Особенности патогенеза поражения головного мозга при хронических вирусных гепатитах

Резюме

Хронические вирусные гепатиты В и С представляют собой системные заболевания, характеризующиеся обширным диапазоном внепеченочных проявлений, обусловленные разнообразными иммунологическими расстройствами, которые вызваны репликацией вирусов в печени и за ее пределами, а также прямым патологическим влиянием вирусных частиц. Большинство внепеченочных проявлений могут быть единственным признаком наличия вирусной инфекции и выступать на передний план в клинической картине, определяя прогноз заболевания.Вирусы гепатитов В и С могут напрямую оказывать нейротоксическое действие на головной мозг. В основе этих процессов лежат сложные механизмы, связанные как с прямым воздействием вируса на клетки и ткани головного мозга, так и с косвенным воздействием, возникающим в результате воздействия вируса через иммунную систему и применяемой противовирусной терапии.

Ключевые слова:хронические вирусный гепатит В, хронические вирусный гепатит С, печеночная энцефалопатия, криоглобулинемия, цирроз печени, вирусная нагрузка.

Введение.Хронические вирусные гепатиты В и С представляют собой системные заболевания, характеризующиеся обширным диапазоном внепеченочных проявлений, обусловленные разнообразными иммунологическими расстройствами, которые вызваны репликацией вирусов в печени и за ее пределами, а также прямым патологическим влиянием вирусных частиц. Большинство внепеченочных проявлений могут быть единственным признаком наличия вирусной инфекции и выступать на передний план в клинической картине, определяя прогноз заболевания [1].Зарубежными исследователями используется специальный термин CHASM означающий системные проявления, связанными с гепатитом С и включающий в себя целый спектр заболеваний, таких как заболевания щитовидной железы (тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса и рак щитовидной железы), сердечно-сосудистые заболевания (атеросклероз, заболевание сонных артерий и ишемическая болезнь сердца), заболевания почек (гломерулонефрит), заболевания глаз (язвы Мурена), кожные болезни (васкулит и красный плоский лишай), НХЛ, сахарный диабет, заболевания нервной системы [2].У пациентов, инфицированных хроническими вирусными гепатитами, наблюдаются многочисленные внепеченочные проявления, такие как симптомы нарушения центральной и периферической нервной системы, которые развиваются в разное время после заражения. Вирусы гепатитов В и С могут напрямую оказывать нейротоксическое действие на головной мозг [3].У пациентов, инфицированных хроническими вирусными гепатитами, наблюдаются многочисленные внепеченочные проявления, такие как симптомы нарушения центральной и периферической нервной системы, которые развиваются в разное время после заражения. Установлено, что вирусы гепатитов В и С могут напрямую оказывать нейротоксическое действие на головной мозг. В основе этих процессов лежат сложные механизмы, связанные как с прямым воздействием вируса на клетки и ткани головного мозга, так и с косвенным воздействием, возникающим в результате воздействия вируса через иммунную систему и применяемой противовирусной терапии [4].

Цель: Изучить особенностипатогенеза поражения головного мозга при хронических вирусных гепатитах путем анализа научной литературы и официальных систематических обзоров.

Материалы и методы: Анализ и обобщение специальной литературы, публикаций в периодических изданиях.

Результаты и обсуждения:На сегодняшний день, считается что патогенез развития когни-тивных нарушений при хронических вирусных гепатитах сложен и включает в себя действие множества различных факторов. Теория появления когнитивных нарушений у больных на терминальной стадии заболева-ния печени является общепризнанным фактом. Известно, что аммиак является токсичным метаболитом, присутствующим в 75

крови в относительно невысоких концентрациях у здорового индивида, однако даже небольшое повышение оказывает неблагоприятное воздействие на организм, и, в частности, на головной мозг. При повышенном его поступлении через гематоэнцефалический барьер происходит истощение количества глутамата, что приводит к его аккумуляции в тканях головного мозга, в следствие чего происходит набухание и отек астроцитов, снижение гамма-аминомаслянной кислоты и дисфункция трансмембранного электролитного переноса, итогом чего является нарушение нейромедиации. Избыточная гиппераммониемия повышает гипоксию, приводя в итоге к печеночной энцефалопатии [5].

Ранее считалось, что когнитивные нарушения связаны с печеночной энцефалопатией, являющаяся следствием цирроза печени, однако результаты последних исследований указывают на то, что треть пациентов с хронической HCV-инфекцией имеют когнитивные нарушения при отсутствии цирроза печени, при этом исключается их связь с лабораторными показателями, вирусной нагрузкой и генотипом. Имеются доказательства взаимосвязи когнитивных нарушений с этиологическими факторами, эффектами противовирусной терапии и ко-инфекции с вирусом иммунодефицита человека [6]. Механизмы, с помощью которых вирус гепатита С может приводить к внепеченочным проявлениям, еще не полностью понятны и изучены. Вирус гепатита С стал важным пусковым механизмом лимфопролиферативных нарушений вследствие его лимфотропизма и широкого спектра внепеченочных проявлений, поражающих различные системы органов [3].

