. Препарат ускоряет выведение из щитовидной железы йодидов, угнетает активность ферментных систем, участвующих в окислении йодидов в йод, что приводит к торможению
йодирования тиреоглобулина и задержке превращения дийодтирозина в тироксин. Кроме того, нарушение синтеза тироксина может зависеть от реакции метилтиоурацила со свободным йодом, образующимся в щитовидной железе из йодидов. Применяют при диффузном токсическом зобе (легкой, средней и тяжелой формах).
86
Поставленная цель достигается тем, что применяется новое координационное соединение, химическое название которого Цимерк [3], согласно номенклатуре координационных соединений ЮПАК – диаквади (1-метил-2-меркаптоимидазол) цинк(II) сульфат [ZnL2(Н2О)2]SO4, где, L - обозначение 1-метил-2-меркаптоимидазол, графическая формула которого представлена ниже:
Данное соединение синтезируется взаимодействием сульфата цинка с 1-метил-2- меркаптоимидазолом, в 95% этиловом спирте и обладает эндокринной активносью.
Синтез Цимерка проводили на кипящей водяной бане. В 5 мл воды растворяли 1,14г 1- метил-2-меркаптоимидазола (0,01 моль), при интенсивном перемешивании прибавляли раствор 1,44г (0,005моль) ZnSO4· 7H2O в 5 мл воды. Мольное соотношение реагирующих компонентов системы составляло 1:2. Реакционную смесь нагревали на водяной бани в течении 4 часов до изменения цвета раствора и выпадения осадка. Выпавший осадок белого цвета отфильтровывали, промывали этанолом (25мл), ацетоном (20 мл), эфиром (30 мл) и высушивали в вакуум-эксикаторе над твёрдым КОН до постоянной массы. Полученное соединение хорошо растворяется в воде, ДМСО и плохо растворяется в этаноле, в ДМФА и ацетоне не растворяется. Выход составляет 90%. Найдено, %: Zn-31,5; S-29; (N- 5,6;) H2O– 3,33. Для комплекса [Zn(HL)2(H2O)2]2+; вычислено, %: Zn - 13,80; S - 6,79; N- 5,940; H2O– 7,64.
Образование координационного соединения цинка в водно-этанольной среде описывается следующей реакцией:
(ZnSO4 + 2 HMerk + 2H2O → [Zn(Merk)2]SO4 · 2H2O )
Координационное соединение цинка с мерказолилом является кристаллическим веществом и представляет собой соединение белого цвета без запаха. Растворимость координационных соединений приведена в таблице 1.
|
Растворитель |
Растворимость |
Цвет раствора |
|
Диметилформамид |
не растворим |
белый прозрачный |
|
Ацетон |
не растворим |
белый мутный |
|
этиловый спирт 96% |
мало растворим |
белый прозрачный |
|
Вода |
хорошо растворим |
белый непрозрачный |
|
Диметилсульфоксид |
хорошо растворим |
бесцветный, прозрачный |
Таблица 1 - Растворимость координационного соединение цинка с мерказолилом
Исследование по определению токсичности [4] нового соединения проводили в трех сериях на подопытных кроликах породы шиншилла (массой 2,5-2,7кг n=5). В результате опытов установлено, что максимальная переносимая доза (МПД) получаемого состава для кроликов равно ЛД00=1г/кг, ЛД50= 1,5г/кг, ЛД100=3,0г/кг.
Внутреннее введение испытуемого соединения кроликам в течение 14 дней в дозе 0,009г/кг живой массы не вызывало каких-либо отклонений от физиологической нормы. При паталого- анатомическом вскрытии вынужденно убитых животных макроскопических изменений в паренхиматозных органах, мышцах и лимфатических узлах не регистрировано. При падеже хотя бы одного животного, наличии местной или общей отрицательной реакции проверку проводят на удвоенном количестве животных (таблица 2).
87
Выводы. Таким образом, на основе синтезированного координационного соединения цинка разработано новое вещество Цимерк. Результаты исследования показали, что разработанное соединение безвредно и является малотоксичным.
Литература
- Скударнова И.М., Соболева Н.В.,. Мычка Н.В; Гормоны щитовидной железы: пособие для врачей, ЗАО «Вектор-Бест». – Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2006. – 32 с.
- Машковский М. Д., //Лекарственные средства В 2т. Т.1., Т.2.-М -: ООО «Издательства новая вольна» -2012,с. 543 - 608.
- Ёрмамадова С.Г,Камолова И.У.,Раджабов У. Координационное соединение цинка (II) с мерказолилом.,материалы международной научной конференции: «Вопросы физической и координационной химии»,посвященной памяти докторов химических наук,профессоров Якубова Хамида Мухсимовича и Юсуфова Зуњуриддина Нуриддиновича .,Душанбе- 2019.С100-102
- Кузьмин А.А. // Антигельминтики в ветеринарной медицине. - М.: «Аквариум ЛТД». 2001-144 с.