Часть данных в современной литературе показывают, что существует связь между HCV-инфекцией и ее прямым воздействием на головной мозг. Мозг является автономным и подходящим местом для репликации HCV, где вирус может непосредственно оказывать свое нейротоксическое действие. Это доказывается тем, что при посмертном исследовании пациентов с HCV-инфекцией регистрируется наличие РНК вируса в головном мозге и спиномозговой жидкости, в то же время обнаруженные генотипы вируса имеют отличие от имеющихся в печеночной ткани и идентичны генотипам, найденых в лимфатической ткани [7]. Кроме того, в микроглиях, в особенности в астроглиальных клетках,формируется очаг инфекции, запускающий развитие нейровоспалитель- ной активности, положительно коррелирующая со показателями виремии вируса гепатитаС, а в эндотелиальных клетках головного мозга сохраняется продуктивная, хотя и низкоуровневая, репликативная активность HCV- инфекции [7].

Другие механизмы, предлагаемые для объяснения патогенеза нервно-психических расстройств при хроническом вирусном гепатите С, включают нарушение метаболических путей инфицированных клеток, изменения в цепях нейротрансмиттеров, аутоиммунные расстройства, церебральное или системное воспаление [8]. Установлено, что core-белок вируса гепатит С приводит к повреждению нейронов через угнетение аутофагии нейронов в дополнение к нейроиммунной активации и при его высоком показателе возможны нарушения некоторых функций головного мозга [7].

Другие данные свидетельствуют о том, что вирус гепатита С имеет косвенный путь воздействия на головной мозг, обусловленный способностью к репликации в лейкоцитах, включая моноциты и макрофаги, которые и обеспечивают доступ вируса в центральную нервную систему [7].

При вирусом гепатите С существует как печеночное, так и системное воспалением, которое происходит посредством активации нескольких путей, приводящих к выбросу цитокинов и усилению окислительного стресса, это может служить доказательством как прямого так и косвенного пути воздействия вируса, через местное или системное воспаление, через иммуно-опосредованный процесс или путем индуцирования метаболических расстройств [8].

Процесс хронизации HCV-инфекции зависит от целостности иммунной системы больного и особенностей вируса во время инфицирования. В большинстве случаев вирус преодолевает иммунную систему и «оседает» в клетках, где он остается изолированным от нее. Возможно, что плазматическое связывание липопротеинов и существование квази-видов вовлечены в этот первый выход из иммунной системы. Хроническая циркуляция вирусных антигенов в лимфоцитах влечет за собой их моноклональное расширение, и как следствие, приводит к образованию циркулирующих криоглобулинов. Риск развития криоглобулинемии повышается с продолжительностью инфекции HCV, и, следовательно, присутствие этих криоглобулинов приводит к формированию симптомов васкулита [9]. Криоглобулинемия может быть опасной для жизни пациентов с вирусным гепатитом С примерно в 10-15% случаев, к тому же наличие поражения центральной нервной системы (ЦНС) влечет за собой плохой прогноз и может быть потенциально смертельными для больных [9]. Подобно другим вирус-ассоциированным васкулитам, активность HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита обычно коррелирует с виремией, при этом наличии криоглобулинемии может существенно влиять клиническое течение заболевания и градировать от умеренной до тяжелой формы заболевания [9].При HCV-ассоцированнойкриоглобулинемии происходит осаждение комплемент-фиксирующих иммунных комплексов в стенках сосудов с участием мелкокалиберных сосудов [8].

Так же сообщается о вовлечении белого вещества, проявляющегося как синдром острой или подострой энцефалопатии. В целом можно наблюдать спутанность сознания, когнитивные нарушения, дизартрию и дисфагию, часто в сочетании с мультиинфарктной энцефалопатией, вероятно, из-за небольших ишемических поражений, ведущих к хронической гиперперфузии подкорковых областей и перивентрикулярного белого вещества [8]. Кроме того, не следует упускать из виду, что ВГС может увеличивать риск атеросклероза и более раннего инсульта вследствие предрасположенности к таким метаболическим заболеваниям, как диабет 2 типа, преимущественно путем индукции резистентности к инсулину [8].

Некоторыми исследователями были обнаружены церебральные метаболические изменения у пациентов с вирусным гепатитом С, такие как увеличение холина и снижение уровня n-ацетил-аспартата в белом веществе мозга у пациентов без признаков явного печеночной энцефалопатии [10]. Другие авторы доказывают роль аллель типа 4 гена аполипопротеина E (APOE-ε4), оказывающего протекторный эффект на ткани печени от повреждения вызванного вирусным гепатитом С. Учитывая участие аполипопротеина Е в жизненном цикле вируса, полученные данные проливают новый интерес на возможные патомеханизмы, лежащие в основе развития психоневрологических симптомов при инфекции гепатита С.

По результатам исследователей установлено, что снижение частоты аллеля APOE-ε4 указывает на дефицит внимания и ухудшение памяти у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С на легкой стадии заболевания печени [11]. Отдельного внимания требует вопрос когнитивных нарушений пациентов с хроническими вирусными гепатитами на фоне его противовирусной терапии, так как на сегодняшнее время стандартом лечения пациентов является комбинация интерферона и рибавирина. Отмечается, что их побочные эффекты появляются на одиннадцатой неделе от начала специфической терапии [7].

Лечение хронических вирусных гепатитов, включающее, в частности, интерферон, может еще больше поставить под угрозу качество жизни пациентов, поскольку появляются некоторые из его побочных эффектов, такие как усталость, мышечные боли, депрессию и когнитивные нарушения [9].

Результаты некоторых исследований показывают, что даже низкие дозы интерферона вызывают когнитивные нарушения независимо от симптомов депрессии, которые могут быть связаны с функциональными нарушениями в префронтальной коре и гиппокампе [12]. Некоторыми авторами отмечается, что наличие психических расстройств у пациентов, страдающих хроническим вирусным гепатитом С является основным противопоказанием для лечения схемами на основе интерферона. Новый подход без применения интерферона с использованием противовирусных агентов прямого действия является интересным и многообещающим шансом для этих субъектов, так как он более эффективный и хорошо переносится даже пациентами с психическими расстройствами, принимающих психоактивные препараты [13].

Выводы. Несмотря на большое количество проведенных исследований, механизм когнитивных нарушений и других поражений центральной нервной системы при хронических вирусных гепатитах остается не совсем ясным, хотя и установлены факты активации структур головного мозга и ускорения нейротрансмиссии. Патогенез развития когнитивных нарушений при хронических вирусных гепатитах сложен и включает в себя действие множества различных факторов.

ЛИТЕРАТУРА

1. BaikovaT.A., LopatkinaT.N.Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения. Терапевтический Архив. Том 85. № 4. 2013. С. 106-110.
2. Sherman AC, Sherman KE. Extrahepatic manifestations of hepatitis C infection: navigating CHASM. Curr HIV/AIDS Rep. 2015 Sep;12(3):353-61.
3. Monaco S, Mariotto S, Ferrari S, Calabrese M, Zanusso G, Gajofatto A, Sansonno D, Dammacco F. Hepatitis C virus-associated neurocognitive and neuropsychiatric disorders: Advances in 2015. World J Gastroenterol. 2015 Nov 14;21(42):11974-83.
4. Pawełczyk A. Consequences of extrahepatic manifestations of hepatitis C viral infection (HCV). Postepy Hig Med Dosw (Online). 2016 Apr 21;70:349-59.
5. Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г. Гипераммониемия у пациентов на доцирротической стадии: клиническая реальность? // Архивъ внутренней медицины. 2018. №3 (41).
6. Perry W, Hilsabeck RC, Hassanein TI. Cognitive dysfunction in chronic hepatitis C: a review. Dig Dis Sci. 2008 Feb;53(2):307-21.
7. Улюкин И.М., Орлова Е.С. Когнитивные нарушения и их медикаментозная коррекция у больных хроническими вирусными гепатитами. Вестник Российской Военно-медицинской академии. №3 (55). 2016. С. 220-226.
8. Adinolfi LE, Nevola R, Lus G, Restivo L, Guerrera B, Romano C, Zampino R, Rinaldi L, Sellitto A, Giordano M, Marrone A. Chronic hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric disorders: an overview. World J Gastroenterol. 2015 Feb 28;21(8):2269-80.
9. Flores-Chávez A., et al. Extrahepatic manifestations associated with Chronic Hepatitis C Virus Infection. // Rev. Esp. Sanid. Penit. Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria, 2017. Т. 19, № 3. С. 87–97.
10. Fortini I., et al. Chronic HCV infection and neuropsychiatric dysfunction // eNeurologicalSci. 2019.
11. Wozniak M.A., et al. Apolipoprotein E-ε4 deficiency and cognitive function in hepatitis C virus-infected patients // J. Viral Hepat. Blackwell Publishing Ltd, 2016. Т. 23, № 1. С. 39–46.
12. Flores-Chávez A., et al. Extrahepatic manifestations associated with Chronic Hepatitis C Virus Infection. // Rev. Esp. Sanid. Penit. Sociedad Española de Sanidad Penitenciaria, 2017. Т. 19, № 3. С. 87–97.
13. Boglione L. идр. Efficacy and safety of interferon-free regimens in patients affected by chronic hepatitis C and psychiatric disorders // J. Infect. Chemother. Elsevier, 2020. Т. 26, № 1. С. 18–22.